PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Abevmy 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok.


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje bevacizumabum* 25 mg.
Jedna injekční lahvička se 4 ml obsahuje bevacizumabum 100 mg.
Jedna injekční lahvička se 16 ml obsahuje bevacizumabum 400 mg.
Doporučení pro naředění a další zacházení s léčivým přípravkem je uvedeno v bodě 6.6.

*Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka připravená technologií DNA
v ovariálních buňkách čínských křečíků.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna injekční lahvička se 4 ml obsahuje 4,196 mg sodíku.
Jedna injekční lahvička se 16 ml obsahuje 16,784 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok
Čirá až lehce opalizující, bezbarvá až světle hnědá tekutina s pH v rozmezí 5,70 –6,40;osmolalitou
0,251–0,311 osmol/kg a bez viditelných částic.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Bevacizumab je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva
nebo rekta v kombinaci chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluorpyrimidin.

Bevacizumab v kombinaci s paklitaxelem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s
metastazujícím karcinomem prsu. Další informace týkající se receptoru 2 pro lidský epidermální
růstový faktor
Bevacizumab v kombinaci s kapecitabinem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s
metastazujícím karcinomem prsu, u kterých se léčba jinou možnou chemoterapií, včetně antracyklinů
a taxanů, nepovažuje za vhodnou. Pacienti, kteří byli v posledních 12 měsících léčeni režimem
obsahujícím taxan a antracyklin v adjuvantním podání nemají být léčeni kombinací Abevmy +
kapecitabin. Další informace týkající se HER2 jsou uvedeny v bodě 5.1.

Bevacizumab přidaný k chemoterapeutickému režimu s platinou je indikován k první linii léčby
dospělých pacientů s neresekovatelným pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním
nemalobuněčným plicním karcinomem jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových
buněk.

Bevacizumab v kombinaci s erlotinibem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s
neresekovatelným pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním nedlaždicovým nemalobuněčným
plicním karcinomem s aktivující mutací receptoru epidermálního růstového faktoru 5.1
Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s
pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny.

Bevacizumab v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem je indikován k úvodní léčbě dospělých
pacientek s pokročilým porodnictví [International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO]karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice
Bevacizumab v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem nebo v kombinaci s karboplatinou a
paklitaxelem je indikován k léčbě dospělých pacientek s první rekurencí epiteliálního karcinomu
vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého na platinu, které nebyly dosud
léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu receptoru VEGF.

Bevacizumab v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným lipozomálním
doxorubicinem je indikován k léčbě dospělých pacientek s rekurencí epiteliálního karcinomu
vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k platině, které nebyly léčeny
více než dvěma předchozími režimy chemoterapie a které nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo
jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu
Bevacizumab v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně u pacientek, kterým nemůže
být podaná léčba platinou, s paklitaxelem a topotekanem, je indikován k léčbě dospělých pacientek s
přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
4.2 Dávkování a způsob podání

Injekční lahvičku neprotřepávejte.

Přípravek Abevmy musí být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s podáváním
cytostatik.

Dávkování

Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku

Doporučená dávka přípravku Abevmy podávaného ve formě intravenózní infuze je buď 5 mg/kg nebo
10 mg/kg tělesné hmotnosti TH podávaná jedenkrát za tři týdny.
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.

Metastazující karcinom prsu

Doporučená dávka přípravku Abevmy je 10 mg/kg TH jednou za 2 týdny nebo 15 mg/kg TH jednou
za 3 týdny podávaná ve formě intravenózní infuze.
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.

Nemalobuněčný plicní karcinom

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci s
chemoterapeutickým režimem s platinou
Přípravek Abevmy se podává spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou, a to až po 6 léčebných
cyklů, po nichž se podává přípravek Abevmy samotný až do progrese onemocnění.
Doporučená dávka přípravku Abevmy je 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg TH jednou za 3 týdny podávaná ve
formě intravenózní infuze.
Klinický přínos u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem byl prokázán jak pro dávku
7,5 mg/kg TH, tak pro dávku 15 mg/kg TH Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v
kombinaci s erlotinibem
Před zahájením léčby v kombinaci přípravku Abevmy s erlotinibem má být proveden test mutace
EGFR. Je důležité, aby byla vybrána správně validovaná a robustní metoda, a tím se zabránilo falešně
negativnímu nebo falešně pozitivnímu vyhodnocení.

Doporučená dávka přípravku Abevmy při kombinaci s erlotinibem je 15 mg/kg TH, podávaná jednou
za 3 týdny ve formě i.v. infuze.

Doporučuje se, aby léčba přípravkem Abevmy při kombinaci s erlotinibem pokračovala až do progrese
onemocnění.

Úplné informace o dávkování a způsobu podání erlotinibu viz SmPC erlotinibu.

Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny

Doporučená dávka přípravku Abevmy je 10 mg/kg TH, podávaná jednou za 2 týdny ve formě
intravenózní infuze.
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.

Epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice

Primární léčba
Přípravek Abevmy se podává spolu s karboplatinou a paklitaxelem, a to až po 6 léčebných cyklů, a
následně se pokračuje v samostatné léčbě přípravkem Abevmy do progrese nemoci nebo maximálně
po dobu 15 měsíců nebo do nepřijatelné toxicity, dle toho, co nastane nejdříve.
Doporučená dávka přípravku Abevmy je 15 mg/kg TH, podávaná jednou za 3 týdny ve formě
intravenózní infuze.

Léčba rekurentního onemocnění citlivého na platinu
Přípravek Abevmy se podává buď v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem v 6 až 10 cyklech,
nebo v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem v 6 až 8 cyklech, a následně se pokračuje v podávání
přípravku Abevmy samotného až do progrese nemoci. Doporučená dávka přípravku Abevmy je
15 mg/kg TH, podávaná jednou za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.

Léčba rekurentního onemocnění rezistentního k platině
Přípravek Abevmy se podává v kombinaci s jednou z následujících látek – paklitaxel, topotekan
10 mg/kg TH, podávaná jednou za 2 týdny ve formě intravenózní infuze. Při podání přípravku
Abevmy v kombinaci s topotekanem přípravku Abevmy 15 mg/ kg TH podaná jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.
Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity 22224
Karcinom děložního čípku

Přípravek Abevmy se podává v kombinaci s jedním z následujících režimů chemoterapie: paklitaxel a
cisplatina nebo paklitaxel a topotekan.

Doporučená dávka přípravku Abevmy je 15 mg/kg TH, podávaná jednou za 3 týdny ve formě
intravenózní infuze.

Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity
Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
U pacientů ve věku ≥ 65 let není potřeba upravovat dávkování.

Porucha ledvin
Bezpečnost a účinnost přípravku nebyly u pacientů s poruchou ledvin zkoumány
Porucha jater
Bezpečnost a účinnost přípravku nebyly u pacientů s poruchou jater zkoumány
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí mladších 18 let nebyly stanoveny. Data, která jsou v
současné době dostupná, jsou uvedena v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, avšak není možné doporučit žádné
dávkování.

Neexistuje žádné relevantní použití bevacizumabu u pediatrické populace v indikacích k léčbě
karcinomu tlustého střeva, konečníku, prsu, plic, vaječníků, vejcovodů, pobřišnice, děložního čípku a
ledvin.

Způsob podání

Přípravek Abevmy se podává intravenózně. První dávka přípravku má být podávána během 90 minut
ve formě intravenózní infuze. Jestliže je první infuze dobře snášena, druhá infuze může být podávána
během 60 minut. Jestliže je dobře snášena infuze podávaná během 60 minut, všechny následující
infuze mohou být podávány během 30 minut.

Nemá se podávat jako bolus v intravenózní injekci nebo bolusovou injekcí.

Snížení dávky z důvodu nežádoucích účinků se nedoporučuje. Léčba má být buď trvale ukončena,
nebo dočasně pozastavena, jak je popsáno v bodě 4.4, pokud je tak indikováno.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Infuze přípravku
Abevmy nesmí být podávány nebo míseny s roztoky glukózy. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen
s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Hypersenzitivita na látky produkované ovariálními buňkami čínských křečíků nebo na jiné
rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky.
- Těhotenství
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Gastrointestinální
U pacientů může být během léčby bevacizumabem zvýšeno riziko vzniku gastrointestinální perforace
a perforace žlučníku. Intraabdominální zánětlivé procesy mohou být u pacientů s metastazujícím
karcinomem tlustého střeva nebo rekta rizikovým faktorem gastrointestinální perforace, a proto musí
být těmto pacientům během léčby věnována zvýšená pozornost. Dříve provedená radiace je rizikovým
faktorem gastrointestinální perforace při léčbě pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo
metastazujícím karcinomem děložního čípku bevacizumabem. Všechny pacientky s GI perforací měly
předchozí radiaci. Léčba má být trvale ukončena u pacientů, u nichž došlo ke gastrointestinální
perforaci.

GI-vaginální píštěle ve studii GOG-
Při léčbě bevacizumabem mají pacientky, které jsou léčeny z důvodu přetrvávajícího, rekurentního
nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené riziko vzniku píštělí mezi vaginou a
jakoukoli části GI traktu rizikovým faktorem vzniku GI-vaginální píštěle a všechny pacientky s GI-vaginální píštělí prodělaly
předchozí radiaci. Rekurence nádoru v oblasti předchozí radiace je dalším významným rizikovým
faktorem pro vznik GI-vaginální píštěle.

Non-GI píštěle
Při léčbě bevacizumabem mohou mít pacienti zvýšené riziko vzniku píštěle.
U pacientů s tracheoezofageální píštělí nebo jakoukoli píštělí stupně 4 [dle Obecných
terminologických kritérií nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory -
„US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events” v.3píštělemi jsou k dispozici jen omezené informace. V případě vnitřní píštěle nepocházející z
gastrointestinálního traktu je nutno zvážit ukončení léčby bevacizumabem.

Komplikace při hojení ran
Přípravek bevacizumab může nepříznivě ovlivnit proces hojení ran. Byly hlášeny případy závažných
komplikací při hojení ran, včetně anastomotických komplikací, končící úmrtím. S léčbou se nemá
začít dříve než po uplynutí 28 dnů po velkém chirurgickém výkonu, nebo do té doby, než se rána po
chirurgickém výkonu zcela zahojí. U pacientů, u kterých se vyskytne během léčby komplikace při
hojení ran, musí být léčba přerušena, dokud se rána zcela nezahojí. Léčba má být přerušena v případě
podstoupení elektivní operace.

U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně
případů končících úmrtím. Tyto příhody byly obvykle pozorovány po předchozích komplikacích při
hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle. Pokud u pacienta vznikne nekrotizující
fasciitida, musí být ukončena léčba bevacizumabem a zahájena vhodná terapie.

Hypertenze
U pacientů léčených bevacizumabem byla zaznamenaná zvýšená incidence hypertenze. Údaje z
klinických studií naznačují, že pravděpodobnost výskytu hypertenze závisí na výši dávky.
Preexistující hypertenze před zahájením léčby bevacizumabem má být adekvátně korigována. Nejsou
k dispozici žádné informace týkající se účinku bevacizumabu u pacientů s neléčenou hypertenzí na
začátku léčby bevacizumabem. Během léčby se všeobecně doporučuje sledovat krevní tlak.
Ve většině případů byla hypertenze upravena za použití standardní antihypertenzní léčby s ohledem na
individuální stav postiženého pacienta. Použití diuretik k léčbě hypertenze se nedoporučuje u pacientů
léčených chemoterapeutickým režimem s cisplatinou. Podávání bevacizumabu má být trvale ukončeno
v případě, že klinicky významnou hypertenzi nelze dostatečně zvládnout antihypertenzní léčbou nebo
jestliže se u pacienta objeví hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie
U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy, která se mimo jiné může
projevovat těmito známkami a příznaky: křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění
nebo kortikální slepota, společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. K potvrzení diagnózy syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně
pomocí magnetické rezonance. U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se
doporučuje ukončení terapie bevacizumabem a léčba specifických příznaků včetně kontroly
hypertenze. Bezpečnost opětovného zahájení terapie bevacizumabem u pacientů s předchozím
výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.

Proteinurie
Pacienti s hypertenzí v anamnéze mají během léčby bevacizumabem zvýšené riziko vzniku
proteinurie. Bylo prokázáno, že vznik proteinurie všech stupňů [dle Obecných terminologických
kritérií nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory - „US National Cancer
Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events” dávce bevacizumabu. Před zahájením a během léčby bevacizumabem se u pacientů trpících proteinurií
doporučuje provedení rozboru moči testovacím proužkem. Proteinurie stupně 4 byla pozorována až u 1,4 % pacientů léčených bevacizumabem. U pacientů, u kterých se vyskytne
nefrotický syndrom
Arteriální tromboembolie
V klinických studiích byla zjištěna zvýšená incidence arteriálního tromboembolie, včetně
cerebrovaskulárních příhod, tranzitorních ischemických atak a infarktů myokardu u pacientů, kterým
byl podáván bevacizumab v kombinaci s chemoterapií, v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni pouze
chemoterapií.

Pacienti léčení bevacizumabem plus chemoterapií, kteří mají v anamnéze arteriální tromboembolie,
diabetes mellitus nebo jsou starší než 65 let, mají v průběhu léčby vyšší riziko vzniku arteriálních
tromboembolických nežádoucích účinků. Proto je nutné věnovat těmto pacientům během léčby
bevacizumabem zvýšenou pozornost.

U pacientů, u kterých se vyskytnou arteriální tromboembolické nežádoucí účinky, je nutné léčbu
bevacizumabem ukončit.

Žilní tromboembolie
Při léčbě bevacizumabem může být u pacientů zvýšené riziko vzniku žilních tromboembolických
nežádoucích účinků včetně plicní embolizace.
Při léčbě bevacizumabem mohou mít pacientky, které jsou léčeny kombinací paklitaxel a cisplatina z
důvodu přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené riziko
vzniku žilních tromboembolických příhod.
U pacientů s život ohrožujícím embolizace tromboembolickým nežádoucím účinkem stupně ≤ 3
Krvácení

U pacientů léčených bevacizumabem je zvýšené riziko vzniku krvácení, zejména krvácení
souvisejícího s nádorem. U pacientů, u kterých se během léčby bevacizumabem vyskytne krvácení 3.
nebo 4. stupně
Pacienti s neléčenými metastázami v CNS byli rutinně vyloučeni z klinických studií s bevacizumabem
na základě zobrazovacích vyšetření nebo klinických příznaků a symptomů. Riziko krvácení do CNS u
takových pacientů proto nebylo prospektivně hodnoceno v randomizovaných klinických hodnoceních
bevacizumabem má být v případech nitrolebního krvácení přerušena.

Nejsou k dispozici informace týkající se bezpečnosti bevacizumabu u pacientů, u kterých byla
diagnostikována kongenitální hemoragická diatéza, získaná koagulopatie nebo u pacientů, kterým se
podává plná dávka antikoagulancií k léčbě tromboembolie před zahájením léčby bevacizumabem,
neboť tito pacienti byli vyloučeni z klinických studií. Proto je u těchto pacientů nutné zvážit možná
rizika před zahájením léčby. Avšak u pacientů, u kterých se během léčby bevacizumabem objevila
venózní trombóza, nebylo zaznamenáno zvýšené riziko krvácení stupně 3 nebo vyššího v.3
Plicní krvácení/hemoptýza

Pacienti s nemalobuněčným plicním karcinomem léčení bevacizumabem mohou být v riziku
závažného a v některých případech fatálního plicního krvácení/hemoptýzy. Pacienti s přítomným
plicním krvácením/hemoptýzou
Aneurysmata a arteriální disekce

Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání bevacizumabu toto riziko pečlivě zvážit.

Městnavé srdeční selhání
V klinických studiích byly zaznamenány případy odpovídající městnavému srdečnímu selhávání.
Nálezy se pohybovaly od asymptomatického poklesu ejekční frakce levé komory po symptomatické
městnavé srdeční selhávání vyžadující léčbu nebo hospitalizaci. Opatrnost je nutná při léčbě pacientů s
klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, jako jsou preexistující onemocnění
koronárních arterií nebo městnavé srdeční selhávání, bevacizumabem.

Většina pacientů, u kterých se městnavé srdeční selhávání vyskytlo, měla metastazující karcinom prsu
a byla dříve léčena antracykliny či radioterapií na levou polovinu hrudníku, nebo měla další rizikové
faktory vzniku městnavého srdečního selhávání.

U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali léčbu s antracykliny a kteří nebyli léčení antracykliny
dříve, nebylo ve skupině léčené antracyklinem + bevacizumabem pozorováno zvýšení incidence
městnavého srdečního selhávání jakéhokoli stupně ve srovnání s léčbou samotnými antracykliny.
Městnavé srdeční selhávání stupně 3 a vyššího bylo o něco častější u pacientů léčených
bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než u pacientů, kteří dostali samotnou chemoterapii. To
je konzistentní s výsledky u pacientů v jiných studiích s metastazujícím karcinomem prsu, kteří
nedostali současně léčbu antracykliny
Neutropenie a infekce
U pacientů léčených některými myelotoxickými režimy a bevacizumabem byla ve srovnání s léčbou
samotnou chemoterapií pozorována zvýšená frekvence závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo
infekcí se závažnou neutropenií nebo bez závažné neutropenie pozorováno zejména při léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu nebo metastazujícího karcinomu
prsu kombinovanými režimy s platinou nebo taxany a při léčbě v kombinaci s paklitaxelem a
topotekanem u přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku.

Hypersenzitivní reakce
U pacientů může být riziko vzniku reakcí na infuzi/hypersenzitivních reakcí šokuje běžné při jakékoli infuzi léčebné humanizované monoklonální protilátky. V případě reakce musí být
infuze přerušena a zahájena přiměřená léčba. Systémová premedikace není vyžadována.

Osteonekróza čelisti
U onkologických pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti.
Většina těchto pacientů byla dříve nebo současně léčena intravenózně podávanými bisfosfonáty, u
kterých je osteonekróza čelisti známým rizikem. Při současném nebo následném podávání
bevacizumabu a intravenózně podávaných bisfosfonátů je nutná zvýšená opatrnost.
Známým rizikem jsou také invazivní stomatologické výkony. Před zahájením léčby bevacizumabem
má být zváženo stomatologické vyšetření a přiměřené preventivní ošetření. U pacientů, kteří dříve byli
nebo jsou léčeni intravenózně podávanými bisfosfonáty, nemají být, pokud možno prováděny
invazivní stomatologické výkony.

Podání do sklivce

Léková forma bevacizumabu není určena k podání do sklivce.

Poruchy oka

Po podání bevacizumabu připraveného z lahviček schválených k intravenóznímu podání pacientům se
zhoubnými nádory byly po neschváleném podání do sklivce hlášeny jednotlivé i vícečetné případy
závažných očních nežádoucích účinků. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly infekční endoftalmitidu,
nitrooční záněty, jako jsou sterilní endoftalmitida, uveitida a vitritida, odchlípení sítnice, trhliny v
pigmentovém epitelu sítnice, zvýšený nitrooční tlak, nitrooční krvácení jako krvácení do sklivce nebo
do sítnice a krvácení do spojivky. Některé z těchto nežádoucích účinků vyústily ve ztrátu zraku
různého stupně včetně trvalé slepoty.

Systémové účinky po podání do sklivce

Po anti-VEGF léčbě podané do sklivce bylo pozorováno snížení koncentrace cirkulujícího VEGF. Po
injekci inhibitorů VEGF do sklivce byly hlášeny systémové nežádoucí účinky zahrnující krvácení
mimo oko a arteriální tromboembolické nežádoucí účinky, a existuje teoretické riziko.

Postižení vaječníků/fertility

Bevacizumab může narušit ženskou fertilitu být před zahájením léčby bevacizumabem prodiskutovány strategie k zachování fertility.

Přípravek Abevmy obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje 4,196 mg sodíku v jedné injekční lahvičce se 4 ml, což odpovídá
0,21 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého , který
činí 2 g sodíku.

Tento léčivý přípravek obsahuje 16,784 mg sodíku v jedné injekční lahvičce se 16 ml, což odpovídá
0,84% doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který
činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv cytostatik na farmakokinetiku bevacizumabu

Výsledky populační farmakokinetické analýzy neukázaly žádné klinicky významné interakce současně
podávané chemoterapie na farmakokinetiku bevacizumabu. Nebyly ani statisticky významné, ani
klinicky relevantní rozdíly v clearance bevacizumabu u pacientů léčených bevacizumabem v
monoterapii při srovnání s pacienty, kteří dostali bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a,
erlotinibem nebo chemoterapií cisplatina/gemcitabin
Vliv bevacizumabu na farmakokinetiku dalších cytostatik

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce bevacizumabu na farmakokinetiku současně
podávaného interferonu alfa-2a, erlotinibu irinotekanu měřením hladiny volné a celkové platinybevacizumabu na farmakokinetiku gemcitabinu.

Kombinace bevacizumabu a sunitinib-malátu

Ve dvou klinických hodnoceních u metastatického karcinomu ledviny byla u 7 z 19 pacientů léčených
kombinací bevacizumabu mikroangiopatická hemolytická anemie
MAHA je hemolytická porucha, která se může projevit fragmentací erytrocytů, anemií a
trombocytopenií. U některých pacientů byly kromě toho pozorovány hypertenze krizeléčby bevacizumabem a sunitinib-malátem reverzibilní reverzibilní encefalopatie v bodě 4.4
Kombinace s režimy s platinou nebo taxany
Zvýšený výskyt závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce s těžkou neutropenií nebo bez
ní nemalobuněčný plicní karcinom nebo metastazující karcinom prsu režimem s platinou nebo taxanem.

Radioterapie

Bezpečnost a účinnosti radioterapie při současném podávání bevacizumabu nebyly stanovenay.

Monoklonální protilátky proti EGFR v kombinaci s chemoterapeutickými režimy s bevacizumabem

Nebyly provedeny žádné interakční studie. Monoklonální protilátky proti EGFR nemají být podávány
k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu v kombinaci s režimem chemoterapie zahrnujícím
bevacizumab. Výsledky randomizovaných studií fáze III PACCE a CAIRO-2 u pacientů s
metastazujícím kolorektálním karcinomem naznačují, že užití anti-EGFR monoklonálních protilátek
panitumumabu a cetuximabu v kombinaci s bevacizumabem a chemoterapií je ve srovnání se
samotným bevacizumabem plus chemoterapií spojeno s poklesem přežití bez progrese a/nebo
celkového přežití a se zvýšenou toxicitou.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby antikoncepci.

Těhotenství

Nejsou k dispozici údaje z klinické studie týkající se podávání přípravku bevacizumab těhotným
ženám. Ve studiích u zvířat byla zjištěna reprodukční toxicita, včetně malformací známo, že imunoglobuliny G prostupují placentou. Předpokládá se, že přípravek bevacizumab inhibuje
angiogenezi u plodu, a proto existuje podezření, že by mohl způsobit závažné poruchy plodu, pokud
by byl podáván v průběhu těhotenství. Po uvedení přípravku na trh byly u žen léčených
bevacizumabem samotným nebo v kombinaci se známými embryotoxickými chemoterapeutiky
pozorovány případy fetálních abnormalit
Kojení

Není známo, zda je bevacizumab vylučován do lidského mléka. Jelikož se mateřské imunoglobuliny G
vylučují do mléka a bevacizumab by mohl poškodit růst a vývoj kojence ženy během léčby přestaly kojit a nekojily alespoň po dobu dalších šesti měsíců po podání poslední
dávky bevacizumabu.

Fertilita

Studie toxicity po opakovaném podávání u zvířat ukázaly, že bevacizumab by mohl mít negativní vliv
na fertilitu žen prokázala substudie u premenopauzálních žen vyšší incidenci nových případů selhání vaječníků ve
skupině s bevacizumabem v porovnání s kontrolní skupinou. Po ukončení léčby bevacizumabem se u
většiny pacientek funkce vaječníků upravila. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu není
znám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bevacizumab má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly však hlášeny stavy
somnolence a synkopy při použití bevacizumabu objeví příznaky, které ovlivňují jejich zrak nebo koncentraci, nebo jejich schopnost reagovat, raději
nemají řídit nebo obsluhovat stroje, dokud příznaky neodezní.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový profil bezpečnosti bevacizumabu je stanoven na základě dat získaných u více než
700 pacientů s různými zhoubnými nádory, kterým byl podán v klinických studiích bevacizumab
především v kombinaci s chemoterapií.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly:

- Gastrointestinální perforace - Krvácení, včetně plicního krvácení/hemoptýzy, které je častější u pacientů s nemalobuněčným
plicním karcinomem. - Arteriální tromboembolie
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v různých klinických studiích u pacientů léčených
bevacizumabem byly hypertenze, únava nebo astenie, průjem a bolesti břicha.

Analýzy údajů klinické bezpečnosti naznačují, že výskyt hypertenze a proteinurie při léčbě
bevacizumabem je pravděpodobně závislý na dávce.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě spadají do následujících kategorií frekvenci: velmi časté
velmi vzácné jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulky 1 a 2 uvádějí nežádoucí účinky související s podáním bevacizumabu v kombinaci s různými
režimy chemoterapie v různých indikacích podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA.

Dle frekvenci výskytu jsou v tabulce 1 uvedeny všechny nežádoucí účinky, u kterých bylo stanoveno,
že mají příčinnou souvislost s bevacizumabem:
- porovnáním frekvencí výskytu případů zaznamenaných mezi léčebnými rameny klinických
studií nebo s frekvencí alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni, stupeň 3-5 dle NCI-CTCAE- v poregistračních studiích bezpečnosti,
- ve spontánních hlášeních,
- v epidemiologických studiích/neintervenčních nebo observačních studiích,
- nebo hodnocením zpráv o jednotlivých případech.

V tabulce 2 jsou dle frekvence výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou
definovány jako nežádoucí příhody stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s frekvencí alespoň o 2 % vyšší než v
kontrolním rameni klinických studií. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly
vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až závažné.

Do obou tabulek 1 a 2, kde to bylo možné, byly zahrnuty post-marketingové nežádoucí účinky. Bližší
informace o nežádoucích účincích při post-marketingovém použití jsou uvedeny v tabulce 3.

Nežádoucí účinky jsou v tabulkách uvedeny v příslušné kategorii frekvence dle nejvyššího výskytu v
kterékoli indikaci.

Některé z uvedených nežádoucích účinků lze běžně pozorovat při chemoterapii; avšak bevacizumab v
kombinaci s chemoterapeutickými látkami může zvýšit riziko vzniku těchto reakcí. To například
zahrnuje syndrom palmoplantární erytrodysestezie s pegylovaným lipozomálním doxorubicinem nebo
kapecitabinem, periferní senzorickou neuropatii při léčbě s paklitaxelem nebo oxaliplatinou, poruchy
nehtů nebo alopecii při léčbě s paklitaxelem, a paronychium při léčbě s erlotinibem.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky rozdělené dle frekvence výskytu

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Infekce a
infestace
Sepse, abscesb,d,
flegmóna, infekce,
infekce močových
cest
Nekrotizující
fasciitidaa

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Febrilní
neutropenie,
leukopenie,
neutropenieb,
trombocytopenie
Anémie,
lymfopenie

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita,
reakce na infuzia,b,d
Anafylaktický
šok

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie,
hypomagnesemie,
hyponatremie
Dehydratace
Poruchy
nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatieb,
dysartrie, bolest
hlavy, dysgeuzie
Cévní mozkové
příhody, synkopa,
somnolence
Syndrom
zadní
reversibilní
encefalopatiea,
b,d
Hypertenzní
encefalopatiea

Poruchy oka Porucha oka,
zvýšené slzení

Srdeční
poruchy
Městnavé srdeční
selháváníb,d,
supraventrikulární
tachykardie

Cévní poruchy Hypertenzeb,d,
tromboembolie
Tromboembolie
krváceníb,d, hluboká
venózní trombóza
Renální
trombotická
mikroangiopatie
a,b, aneurysmata
a arteriální
disekce
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe, rinitida,
epistaxe, kašel
Plicní
krvácení/hemoptýz
ab,d, plicní embolie,
hypoxie, dysfoniea
Plicní
hypertenzea,
perforace nosní
přepážkya
Gastrointestinál
ní poruchy
Rektální
krvácení,
stomatitida,
zácpa, průjem,
nauzea, zvracení,
bolest břicha
Gastrointestinální
perforaceb,d,
intestinální
perforace, ileus,
obstrukce střeva,
rekto-vaginální
píštěled,e,
gastrointestinální
poruchy, proktalgie
Gastrointestinál
ní vředa
Poruchy jater a
žlučových cest
Perforace
žlučníku a,b
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Komplikace s
hojením ranb,d,
exfoliativní
dermatitida,
suchá kůže,
změny barvy
kůže
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest kloubů,
bolest svalů
Píštěle b,d, svalová
slabost, bolest zad
Osteonekróza
čelistia,b,
extramandibulár
ní
osteonekrózaa,f
Poruchy ledvin
a močových
cest
Proteinurieb,d
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Ovariální
selháníb,c,d
Pánevní bolest
Vrozené,
dědičné a
genetické vady
Fetální
abnormalitya,b
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie, únava,
pyrexie, bolest,
mukozitida
Letargie
Vyšetření Pokles tělesné
hmotnosti

Pokud byly příhody zaznamenány v klinických studiích ve všech stupních i stupních 3–5 nežádoucích
účinků, byla hlášena nejvyšší frekvence výskytu pozorovaná u pacientů. Údaje nejsou upravené s
ohledem na různé trvání léčby.
a Bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při post-marketingovém použití“.
b Pojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo
preferovaný pojem MedDRA pojmů může zahrnovat stejnou základní patofyziologii účinky zahrnují cerebrovaskulární příhody, infarkt myokardu, tranzitorní ischemickou ataku a další
arteriální tromboembolické nežádoucí účinkyc Dle substudie ve studii NSABP C-08 s 295 pacienty.
d Bližší informace naleznete níže „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“.
e Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.
f Pozorováno pouze u pediatrické populace.

Tabulka 2: Závažné nežádoucí účinky rozdělené dle frekvence výskytu

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Vzácné Není známo
Infekce a
infestace
Sepse, celulitida,
flegmóna, abscesa,b,
infekce, infekční
onemocnění
močových cest
Nekrotizující fasciitidac
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Febrilní
neutropenie,
leukopenie,
neutropenieb,
trombocytopenie
Anémie,
lymfopenie

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Vzácné Není známo
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita,
reakce na infuzia,b,c
Anafylaktic
ký šok

Poruchy
metabolismu a
výživy
Dehydratace,
hyponatremie

Poruchy
nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatiea
Cévní mozková
příhoda, synkopa,
somnolence, bolest
hlavy
Syndrom zadní reversibilní
encefalopatiea,b,c, hypertenzní
encefalopatiec
Srdeční
poruchy
Městnavé srdeční
selhávání a,b,
supraventrikulární
tachykardie

Cévní poruchy Hypertenzea,b Tromboembolie
krvácení a,b,
tromboembolie
hluboká
žilnívenózní
trombóza
Renální trombotická
mikroangiopatieb,c, aneurysmata a
arteriální disekce
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní
krvácení/hemoptýz
aa,b, plicní
embolizace,
epistaxe, dušnost,
hypoxie
Plicní hypertenzec, perforace
nosní přepážkyc
Gastrointestinál
ní poruchy
Průjem, nauzea,
zvracení, bolest
břicha
Intestinální
perforace, ileus,
obstrukce střeva,
rekto-vaginální
píštělec,d,
gastrointestinální
poruchy,
stomatitida,
proktalgie
Gastrointestinální perforacea,b,
gastrointestinální vředc, rektální
krvácení
Poruchy jater a
žlučových cest
Perforace žlučníkub,c
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Komplikace s
hojením rana,b
,syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie

Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Píštělea,b, myalgie,
bolest kloubů,
svalová slabost,
bolest zad
Osteonekróza čelistib,c
Poruchy ledvin
a močových
cest
Proteinuriea,b
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Vzácné Není známo
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Pánevní bolest Ovariální selhánía,b
Vrozené,
dědičné a
genetické vady
Fetální abnormalitya,c
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie, únava Bolest, letargie,
mukozitida


V tabulce 2 jsou dle frekvence výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou
definovány jako nežádoucí příhody stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s frekvencí alespoň o 2 % vyšší než v
kontrolním rameni klinických studií. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly
vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až závažné. Tyto klinicky
významné nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích, ale účinky stupně 3-5 nesplnily
hranici frekvence alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni. Do tabulky 2 jsou také zahrnuty
klinicky významné nežádoucí účinky, které byly pozorovány pouze při post-marketingovém použití, a
proto frekvence ani stupeň NCI-CTCAE nejsou známy. Tyto klinicky významné nežádoucí účinky
jsou proto uvedeny v tabulce 2 ve sloupci označeném „Frekvence není známo“.
a Pojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo
preferovaný pojem MedDRA pojmů může zahrnovat stejnou základní patofyziologii účinky zahrnují cerebrovaskulární příhody, infarkt myokardu, tranzitorní ischemická ataka a další
arteriální tromboembolické nežádoucí účinkyb Bližší informace naleznete níže v bodu „Další informace o vybraných závažných nežádoucích
účincích“.
c Další bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při postmarketingovém použití“.
d Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.

Popis vybraných závažných nežádoucích účinků

Perforace gastrointestinálního
Bevacizumab je spojován se závažnými případy perforace nebo píštěle gastrointestinálního traktu.

Perforace gastrointestinálního traktu byly v klinických studiích uváděny s incidencí méně než 1 % u
pacientů s nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem, až u 1,3 % pacientů s
metastazujícím karcinomem prsu, až u 2,0 % pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny nebo
pacientek s karcinomem vaječníků a až u 2,7 % s metastazujícím kolorektálním karcinomem. V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím,
rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
Výskyt těchto příhod se lišil typem a závažností, od volného vzduchu viditelného na nativním
rentgenovém snímku břišní dutiny, který odezněl bez léčby, k perforaci střeva s abdominálním
abscesem a fatálním koncem. V některých případech byl dříve přítomen intraabdominální zánět,
způsobený buď žaludečními vředy, nekrózou nádoru, divertikulitidou nebo kolitidou vyvolanou
chemoterapií.

Úmrtí bylo hlášeno asi ve třetině závažných případů gastrointestinálních perforací, což představuje
0,2% -1% všech pacientů léčených bevacizumabem.

V klinických studiích bevacizumabu byly hlášeny gastrointestinální píštěle až 2 % u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem a karcinomem vaječníků, u pacientů s
jinými typy nádorů však byly hlášeny méně často.

GI-vaginální píštěle ve studii GOG-
Ve studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
byl výskyt GI-vaginální píštěle u 8,3 % pacientek léčených bevacizumabem a 0,9 % u kontrolní
skupiny pacientek, u všech těchto pacientek byla dříve provedena radiace pánve. Frekvence GI-
vaginální píštěle ve skupině léčené bevacizumabem + chemoterapií byla vyšší u pacientek s rekurencí
v oblasti dříve provedené radiace rekurence v oblasti předchozí radiace samotnou chemoterapií byly 1,1 % versus 0,8 %. Pacientky, u kterých dojde k rozvoji GI-vaginální
píštěle, mohou také mít i střevní obstrukce a potřebovat chirurgický výkon včetně stomie.

Non-GI píštěle
Užití bevacizumabu bylo spojeno se závažnými případy píštělí včetně nežádoucích účinků vedoucích
k úmrtí.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku měchýře nebo ženského pohlavního ústrojí u 1,8 % pacientek léčených bevacizumabem a 1,4 %
pacientek v kontrolní skupině.

Méně časté trakt Píštěle byly hlášeny rovněž z postmarketingových zkušeností.

Nežádoucí účinky byly hlášeny v různých časových obdobích během léčby v rozmezí od jednoho
týdne až po více než jeden rok od zahájení léčby bevacizumabem, většina nežádoucích účinků se
projevuje v prvých 6 měsících léčby.

Hojení ran
Vzhledem k tomu, že bevacizumab může nežádoucím způsobem ovlivnit hojení ran, byli pacienti,
kteří prodělali velký chirurgický výkon v průběhu posledních 28 dnů, vyloučeni z účasti ve studiích
fáze III.

U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku nebylo v klinických studiích
pozorováno zvýšené riziko pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran u pacientů, kteří
podstoupili větší chirurgický výkon v intervalu 28-60 dní před zahájením léčby bevacizumabem.
Pokud byl nemocný léčen bevacizumabem v době operace, byla pozorována vyšší incidence
pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran v průběhu 60 dnů od operace. Incidence se
pohybovala od 10 %
Byly hlášeny závažné komplikace s hojením ran, včetně komplikací v anastomóze, některé z nich
končily úmrtím.

U pacientů ve studiích s lokálně rekurentním a metastazujícím karcinomem prsu byly komplikace s
hojením ran stupně 3--5 bevacizumabem ve srovnání s až 0,9 % pacientek v kontrolních ramenech.

V klinických studiích s karcinomem vaječníků byly komplikace hojení ran stupně 3-5 v.3
Hypertenze
V klinických studiích, s výjimkou studie JO25567, byl celkový výskyt hypertenze 42,1 % v ramenech s bevacizumabem ve srovnání s až 14 % v kontrolních ramenech. Celkový výskyt
hypertenze stupně 3 a 4 dle NCI-CTC se u pacientů léčených bevacizumabem pohyboval v rozmezí
0,4 % - 17,9 %. Hypertenze stupně 4 bevacizumabem a chemoterapií ve srovnání s až 0,2 % pacientů léčených jen samotnou stejnou
chemoterapií.

Ve studii JO25567 byl pozorován výskyt hypertenze všech stupňů u 77,3 % pacientů, kterým byl
podáván přípravek bevacizumab v kombinaci s erlotinibem v první linii léčby nedlaždicového
nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v porovnání s 14,3 % pacientů
léčených samotným erlotinibem. Hypertenze stupně 3 se vyskytla u 60,0 % pacientů léčených
bevacizumabem v kombinaci s erlotinibem v porovnání s 11,7 % pacientů léčených samotným
erlotinibem. Hypertenze stupně 4 nebo 5 nebyla hlášena.

Ve většině případů byla hypertenze dostatečně upravena perorálními antihypertenzivy, jako jsou ACE
inhibitory, diuretika a blokátory kalciových kanálů. Hypertenze měla vzácně za následek přerušení
léčby bevacizumabem nebo hospitalizaci.

Velmi vzácně se vyskytly případy hypertenzní encefalopatie, z nichž některé měly fatální průběh.

Riziko hypertenze spojené s léčbou bevacizumabem nebylo závislé na stavu pacientů v okamžiku
zahájení léčby, doprovodném onemocnění nebo doprovodné léčbě.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie
U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy. Příznaky mohou
zahrnovat křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění nebo kortikální slepotu,
společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. Klinické projevy syndromu zadní reverzibilní
encefalopatie jsou často nespecifické, a proto k potvrzení diagnózy syndromu zadní reverzibilní
encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně pomocí magnetické
rezonance.

U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se doporučuje včasné rozpoznání příznaků a
vedle ukončení léčby bevacizumabem též okamžitá léčba specifických příznaků včetně úpravy
hypertenze zpravidla zmírní nebo vymizí během dní po ukončení léčby, i když někteří pacienti měli nějaké
neurologické následky. Bezpečnost opětovného zahájení terapie bevacizumabem u pacientů s
předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.

V klinických studiích bylo hlášeno 8 případů syndromu zadní reverzibilní encefalopatie. Dva z těchto
osmi případů nebyly potvrzeny magnetickou rezonancí.

Proteinurie
V klinických studiích byla proteinurie hlášena u 0,7 % –54,7 % pacientů léčených bevacizumabem.

Její závažnost byla v rozmezí od klinicky asymptomatické, přechodné a stopové proteinurie k
nefrotickému syndromu, s velkou většinou případů klasifikovaných jako proteinurie stupně 1CTCAE v.3bevacizumabem se doporučuje vyšetřit moč na proteinurii. Ve většině klinických hodnocení vedla
proteinurie ≥ 2 g/24 hodin k pozastavení podávání bevacizumabu až do úpravy na < 2 g/24 hodin.

Krvácení
Celková incidence krvácivých nežádoucích účinků stupně 3–5 dle NCI-CTCAE v.3 v klinických
studiích napříč všemi indikacemi se u pacientů léčených bevacizumabem pohybovala v rozmezí 0,4 %
až– 6,9 % ve srovnání s až 4,5 % u pacientů v kontrolní chemoterapeutické skupině.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku pacientek léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 4,6 %
pacientek léčených paklitaxelem a topotekanem.

Krvácení, které bylo pozorováno v klinických hodnoceních, bylo většinou krvácením v důsledku
onkologického onemocnění epistaxe
Krvácení související s nádorovým onemocněním
Velké nebo masivní plicní krvácení/hemoptýza bylo v klinických hodnoceních pozorováno především
u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem. Mezi možné rizikové faktory patří histologický
nález dlaždicových buněk, léčba antirevmatiky/antiflogistiky, léčba antikoagulancii, předchozí
radioterapie, léčba bevacizumabem, anamnéza aterosklerózy, centrální uložení nádoru a kavitace v
nádoru před léčbou nebo v jejím průběhu. Jedinými proměnnými, u kterých byla prokázána statisticky
významná korelace s krvácením, byly léčba bevacizumabem a histologický nález dlaždicových buněk.
Pacienti s nemalobuněčným plicním karcinomem s histologickým nálezem dlaždicových buněk nebo
se smíšeným typem s převahou dlaždicobuněčné složky byli z následujících klinických hodnocení fáze
III vyloučeni, pacienti s neznámou histologií nádoru byli zařazeni.

U pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem s vyloučením predominantní dlaždicové
histologie byla frekvence nežádoucích účinků všech stupňů až 9,3 % při léčbě bevacizumabem plus
chemoterapií ve srovnání s až 5 % u pacientů léčených samotnou chemoterapií. Nežádoucí účinky
stupně 3–5 byly pozorovány až u 2,3 % pacientů léčených bevacizumabem plus chemoterapií ve
srovnání s < 1 % při samotné chemoterapii krvácení/hemoptýza se může objevit náhle a až dvě třetiny případů závažného plicního krvácení
končily fatálně.

U pacientů s karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo hlášeno gastrointestinální krvácení včetně
krvácení z konečníku a melény. Tyto případy krvácení byly hodnoceny jako krvácení související s
nádorem.

Krvácení spojené s onkologickým onemocněním bylo vzácně pozorováno i u jiných typů nádorů a v
jiných lokalizacích nádorů, včetně případů krvácení v centrálním nervovém systému 4.4
Ú pacientů s metastázami v CNS metastázami v CNS, kteří dostávají bevacizumab, nebyla prospektivně hodnocena v randomizovaném
klinickém hodnocení. V explorativní retrospektivní analýze dat ze 13 dokončených randomizovaných
studií u pacientů s různými typy nádorů bylo krvácení do CNS bevacizumabem zaznamenáno u 3 pacientů z celkového počtu 91 porovnání s 1 případem bevacizumabu. Ve dvou následujících studiích u pacientů s léčenými mozkovými metastázami kterých bylo zařazeno přibližně 800 pacientůkrvácení do CNS stupně 2 u 83 subjektů léčených bevacizumabem
Ve všech klinických studiích bylo krvácení ze sliznic pozorováno až u 50 % bevacizumabem léčených
pacientů. Nejčastěji se jednalo o epistaxi 1. stupně dle NCI-CTCAE v.3, která trvala méně než minut, odezněla bez léčebného výkonu a nevyžadovala jakékoli změny léčby bevacizumabem. Dle
klinických dat o bezpečnosti se zdá, že incidence menšího krvácení ze sliznic a kůže může být závislá na dávce.

Bylo rovněž zaznamenáno méně časté lehké krvácení ze sliznic v jiných lokalitách, jako krvácení v
ústní dutině nebo vaginální krvácení.

Tromboembolie
Arteriální tromboembolie
U pacientů léčených bevacizumabem byla napříč klinickými studiemi pozorována zvýšená incidence
arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků, včetně cerebrovaskulárních příhod, infarktů
myokardu, tranzitorních ischemických atak a dalších arteriálních tromboembolických nežádoucích
účinků.

V klinických studiích se celková incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků v
ramenech s bevacizumabem dosahovala až 3,8 % ve srovnání s až 2,1 % v kontrolních ramenech s
chemoterapií. Fatální vyústění bylo hlášeno u 0,8 % pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání s
0,5 % pacientů léčených samotnou chemoterapií. Cerebrovaskulární příhody ischemických atakchemoterapií ve srovnání s až 0,5 % pacientů léčených chemoterapií samotnou. Infarkt myokardu byl
hlášen u až 1,4 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až
0,7 % pacientů léčených chemoterapií samotnou.

Do klinické studie AVF2192g, která hodnotila bevacizumab v kombinaci s fluoruracilem/kyselinou
folinovou, byli zařazováni pacienti s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku, kteří
nebyli kandidáty léčby irinotekanem. V této studii byly tromboembolické nežádoucí účinky
pozorovány u 11 %
Žilní tromboembolie
Incidence žilních tromboembolických nežádoucích účinků v klinických studiích byla podobná u
pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s pacienty léčených v
kontrolních ramenech samotnou chemoterapií. Žilní tromboembolické nežádoucí účinky zahrnují
hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a tromboflebitidu.

V klinických studiích napříč indikacemi se celková incidence žilních tromboembolických nežádoucích
účinků pohybovala mezi 2,8 % až 17,3 % u pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání s 3,2 až
15,6 % v kontrolních ramenech.

Žilní tromboembolické nežádoucí účinky stupně 3-5 pacientů léčených chemoterapií a bevacizumabem ve srovnání s až 4,9 % pacientů léčených samotnou
chemoterapií děložního čípku
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku pacientek léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou ve srovnání s až 7,0 %
pacientek léčených paklitaxelem a cisplatinou.

Pacienti, kteří prodělali žilní tromboembolický nežádoucí účinek, mohou být ve větším riziku
recidivy, pokud jsou léčeni bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než při léčbě samotnou
chemoterapií.

Městnavé srdeční selhání

V klinických studiích s bevacizumabem bylo městnavé srdeční selhávání pozorováno u všech dosud
hodnocených indikací, ale vyskytovalo se především u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu.
Ve čtyřech klinických hodnoceních fáze III metastazujícím karcinomem prsu bylo městnavé srdeční selhávání stupně 3 a vyššího v.3až 0,9 % v kontrolních ramenech. U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali antracykliny souběžně
s bevacizumabem, byla incidence městnavého srdečního selhávání stupně 3 nebo vyššího v příslušném
rameni s bevacizumabem nebo v kontrolním rameni podobná jako v jiných studiích u metastazujícího
karcinomu prsu: 2,9 % v rameni s antracyklinem + bevacizumabem a 0 % v rameni s antracyklinem +
placebem. Kromě toho byla ve studii AVF3694g incidence městnavého srdečního selhávání všech
stupňů podobná v rameni s antracyklinem + bevacizumabem placebem
U většiny pacientů, u kterých se ve studiích s metastazujícím karcinomem prsu projevilo městnavé
srdeční selhávání, došlo po odpovídající léčbě k úpravě příznaků a/nebo funkce levé srdeční komory.

Ve většině studií s bevacizumabem byli vyloučeni pacienti s preexistujícím městnavým srdečním
selháváním stupně II-IV dle NYHA nejsou k dispozici žádné údaje o riziku městnavého srdečního selhávání.

Předchozí expozice antracykliny a/nebo ozáření levé hrudní stěny mohou být možnými rizikovými
faktory vzniku městnavého srdečního selhávání.

Vyšší incidence městnavého srdečního selhávání byla pozorována v klinické studii u pacientů s
difuzním velkobuněčným B-lymfomem, pokud dostali bevacizumab a doxorubicin v kumulativní
dávce vyšší než 300 mg/m2. Tato klinická studie fáze III porovnávala
rituximab/cyklofosfamid/doxorubicin/vinkristin/prednison bez bevacizumabu. I když incidence městnavého srdečního selhávání byla v obou ramenech vyšší, než
bylo dosud pozorováno při léčbě doxorubicinem, četnost byla vyšší v rameni R-CHOP plus
bevacizumab. Tyto výsledky naznačují, že je třeba u pacientů, kteří jsou vystaveni kumulativním
dávkám doxorubicinu vyšším než 300 mg/m2 v kombinaci s bevacizumabem, zvážit pečlivé klinické
pozorování s příslušným vyhodnocením kardiálních funkcí.

Hypersenzitivní reakce Postmarketingové zkušenosti
V některých klinických hodnoceních byly u pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s
chemoterapií ve srovnání se samotnou chemoterapií častěji hlášeny anafylaktické a anafylaktoidní
reakce. Incidence těchto reakcí byla v některých klinických hodnoceních s bevacizumabem častá % pacientů léčených bevacizumabem
Infekce

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 13 % pacientek léčených
paklitaxelem a topotekanem.

Postižení vaječníků/fertility
Ve studii fáze III NSABP C-08 s bevacizumabem v adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého
střeva byla incidence nových případů selhání vaječníků, které bylo definováno jako amenorea trvající
měsíce nebo déle, hladina FSH ≥ 30 mIU/ml a negativní těhotenský test na β-HCG v séru,
vyhodnocena u 295 premenopauzálních žen. Nové p
řípady selhání vaječníků byly hlášeny u 2,6 % pacientek v rameni s režimem mFOLFOX-6 ve
srovnání s 39 % v rameni s režimem mFOLFOX-6 + bevacizumab. Po ukončení léčby
bevacizumabem se funkce vaječníků upravila u 86,2 % těchto hodnotitelných žen. Dlouhodobý vliv
léčby bevacizumabem na fertilitu není znám.

Laboratorní odchylky

S léčbou bevacizumabem může souviset pokles počtu neutrofilů, pokles počtu leukocytů a přítomnost
bílkoviny v moči.

Napříč klinickými studiemi byly zaznamenány následující laboratorní odchylky stupně 3 a 4 CTCAE v.3srovnání s odpovídajícími kontrolními skupinami: hyperglykemie, pokles hladiny hemoglobinu,
hypokalemie, hyponatremie, pokles počtu leukocytů, zvýšení mezinárodního normalizovaného
poměru
Klinické studie prokázaly, že přechodná zvýšení kreatininu v séru výchozí hladinyzvýšení kreatininu v séru nesouviselo s vyšším výskytem klinických projevů poruchy funkce ledvin u
pacientů léčených bevacizumabem.

Další zvláštní populace

Starší pacienti

V randomizovaných klinických studiích byl při léčbě bevacizumabem věk pacienta > 65 let spojen se
zvýšeným rizikem rozvoje arteriální tromboembolie včetně cerebrovaskulárních příhod, tranzitorních
ischemických atak a infarktů myokardu. Dalšími účinky pozorovanými s vyšší frekvencí při léčbě
bevacizumabem u pacientů nad 65 let než u pacientů ve věku ≤ 65 let byly: leukopenie a
trombocytopenie stupně 3-4 hlavy a únava hypertenze stupně ≥ 3 dvojnásobně vyšší u pacientů ve věku > 65 let než u mladší věkové skupiny 65 lethlášeny alopecie, zánět sliznice, periferní senzorická neuropatie, proteinurie a hypertenze a jejich
výskyt byl minimálně o 5 % vyšší v rameni CHT+BV u pacientů ve věku 65 let léčených
bevacizumabem, ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let léčených bevacizumabem.
Při léčbě bevacizumabem nebyla u starších pacientů příhod včetně gastrointestinální perforace, komplikací při hojení ran, městnavého srdečního selhávání
a krvácení ve srovnání s pacienty ve věku ≤ 65 let.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyly stanoveny.

Ve studii BO25041 s bevacizumabem přidaným k postoperační radioterapii se současně podávaným
temozolomidem adjuvantně u pediatrické populace s nově diagnostikovaným supratentoriálním,
infratentoriálním, cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity byl
bezpečnostní profil srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.

Ve studii BO20924 s bevacizumabem přidaným ke standardní léčbě metastazujícího sarkomu
měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-rhabdomyosarkomu byl bezpečnostní profil dětí
léčených bevacizumabem srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.

Bevacizumab není schválen k použití u pacientů mladších 18 let. V publikované literatuře se uvádí, že
u pacientů mladších 18 let léčených bevacizumabem byly pozorovány případy extramandibulární
osteonekrózy.

Postmarketingové zkušenosti:

Tabulka 3: Nežádoucí účinky při postmarketingovém použití

Třídy orgánových
systémů podle MedDRA
Nežádoucí účinky Infekce a infestace Nekrotizující fasciitida, obvykle po předchozích komplikacích při
hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní reakce a reakce na infuzi možnými společnými příznaky: dyspnoe/dýchací obtíže, návaly
horka/zrudnutí/vyrážka, hypotenze nebo hypertenze, nízká saturace
kyslíkem, bolest na hrudi, ztuhlost a nauzea/zvracení 4.4 a Hypersenzitivní reakce/reakce na infuzi
Anafylaktický šok Poruchy nervového
systému
Hypertenzní encefalopatie v bodě 4.8
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie 4.4Cévní poruchy Ledvinná trombotická mikroangiopatie, která může být klinicky
manifestovaná jako proteinurie podávání sunitinibu. Další informace o proteinurii viz bod 4.4 a
Proteinurie v bodě 4.Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Perforace nosní přepážky
Plicní hypertenze
Dysfonie Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální vřed Poruchy jater a žlučových
cest
Perforace žlučníku Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
U pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy
osteonekrózy čelisti, ve většině případů u pacientů se známými riziky
osteonekrózy čelisti, zejména expozicí intravenózně podávanými
bisfosfonáty a/nebo anamnézou stomatologického onemocnění, které
vyžadovalo invazivní stomatologické výkony U pediatrických pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny
případy extramandibulární osteonekrózy populaceVrozené, dědičné a
genetické vady
U žen léčených bevacizumabem samotným nebo v kombinaci se
známými embryotoxickými chemoterapeutiky byly pozorovány
případy fetálních abnormalit * pokud je frekvence uvedena, byla odvozena z dat z klinických studií

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Po podání nejvyšší testované dávky několika pacientů objevila silná migréna.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, jiná cytostatika,
monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC
Abevmy je biologicky podobný přípravek. Podrobné informace jsou k dispozici na webových
stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Bevacizumab se váže na protein zvaný vaskulární endoteliální růstový faktor mediátor vaskulogeneze a angiogeneze, a tím inhibuje vazbu VEGF na jeho receptory, receptor Flt-vede k regresi nádorové cévní sítě, normalizuje přetrvávající cévní síť a brání vzniku nových
nádorových cév, a tím inhibuje růst nádoru.

Farmakodynamické účinky

Podávání bevacizumabu nebo jeho původní myší protilátky v modelech s xenotransplantáty nádorů u
nahých myší mělo za následek extenzivní protinádorovou aktivitu proti lidským malignitám, včetně
karcinomu tlustého střeva, prsu, slinivky břišní a prostaty. Byla inhibována progrese metastazujícího
onemocnění a snížena mikrovaskulární permeabilita.

Klinická účinnost

Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku

Bezpečnost a účinnost doporučené dávky karcinomu tlustého střeva nebo konečníku se zkoumaly ve třech randomizovaných aktivně
kontrolovaných klinických studiích v kombinaci s chemoterapií první linie založené na podávání
fluorpyrimidinu. Bevacizumab byl kombinován se dvěma chemoterapeutickými režimy:

- AVF2107g: Týdenní režim dávkování irinotekan/bolus fluoruracil/kyselina folinová dobu 4 týdnů během každého 6týdenního cyklu - AVF0780g: V kombinaci s fluoruracilem/kyselinou folinovou ve formě bolusu dobu 6 týdnů během každého 8týdenního cyklu - AVF2192g: V kombinaci s 5-FU/FA ve formě bolusu po dobu 6 týdnů během každého
8týdenního cyklu první linie irinotekanem.

Byly provedeny další tři studie s bevacizumabem u pacientů s kolorektálním karcinomem: v první
onemocnění v první linii při předchozí léčbě bevacizumabem bevacizumab podáván v níže uvedených dávkách v kombinaci s režimy FOLFOX-fluoropyrimidin/oxaliplatina:

- NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg TH každé 3 týdny v kombinaci s orálním kapecitabinem a
intravenózní oxaliplatinou týdny v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí
fluoruracilu, a s intravenózní oxaliplatinou - E3200: Bevacizumab 10 mg/kg TH každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus
fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu, a s intravenózní
oxaliplatinou - ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg TH každé 2 týdny nebo bevacizumab 7,5 mg/kg TH každé
týdny v kombinaci s fluoropyrimidinem/irinotekanem nebo fluoropyrimidinem/oxaliplatinou u
pacientů s progresí nemoci po léčbě bevacizumabem v první linii. Použití režimu s irinotekanem
nebo oxaliplatinou bylo zvoleno v závislosti na použití oxaliplatiny nebo irinotekanu v první
linii.

AVF2107g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze III. s účinnou léčbou jako
kontrolou hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s IFL jako léčby první linie metastazujícího
karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Osm set třináct pacientů bylo randomizováno do tří skupin:
kombinace IFL + placebo týdny, skupina 2jakmile byla stanovena bezpečnost léčby bevacizumabem s režimem IFL a následně uznána za
přijatelnou. Léčba pokračovala až do progrese onemocnění. Celkový průměrný věk zúčastněných
pacientů byl 59,4 let; celkový stav pacienta hodnocený podle škály ECOG byl u 56,6 % pacientů 0, u
43 % hodnota 1 a u 0,4 % hodnota 2. 15,5 % pacientů podstoupilo předchozí radioterapii a 28,4 %
podstoupilo chemoterapii.

Primární proměnnou účinnosti ve studii bylo celkové přežití bevacizumabu k IFL způsobilo statisticky významné prodloužení OS, doby přežití bez progrese
tabulka 4pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit
závažností onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání
metastazujícího onemocnění.

Výsledky týkající se účinnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií IFL jsou uvedeny v tabulce
4.

Tabulka 4: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení AVF2107g

AVF2107g
Rameno IFL + placebo
Rameno IFL + bevacizumaba
Počet pacientů 411 Celkové přežití
Medián spolehlivosti
14,29 – 16,99 18,46 – 24,Poměr rizikb 0,Doba přežití bez progrese
Medián Celková četnost odpovědí na léčbu
Četnost a 5 mg/kg každé 2 týdny
b Vztažený ke kontrolní skupině

U 110 pacientů, kteří byli randomizováni do léčebné skupiny 3 ukončením tohoto ramene medián OS 18,3 měsíce a medián PFS 8,8 měsíců.

AVF2192g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, aktivně kontrolovanou klinickou studii fáze II
hodnotící účinnost a bezpečnost léčby bevacizumabem v kombinaci s 5-FU/FA jako léčby první linie
metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty k
léčbě první linie irinotekanem. Sto pět pacientů bylo náhodně rozděleno do skupiny dostávající
kombinaci 5-FU/FA + placebo a 104 pacienti v druhé skupině dostávali kombinaci 5-FU/FA +
bevacizumab bevacizumabu v dávce 5 mg/kg jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost
objektivních odpovědí na léčbu, významně delší PFS a trend k prodloužení doby přežití v porovnání se
samotnou chemoterapií 5-FU/FA.

AVF0780g
Jednalo se o randomizovanou, s účinnou léčbou jako kontrolou, otevřenou klinickou studii fáze II.
zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s 5-FU/LV jako léčbu první linie metastazujícího
karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Medián věku byl 64 let. 19 % pacientů podstoupilo
předchozí chemoterapii a 14 % předchozí radioterapii. Sedmdesát jedna pacientů bylo randomizováno
do skupin dostávajících buď 5-FU/FA ve formě bolusu nebo 5-FU/FA + bevacizumab jednou za 2 týdnyparametry studie byly četnost objektivních odpovědí na léčbu a PFS. Přidání bevacizumab v dávce
mg/kg jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních odpovědí na
léčbu, delší PFS a trend k prodloužení období přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA
hodnocení AVF2107g.

Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a AVF2192g
zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií 5-FU/FA jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a
AVF2192g

AVF0780g AVF2192g
5-FU/FA 5-FU/FA +
bevacizumaba
5-FU/FA +
bevacizumabb
5-FU/FA +
placebo
5-FU/FA +
bevacizumab
Počet pacientů 36 35 33 105 Celkové přežití
Medián spolehlivosti

10,35 -
16,13.63 -
19,Poměr rizik - 0,52 1,
0,p-hodnota

0,073 0,
0,Doba přežití bez progrese
Medián
0,44 0,
0,p-hodnota - 0,0049 0,
0,Celková četnost odpovědí na léčbu
Četnost spolehlivosti
7,0 – 33,5 24,4 – 57,8 11,7 – 42,6 9,2 – 23,9 18,1 – 35,p-hodnota

0,029 0,
0, AVF0780g AVF2192g
5-FU/FA 5-FU/FA +
bevacizumaba
5-FU/FA +
bevacizumabb
5-FU/FA +
placebo
5-FU/FA +
bevacizumab
Trvání odpovědí na léčbu
Medián 5,5 NR 6,1 NR 3,8 – 7,8 5,59 – 9,17 5,88 – 13,a 5 mg/kg každé 2 týdny.
b 10 mg/kg každé 2 týdny.
c Vztažený ke kontrolní skupině
NR = nedosaženo

NORandomizovaná, dvojitě zaslepená v dávce 7,5 mg/kg v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou podávanými v třítýdenním režimu nebo bevacizumab 5 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus
fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou
nezaslepenou část se dvěma rameny léčebných skupin níž byli pacienti randomizováni do čtyř léčebných skupin XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumabdvojitě zaslepená.

V části II klinického hodnocení bylo do každého ze 4 ramen randomizováno kolem 350 pacientů.

Tabulka 6: Léčebné režimy v klinickém hodnocení NO16966 střeva a konečníku
Léčba Úvodní dávka Režim
FOLFOX-nebo
FOLFOX-4 +
bevacizumab
Oxaliplatina


Leukovorin


fluoruracil
85 mg/mintravenózně 2 h

200 mg/mintravenózně 2 h

400 mg/mintravenózní bolus,
600 mg/mintravenózně 22 h
Oxaliplatina den

Leukovorin den 1 a

fluoruracil intravenózní
bolus/infuze, obojí den 1 a Placebo nebo
bevacizumab
mg/kg intravenózně
30-90 min
Den 1, před FOLFOX-4, každé
týdny
XELOX nebo
XELOX +
bevacizumab
Oxaliplatina


Kapecitabin
130 mg/ mintravenózně 2 h

1000 mg/m2 perorálně
dvakrát denně
Oxaliplatina den 1


Kapecitabin orálně po dobu
dvou týdnů týden bez léčbyPlacebo nebo
bevacizumab
7,5 mg/kg
intravenózně 30-min
Den 1, před XELOX,
každé 3 týdny
Fluoruracil: intravenózní bolus bezprostředně po leukovorinu

Primárním parametrem hodnocení účinnosti byla doba PFS. Toto klinické hodnocení mělo dva
primární cíle: prokázat, že režim XELOX nemá nižší účinnost než FOLFOX-4, a prokázat, že
bevacizumab v kombinaci s chemoterapií FOLFOX-4 nebo XELOX je účinnější než chemoterapie
samotná. Oba tyto primární cíle byly splněny:

- Byla prokázána non-inferiorita ramen s režimem XELOX ve srovnání s rameny s režimem
FOLFOX-4 při celkovém porovnání PFS a OS u hodnotitelné populace, která dokončila studii
podle protokolu.

- Superiorita ramen obsahujících bevacizumab ve srovnání se samotnou chemoterapií byla
prokázána při zhodnocení PFS všech registrovaných
Sekundární analýzy doby přežití bez progrese založené na hodnocení odpovědi „na léčbě“ potvrdily
významně vyšší klinický prospěch pro pacienty léčené bevacizumabem 7

Tabulka 7: Klíčové výsledky pro průkaz superiority NO16966
Cíle + placebo
FOLFOX-nebo XELOX
+ bevacizumab
p-hodnota
Primární cílový parametr
Medián doby přežití bez
progrese**
8,0 9,4 0,Poměr rizik spolehlivosti0,83 Druhotný cílový parametr
Medián doby přežití bez progrese
7,9 10,4 <0,Poměr rizik spolehlivosti0,63
Celková četnost odpovědí
49,2% 46,5%

Medián doby celkového přežití* 19,9 21,2 0,Poměr rizik spolehlivosti0,89
* Analýza OS dle klinických dat ke dni 31. ledna ** Primární analýza dle klinických dat ke dni 31. ledna a ve vztahu ke kontrolnímu rameni

V podskupině léčené režimem FOLFOX činil medián doby přežití bez progrese 8,6 měsíce při
podávání placeba a 9,4 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem, poměr rizik = 0,89; 97,5 %
interval spolehlivosti 0,73; 1,08, p = 0,1871, odpovídající hodnoty v podskupině léčené režimem
XELOX byly 7,4 versus 9,3 měsíce, poměr rizik 0,77; 97,5 % interval spolehlivosti 0,63; 0,94,
p=0,0026.

Medián doby OS činilo 20,3 měsíce při podávání placeba a 21,2 měsíce u pacientů léčených
bevacizumabem v podskupině s režimem FOLFOX, poměr rizik 0,94; 97,5 % interval spolehlivosti
0,75; 1,16, p = 0,4937, odpovídající hodnoty v podskupině s režimem XELOX jsou 19,2 versus
21,4 měsíce, poměr rizik 0,84; 97,5 % interval spolehlivosti 0,68; 1,04, p = 0,0698.

ECOG EToto otevřené klinické hodnocení fáze III s aktivním kontrolním ramenem hodnotilo bevacizumab
10 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí
fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou léčených pacientů s chemoterapií byla použita kombinace FOLFOX-4 ve stejných dávkách a režimu, jak je uvedeno v
tabulce 6 pro klinické hodnocení NO16966.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo OS definované jako doba od randomizace
do úmrtí z jakýchkoli příčin. Bylo randomizováno 829 pacientů FOLFOX-4 a 244 bevacizumab monoterapiestatisticky významnému prodloužení doby přežití. Bylo pozorováno rovněž statisticky významné
prodloužení PFS a zvýšení četnosti objektivních odpovědí
Tabulka 8: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení E


EFOLFOX-4 FOLFOX-4 + bevacizumaba
Počet pacientů 292 Celkové přežití
Medián Doba přežití bez progrese
Medián Četnost objektivních odpovědí
Četnost 8,6 % 22,2 %
a 10 mg/kg TH každé 2 týdny
b Vztažený ke kontrolní skupině

Nebyl nalezen významný rozdíl doby OS u pacientů léčených bevacizumabem v monoterapii ve
srovnání s pacienty léčenými režimem FOLFOX-4. PFS a četnost objektivních odpovědí byly v
rameni s bevacizumabem v monoterapii horší při porovnání s ramenem FOLFOX-4.

MLToto randomizované, kontrolované otevřené klinické hodnocení fáze III hodnotilo bevacizumab
5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s režimem chemoterapie s
fluorpyrimidinem ve srovnání se samotným režimem chemoterapie s fluorpyrimidinem u pacientů s
metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem
obsahujícím bevacizumab.

Pacienti s histologicky potvrzeným metastazujícím kolorektálním karcinomem a s progresí nemoci
byli randomizováni v poměru 1:1 do 3 měsíců od ukončení léčby bevacizumabem v první linii k léčbě
chemoterapií s fluorpyrimidinem/oxaliplatinou nebo fluorpyrimidinem/irinotekanem chemoterapie zvolen v závislosti na chemoterapii v první liniibevacizumabu. Léčba byla podávána do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Primárním
cílovým parametrem bylo OS, které bylo definováno jako doba od randomizace do úmrtí z jakýchkoli
příčin.

Bylo randomizováno celkem 820 pacientů. Přidání bevacizumabu k režimu chemoterapie s
fluorpyrimidinem vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím
bevacizumab
Tabulka 9: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení ML18147
ML režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotekane
m nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatin
ou
režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotekane
m nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatin
ou + bevacizumaba
Počet pacientů 410 Celkové přežití
Medián spolehlivosti0,81 Doba přežití bez progrese
Medián spolehlivosti0,68 Četnost objektivních odpovědí

Pacienti zahrnutí do analýzy 406 Četnost 3,9% 5,4%
a 5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny

Bylo zaznamenáno rovněž statisticky významné zlepšení PFS. Četnost objektivních odpovědí byla v
obou léčebných ramenech nízká a rozdíl nebyl statisticky významný.

Ve studii E3200 byl u pacientů bevacizumabem dosud neléčených použit bevacizumab v dávce
odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden, zatímco ve studii ML18147 u pacientů bevacizumabem již
dříve léčených byl použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 2,5 mg/kg/týden. Možnost
vzájemného srovnání údajů o účinnosti a bezpečnosti mezi studiemi je omezena rozdíly studií,
zejména rozdílnými populacemi pacientů, předchozí expozicí bevacizumabu a režimy chemoterapie.
Obojí dávkování bevacizumabu odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden a 2,5 mg/kg/týden vedlo ke
statisticky významnému přínosu v celkovém přežití 0,81 ve studii ML18147
Metastazující karcinom prsu

Byly provedeny dvě velké studie fáze III, ve kterých byla hodnocena účinnost bevacizumabu v
kombinaci se dvěma individuálními chemoterapeutiky měřená dobou přežití bez progrese, což byl
primární cílový parametr účinnosti těchto studií. V obou studiích bylo pozorováno klinicky a
statisticky významné zlepšení přežití bez progrese.
Níže jsou shrnuty výsledky přežití bez progrese pro individuální chemoterapeutika zahrnutá v
indikaci:

- Studie E2100 - Prodloužení mediánu doby přežití bez progrese o 5,6 měsíce, poměr rizik 0,421 0,0001, 95% interval spolehlivosti 0,343; 0,516- Studie AVF3694g - Prodloužení mediánu doby přežití bez progrese o 2,9 měsíce, poměr rizik 0,69 0,0002, 95% interval spolehlivosti 0,56; 0,84
Další podrobnosti o jednotlivých studiích a jejich výsledcích jsou uvedeny níže.

ECOG EOtevřené randomizované multicentrické klinické hodnocení E2100 s aktivně léčenou kontrolní
skupinou mělo za cíl vyhodnotit léčbu bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem u pacientek s
lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny chemoterapií
pro lokálně rekurentní nebo metastazující onemocnění. Pacientky byly randomizovány do skupiny
léčené pouze paklitaxelem po sobě s přestávkou 4. týdenbyla povolena. Adjuvantní léčba taxany byla přípustná, pouze pokud byla dokončena alespoň
12 měsíců před vstupem pacientky do klinického hodnocení. Z celkového počtu 722 pacientek, které
se účastnily klinického hodnocení a které již prodělaly předchozí léčbu trastuzumabem nebo u nichž
nebyla léčba trastuzumabem vhodná, měla většina pacientek menšího počtu pacientek nebyla pozitivita HER-2 známa pět procent pacientek absolvovalo mimo to také adjuvantní chemoterapii, včetně 19 % pacientek již
dříve léčených taxany a 49 % pacientek s předchozí léčbou antracykliny. Pacientky s metastázami do
centrálního nervového systému včetně pacientek s již léčenými lézemi mozku nebo pacientky po
resekci těchto lézí byly ze studie vyloučeny.

V klinickém hodnocení E2100 byly pacientky léčeny až do progrese onemocnění. Pokud bylo nutné
přerušit záhy chemoterapii, léčba samotným bevacizumabem pokračovala až do progrese onemocnění.
Charakteristiky pacientek byly obdobné v obou léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem
tohoto klinického hodnocení bylo PFS, definované na základě vyhodnocení progrese onemocnění
řešiteli studie. Kromě toho bylo provedeno rovněž nezávislé zhodnocení cílového parametru.
Výsledky klinického hodnocení jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti zjištěné v klinickém hodnocení E
Doba přežití bez progrese
Hodnocení řešiteli* Hodnocení nezávislým orgánem
Paklitaxel

Paklitaxel/
bevacizumab
Paklitaxel

Paklitaxel/
bevacizumab
Medián doby přežití
bez progrese 5,8 11,4 5,8 11,Poměr rizik interval spolehlivosti0,421 p-hodnota <0,0001 <0,Četnost odpovědí Hodnocení řešiteli* Hodnocení nezávislým orgánem
Paklitaxel

Paklitaxel/
bevacizumab
Paklitaxel

Paklitaxel/
bevacizumab
% pacientek s
objektivní odpovědí
23,4 48,0 22,2 49,p-hodnota <0,0001 <0,* primární analýza

Celkové přežití
Paklitaxel

Paklitaxel/
bevacizumab
Medián doby
celkového přežití
24,8 26,Poměr rizik interval spolehlivosti0,869 p-hodnota 0,
Klinický přínos léčby bevacizumabem vyjádřený pomocí PFS byl pozorován ve všech předem
specifikovaných testovaných podskupinách metastazujících ložisek, adjuvantní chemoterapie v předchozí době a stanovení receptorů pro estrogen

AVF3694g
Studie AVF3694g byla multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III, jejímž
cílem bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií ve srovnání
s chemoterapií plus placebem v první linii léčby pacientů s HER2-negativním metastazujícím nebo
lokálně rekurentním karcinomem prsu.

Chemoterapie byla zvolena řešitelem před randomizací v poměru 2:1 k léčbě chemoterapie plus
bevacizumab nebo chemoterapie plus placebo. Možnosti chemoterapie zahrnovaly kapecitabin, taxan
epirubicin/cyklofosfamid, fluoruracil/doxorubicin/cyklofosfamid,
fluoruracil/epirubicin/cyklofosfamidpodávány v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny.

Tato studie sestávala ze zaslepené léčebné fáze, volitelné nezaslepené fáze po progresi a fáze
sledování přežití. V zaslepené léčebné fázi pacienti dostali chemoterapii a léčivý přípravek
Po zdokumentované progresi nemoci, mohli pacienti, kteří vstoupili do volitelné nezaslepené fáze
studie, být léčeni nezaslepeným bevacizumabem společně se širokým spektrem léčby druhé linie.

Statistické analýzy byly provedeny nezávisle pro 1bevacizumabem nebo placebem; 2antracyklinem v kombinaci s bevacizumabem nebo placebem. Primárním cílovým parametrem
účinnosti této studie bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli. Navíc byl
primární cílový parametr hodnocen rovněž nezávislou komisí
Výsledky z konečné, protokolem definované analýzy této studie pro PFS a četnosti odpovědí pro
kohortu studie AVF3694g s kapecitabinem, které měly nezávislou statistickou sílu, jsou uvedeny v
tabulce 11. Jsou uvedeny rovněž výsledky explorativního hodnocení OS po dalších 7 měsících
sledování pacientů v rameni kapecitabin + placebo a 49,9 % pacientů v rameni kapecitabin + bevacizumab.

Tabulka 11: Data o účinnosti ve studii AVF3694g: kapecitabina a bevacizumab/placebo

Doba přežití bez progreseb
Hodnocení řešiteli Nezávislé Kapecitabin +
placebo 206Kapecitabin +
bevacizumab
Kapecitabin +
placebo 206Kapecitabin +
bevacizumab
Medián doby
přežití bez
progrese 5,7 8,6 6,2 9,Poměr rizik proti
rameni s placebem
spolehlivosti0,69 p-hodnota 0,0002 0,Četnost odpovědí Kapecitabin + placebo % pacientek s
objektivní
odpovědí
23,6 35,p-hodnota 0,Celkové přežitíb
Poměr rizik interval
spolehlivosti0,88 p-hodnota
0,a1000 mg/m2 perorálně 2x denně po dobu 14 dní každé 3 týdny.
bStratifikovaná analýza zahrnovala všechny progrese a úmrtí s výjimkou pacientů, u kterých byla
protokolem nespecifikovaná léčba zahájena před prokázáním progrese; data těchto pacientů byla
cenzurována k datu posledního zhodnocení nádoru před zahájením protokolem nespecifikované léčby.

Byla provedena nestratifikovaná analýza doby přežití bez progrese cenzurována pro protokolem nespecifikovanou léčbu před progresí nemoci. Výsledky těchto analýz
byly velmi podobné primárním výsledkům doby přežití bez progrese.

Nemalobuněčný plicní karcinom

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci s
chemoterapeutickým režimem s platinou

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu podávaného spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou v
první linii léčby pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem jiného typu než z dlaždicových
buněk, byla sledována v klinických hodnoceních E4599 a BO17704. V klinickém hodnocení E4599,
kdy byl podáván bevacizumab v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny bylo prokázáno delší OS. Klinické
hodnocení BO17704 prokázalo, že jak dávka 7,5 mg/kg podávaná každé tři týdny, tak dávka 15 mg/kg
podávaná každé tři týdny, prodlužují PFS a zvyšují četnost odpovědí.

EE4599 byla otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie hodnotící
bevacizumab v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým výpotkemhistologického typu než s převahou dlaždicových buněk.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou karboplatina AUC = 6, oba léky v intravenózní infuzi cyklu, po maximálně 6 cyklů nebo PC v kombinaci s bevacizumabem v dávce 15 mg/kg v
intravenózní infuzi podané vždy 1.den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení šesti cyklů
chemoterapie karboplatina + paklitaxel nebo v případě předčasného ukončení chemoterapie
pokračovali pacienti v rameni bevacizumab plus karboplatina + paklitaxel v léčbě bevacizumabem v
monoterapii podávaným každé 3 týdny až do progrese. Do dvou ramen bylo randomizováno celkem
878 pacientů.

V průběhu klinického hodnocení 32,2 % medikací dostalo 7-12 dávek bevacizumabu a 21,1 % bevacizumabu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo stanovení doby přežití. Výsledky jsou uvedeny v tabulce
12.

Tabulka 12: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení E
Rameno Karboplatina/paklitaxel
Rameno Karboplatina/paklitaxel +
bevacizumab
15 mg/kg každé 3 týdny
Počet pacientů 444 Celkové přežití
Medián 95% interval spolehlivosti Doba přežití bez progrese
Medián 95% interval spolehlivosti Celková četnost odpovědí na léčbu
Četnost
V explorativní analýze byl vliv bevacizumabu na OS méně vyjádřen ve skupině pacientů, kteří neměli
adenokarcinom.

BOBO17704 je randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze III s bevacizumabem přidaným
k cisplatině a gemcitabinu ve srovnání s placebem, cisplatinou a gemcitabinem u pacientů s lokálně
pokročilým perikardiálním výpotkemjiného typu než s převahou dlaždicových buněk, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií. Primárním
cílovým parametrem bylo stanovení PFS, sekundární cílový parametr klinického hodnocení zahrnoval
délku OS.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou, cisplatina 80 mg/m2 v
intravenózní infuzi 1. den a gemcitabin 1250 mg/m2 v intravenózní infuzi 1. a 8. den každého
třítýdenního cyklu po dobu maximálně 6 cyklů bevacizumab v dávce 7,5 nebo 15 mg/kg v intravenózní infuzi vždy 1.den každého třítýdenního cyklu.
Po dokončení chemoterapie mohli pacienti dostávat dále bevacizumab v monoterapii jednou za
týdny až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Výsledky klinického hodnocení ukazují, že 94 %
pacientů což mohlo ovlivnit analýzu OS.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení BO
Cisplatina/gemcitabin
+ placebo
Cisplatina/gemcitabin
+ bevacizumab
7,5 mg/kg každé 3 týdny
Cisplatina/gemcitabin
+ bevacizumab
15 mg/kg každé 3 týdny
Počet pacientů 347 345 Doba přežití bez
progrese

Medián

Poměr rizik



6,


6,7

0,[0,62;0,91]



6,5

0,82 Celková četnost
odpovědía
20,1% 34,1%
30,4% a pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie

Celkové přežití

Medián

Poměr rizik

13,

13,
0,93
[0,78;1,11]

13,
1,03
[0,86; 1,23]

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v
kombinaci s erlotinibem

JOStudie JO25567 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze II provedená v Japonsku k
vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu při přidání k erlotinibu u pacientů s
nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivující mutací EGFR IIIB/IV nebo rekurentní onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo PFS dle nezávislého hodnocení. Sekundární cílové parametry
zahrnovaly OS, četnost odpovědí, četnost kontroly onemocnění, trvání odpovědi a bezpečnost.

Přítomnost mutace EGFR byla u každého pacienta stanovena před skríningem pacientů a 154 pacientů
bylo randomizováno buď k léčbě kombinací erlotinib + bevacizumab perorálně + bevacizumab [15 mg/kg intravenózně každé 3 týdny]denně perorálněprogresi, nevedlo v rameni erlotinib + bevacizumab ukončení jedné složky hodnocené léčby k
ukončení složky druhé, jak bylo stanoveno protokolem.

Výsledky účinnosti studie jsou uvedeny v tabulce 14.

Tabulka 14: Data o účinnosti ve studii JO
Erlotinib
N = 77#
Erlotinib +
bevacizumab
N = 75#
Doba přežití bez progrese^ Medián

Poměr rizik p-hodnota

9,
16,0,54 Četnost
p-hodnota

63,6 %
69,3% 0,Celkové přežití* Medián

Poměr rizik p-hodnota

47,
47,0,81 ze studie před podáním jakékoli léčby
^ Zaslepené nezávislé hodnocení *Explorativní analýza: konečné hodnocení celkového přežití s klinickými daty do 31. října 2017, kdy zemřelo
přibližně 59 % pacientů.

Poměry rizik dle nestratifikované Coxovy regresní analýzy; NR = nedosaženo

Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny

Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo
metastazujícím karcinomem ledviny Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III byla provedena za účelem zhodnocení účinnosti
a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny. Ve studii bylo
randomizováno 649 pacientů Karnofského ≥ 70 %, bez metastáz do centrálního nervového systému a s přiměřenou funkcí orgánů. U
pacientů byla provedena nefrektomie pro primární karcinom ledviny. Bevacizumab v dávce 10 mg/kg
byl podáván každé 2 týdny do progrese. IFN alfa-2a byl podáván po dobu až 52 týdnů nebo do
progrese v doporučené úvodní dávce 9 MIU třikrát týdně s možností redukce na 3 MIU třikrát týdne
ve dvou krocích. Pacienti byli stratifikování dle země a Motzerova skóre a léčebná ramena byla s
ohledem na prognostické faktory dobře vyvážena.

Primárním cílem klinického hodnocení bylo stanovení OS, sekundární cíle zahrnovaly PFS. Přidání
bevacizumabu k IFN-alfa-2a významně zvýšilo přežití bez progrese a četnost objektivních odpovědí
nádoru. Výsledky byly potvrzeny nezávislým radiologickým přezkoumáním. Zlepšení primárního cíle
OS o 2 měsíce bylo nicméně nevýznamné IFN/placebo a 55 % v rameni bevacizumab/IFNnespecifikovaných protinádorových léků, včetně cytostatik, což mohlo ovlivnit analýzu OS.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení BO
BO17705
Placebo + IFNa Bvb + IFNa
Počet pacientů 322 Doba přežití bez progrese
Medián
5,
10,Poměr rizik
95% interval spolehlivosti
0,0,52; 0,Četnost objektivních odpovědí pacientů s měřitelným onemocněním

N 289 Četnost odpovědí 12,8% 31,4%
a Interferon alfa-2a 9 MIU 3x týdně
b Bevacizumab 10 mg/kg každé 2 týdny

Celkové přežití
Medián
21,
23,Poměr rizik
95% interval spolehlivosti
0,91
0,76; 1,10

Explorativní multivariační Coxův regresní model se zpětným výběrem ukázal, že nezávisle na léčbě
byly s přežitím silně spojeny následující faktory: pohlaví, počet leukocytů, trombocytů, ztráta tělesné
hmotnosti v 6 měsících před vstupem do klinického hodnocení, počet metastatických lokalizací, součet
nejdelších průměrů cílových lézí, Motzerovo skóre. Zohlednění těchto vstupních faktorů vede k
léčebnému poměru rizik 0,78 redukci rizika úmrtí pacientů v rameni s bevacizumabem + IFN-alfa-2a ve srovnání s ramenem s IFN-
alfa-2a.

U 97 pacientů v rameni s IFN-alfa-2a a 131 pacientů v rameni s bevacizumabem byla dávka IFN-alfa-
2a redukována z 9 MIU na 6 nebo 3 MIU třikrát týdně, jak bylo předem stanoveno protokolem.
Snížení dávky IFN-alfa-2a neovlivnilo účinnost kombinace bevacizumabu s IFN-alfa-2a hodnocené
dle četnosti pacientů bez příhody určující přežití bez progrese v průběhu času, jak dokládá analýza
podskupin. U 131 pacientů v rameni bevacizumab + IFN-alfa-2a, u nichž byla dávka IFN-alfa-2a
redukována 6 nebo 3 MIU a dále během klinického hodnocení zachována, byla četnost případů bez
příhody pro hodnocení přežití bez progrese po 6, 12 a 18 měsících 73, 52 respektive 21 % ve srovnání
s 61, 43 a 17 % v celé populaci léčené kombinací bevacizumab + IFN-alfa-2a.

AVFRandomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotilo bevacizumab 10 mg/kg každé
týdny se stejnou dávkou bevacizumabu v kombinaci s denním podáváním erlotinibu v dávce 150 mg
u pacientů s metastazujícím světlebuněčným karcinomem ledviny. Do tohoto klinického hodnocení
bylo randomizováno celkem 104 pacientů, 53 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus
placebo a 51 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus erlotinibem 150 mg denně.
Analýza primárního cílového parametru neprokázala rozdíl mezi ramenem bevacizumab + placebo a
ramenem bevacizumab + erlotinib Objektivní odpovědi bylo dosaženo u sedmi pacientů v každém rameni. Přidání erlotinibu k
bevacizumabu nevedlo k prodloužení celkového přežití objektivní odpovědi p=0,5076
AVFToto klinické hodnocení fáze II porovnávalo bezpečnost a účinnost bevacizumabu oproti placebu.
Celkem 116 pacientů bylo randomizováno k léčbě bevacizumabem 3 mg/kg každé 2 týdny prodloužení doby do progrese ve skupině s 10 mg/kg ve srovnání se skupinou s placebem 2,55, p< 0,001s hraniční významností odpověď, všichni dostávali bevacizumab v dávce 10 mg/kg, celková četnost odpovědí pro dávku mg/kg byla 10 %.

Epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice

Primární léčba karcinomu vaječníků
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu v úvodní léčbě pacientek s epiteliálním karcinomem vaječníků,
vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice byly studovány ve dvou studiích fáze III BO17707se samotným chemoterapeutickým režimem.

GOG-GOG-0218 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze
III se třemi rameny, která hodnotila vliv přidání bevacizumabu k osvědčenému režimu chemoterapie
verze z roku 1988
Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbou
Do tří ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1873 pacientů následovně:

- rameno CPP: Pět cyklů placeba paklitaxelu 15 měsíců léčby
- rameno CPB 15: Pět cyklů bevacizumabu cykly karboplatiny placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby
- rameno CPB 15+: Pět cyklů přípravku bevacizumabu kombinaci se 6 cykly karboplatiny samotného přípravku bevacizumabu léčby.

Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky byl 60 let v ramenech CPP a CPB15 a 59 let v rameni CPB15+; 29 % pacientek v ramenech CPP nebo
CPB15 a 26 % pacientek v rameni CPB15+ bylo starších než 65 let. Celkem přibližně 50 % pacientek
mělo při vstupu do studie GOG PS 0, 43 % GOG PS 1 a 7 % GOG PS 2. Většina pacientek měla
epiteliální karcinom vaječníků primární nádor pobřišnice vejcovodů adenokarcinomu FIGO stadium III s optimální cytoredukcí s makroskopickou reziduální nemocí, 40 % stadium III s
suboptimální cytoredukcí a 26 % stadium IV.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení doby přežití bez progrese dle progrese
nemoci stanovené řešitelem na podkladě radiologických snímků nebo hladin CA 125 nebo klinické
deteriorace dle protokolu. Dále byla provedena předem specifikovaná analýza s cenzurou při progresi
dle hladiny CA 125 a na podkladě rentgenologických snímků bylo provedeno rovněž nezávislé
zhodnocení doby přežití bez progrese.

Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab samostatně progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií paklitaxel
U pacientek, které dostávaly bevacizumab pouze v kombinaci s chemoterapií a nepokračovaly v
samostatné léčbě bevacizumabem přežití bez progrese.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 16.

Tabulka 16: Data o účinnosti ze studie GOG-
Doba přežití bez progrese

Medián doby přežití bez
progrese Poměr rizik spolehlivosti10,CPB11,
0,89
0,CPB15+
14,
0,70
< 0,Četnost objektivních odpovědí5


% pacientek s objektivní
odpovědí
p-hodnota
CPP
63,CPB15
66,
0,CPB15+
66,
0,Celkové přežití6


Medián doby celkového přežití
Poměr rizik spolehlivostip-hodnotaCPP
40,CPB15
38,
1,07
0,CPB15+
43,
0,88
0,1Analýza doby přežití bez progrese hodnocená řešiteli dle protokolu GOG CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí2Ve vztahu ke kontrolnímu rameni; stratifikovaný poměr rizik.
3Jednostranný log-rank test p-hodnoty.
4Stanovená hraniční p-hodnota 0,0116.
5Pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
6Konečná analýza OS provedena v době, kdy zemřelo 46,9 % pacientek.

Byly provedeny předem specifikované analýzy doby přežití bez progrese, všechny s daty k 29. září
2009. Výsledky těchto předem specifikovaných analýz jsou následující:

- Protokolem specifikovaná analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli pro progresi dle hladiny CA-125 nebo bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před
progresí1stranný log-rank test p-hodnota < 0,0001přežití bez progrese 10,4 měsíce v rameni CPP a 14,1 měsíce v rameni CPB 15+.
- Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli CA-125 a při léčbě mimo protokol před průkazem progrese0,62 porovnání ramen CBP 15+ a CPP a medián doby přežití bez progrese 12,0 měsíce v rameni CPP
a 18,2 měsíce v rameni CPB 15+.
- Analýza doby přežití bez progrese dle nezávislé hodnotící komise protokol před průkazem progresespolehlivosti: 0,50-0,77, 1stranný log-rank test p-hodnota < 0,000115+ a CPP a medián doby přežití bez progrese 13,1 v rameni CPP a 19,1 měsíce v rameni CPB
15+.

Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 17. Tyto výsledky demonstrují robustnost analýzy přežití bez progrese uvedené v
tabulce 16.

Tabulka 17: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii GOG-
Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí 2,

Medián doby přežití bez progrese
Poměr rizik spolehlivosti12,CPB15
14,
0,81 CPB15+
17,
0,66 Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální cytoredukcí

Medián doby přežití bez progrese
Poměr rizik spolehlivosti10,CPB10,
0,93 CPB15+
13,
0,78 Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV


Medián doby přežití bez progrese
Poměr rizik spolehlivosti9,CPB10,
0,90 CPB15+
12,
0,64 1Analýza doby přežití bez progrese hodnocená řešiteli dle protokolu GOG CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí33,7 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
4Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

BO17707 BO17707 byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III se dvěma
rameny, která porovnávala vliv přidání bevacizumabu ke karboplatině a paklitaxelu u pacientek s
epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice stadia I nebo IIA
dle FIGO použita klasifikace FIGO, verze z roku 1988.

Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbou
Do dvou ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1528 pacientek následovně:

- rameno CP: Karboplatina - rameno CPB 7,5+: Karboplatina bevacizumab týdnů od operace, bylo podávání bevacizumabu zahájeno od cyklu 2 chemoterapie, pokud
byla léčba zahájena v odstupu více než 4 týdnů od operace, byl bevacizumab podáván od cyklu
1
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky ramenech byl 57 let, 25 % pacientek v každém léčebném rameni bylo ve věku 65 let nebo více a
přibližně 50 % pacientek mělo ECOG PS 1; 7 % pacientek v každém léčebném rameni mělo ECOG
PS 2. Většina pacientek měla epiteliální karcinom vaječníků pobřišnice pacientek měla FIGO stadium III léčebném rameni nádor. Incidence každého histologického podtypu epiteliálního karcinomu vaječníků byla v obou
ramenech podobná, 69 % pacientek mělo histologický typ serózního adenokarcinomu.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení
řešiteli za použití RECIST.

Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab po dobu až 18 cyklů, měly statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese ve
srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií
Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 18.

Tabulka 18: Data o účinnosti ze studie BO17707
Doba přežití bez progrese


Medián doby přežití bez
progrese 16,CPB7.5+
19,Poměr rizik spolehlivostiČetnost objektivních
odpovědí


Četnost odpovědí
CP
54,9 %
CPB7.5+
64,7 %
Celkové přežití3


Medián doby přežití CP
58,CPB7.5+
57,Poměr rizik [95% interval
spolehlivosti]
0,99 [0, 85; 1, 2Doba přežití bez progrese hodnocená řešiteli, analýza dat k 30. listopadu 2010.
3Konečná analýza OS v době, kdy zemřelo 46,7 % pacientek, analýza provedena k datu 31. března 2013.

Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli s daty k 28. únoru 2010 vykazuje
nestratifikovaný poměr rizik 0,79 hodnoty p = 0,0010rameni CPB7,5+.

Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 19. Tyto výsledky demonstrují robustnost primární analýzy přežití bez progrese
uvedené v tabulce 18.

Tabulka 19: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii BO17707
Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2,

Medián doby přežití bez
progrese Poměr rizik spolehlivosti17,CPB7.5+
19,
0,89 Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se suboptimální cytoredukcí

Medián doby přežití bez
progrese Poměr rizik spolehlivosti10,CPB7.5+
16,
0,67 Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV


Medián doby přežití bez
progrese Poměr rizik spolehlivosti10,CPB7,5+
13,
0,74 1Doba přežití bez progrese hodnocená řešiteli, analýza dat k 30. listopadu 2010.
2S nebo bez makroskopické reziduální nemoci.
35,8 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
4Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

Rekurentní karcinom vaječníků
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu při léčbě rekurence epiteliálního karcinomu vaječníků,
vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice byly studovány ve třech klinických studiích fáze III
chemoterapie.

- Studie AVF4095g hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a gemcitabinem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epiteliálního
karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.
- Studie GOG-0213 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a paklitaxelem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.
- Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s paklitaxelem,
topotekanem nebo pegylovaným lipozomálním doxorubicinem u pacientek s rekurencí
epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního
k platině.

AVF4095g
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III hodnocena bezpečnost a účinnost bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurentním epiteliálním
karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice citlivým k platině, které dosud
nebyly léčeny chemoterapií pro rekurentní onemocnění nebo bevacizumabem. Studie porovnávala
účinek přidání bevacizumabu ke karboplatině a gemcitabinu a následného podávání bevacizumabu
samotného až do progrese oproti samotné chemoterapii karboplatina a gemcitabin.

Do studie byly zařazeny pouze pacientky s histologicky potvrzeným rekurentním epiteliálním
karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice, pokud došlo k rekurenci v
odstupu 6 měsíců po léčbě režimem chemoterapie s platinou, a které dosud nebyly léčeny
chemoterapií pro rekurenci a nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového
faktoru cévního endotelu
Celkem 484 pacientek s měřitelným onemocněním bylo randomizováno v poměru 1:1 do jednoho z
ramen:

- Karboplatina týdny 6 nebo až 10 cyklů a následně placebo nebo nepřijatelné toxicity
- Karboplatina týdny
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení PFS stanovené řešiteli za použití
modifikovaného RECIST 1.0. Další parametry zahrnovaly objektivní odpověď, trvání odpovědi, OS a
bezpečnost. Bylo provedeno rovněž nezávislé hodnocení primárního parametru.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 20.

Tabulka 20: Data o účinnosti ze studie AVF4095g

Doba přežití bez progrese
Hodnocení řešiteli Nezávislé Placebo +
karboplatina/
gemcitabin 242Bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin 242Placebo +
karboplatina/
gemcitabin 242Bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin 242Bez cenzury při léčbě mimo protokol
Medián doby přežití
bez progrese 8,4 12,4 8,6 12,Poměr rizik interval spolehlivosti0,524 p-hodnota < 0,0001 < 0,S cenzurou při léčbě mimo protokol
Medián doby přežití
bez progrese 8,4 12,4 8,6 12,Poměr rizik interval spolehlivosti0,484 p-hodnota <0,0001 < 0,Doba přežití bez progrese
Hodnocení řešiteli Nezávislé Placebo +
karboplatina/
gemcitabin 242Bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin 242Placebo +
karboplatina/
gemcitabin 242Bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin 242Četnost objektivních odpovědí
Hodnocení řešiteli Nezávislé Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
Bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin 242Placebo +
karboplatina/
gemcitabin 242Bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin 242% pacientek s
objektivní odpovědí
57,4% 78,5% 53,7% 74,8%
p-hodnota <0,0001 <0,Celkové přežití
Placebo + karboplatina/ gemcitabin
Bevacizumab + karboplatina/
gemcitabin
Medián celkového
přežití 32,9 33,Poměr rizik interval spolehlivosti0,952 p-hodnota 0,
Analýza přežití bez progrese v podskupinách dle doby mezi posledním podáním platiny a rekurencí je
shrnuta v tabulce 21.

Tabulka 21: Přežití bez progrese dle doby od poslední léčby platinou do rekurence

Hodnocení řešiteli
Doba od poslední léčby
platinou do rekurence
Placebo + karboplatina/
gemcitabin
Bevacizumab + karboplatina/
gemcitabin
– 12 měsíců Medián 8,0 11,Poměr rizik spolehlivosti0,41 > 12 měsíců Medián 9,7 12,Poměr rizik spolehlivosti0,55
GOG-Randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III GOG-0213 hodnotila bezpečnost a účinnost
přípravku bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurencí epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů
nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině bez předchozí chemoterapie po rekurenci.
Předchozí anti-angiogenní terapie nebyla kritériem pro vyřazení. Studie hodnotila účinek přidání
bevacizumabu ke kombinaci karboplatiny a paklitaxelu s následnou monoterapií bevacizumabrm do
progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity ve srovnání se samotnou kombinací karboplatiny a
paklitaxelu.

Celkem bylo randomizováno 673 pacientek ve stejném poměru do následujících dvou léčebných
ramen:
- rameno CP: Karboplatina cyklech.
- rameno CPB: Karboplatina bevacizumab bevacizumabrm
Většina pacientek v ramenu CP věkové kategorie < 65 let. Výchozí GOG PS byl u většiny pacientek v obou léčebných ramenech pacientek v ramenu CP a u 1,2 % pacientek v ramenu CPB.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Hlavním sekundárním cílovým parametrem
účinnosti bylo PFS. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 22.

Tabulka 22: Data o účinnosti1,2 ze studie GOG-
Primární cílový parametr účinnosti
Celkové přežití CPB
Medián celkového přežití 0,823 P-hodnota 0,Poměr rizik 0,838 P-hodnota 0,Sekundární cílový parametr
Doba do progrese CPB
Medián doby přežití bez progrese p-hodnota < 0,1Konečná analýza 2Hodnocení nádoru a hodnocení odpovědi prováděli zkoušející lékaři za pomoci kritérií GOG
RECIST
a Poměr rizik byl stanoven odhadem na základě Coxova modelu poměrných rizik stratifikovaného podle délky
intervalu bez platiny před zařazením do studie podle elektronického záznamu subjektu hodnocení sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne randomizována do skupiny bez cytoredukce; Ne = není kandidátka nebo nesouhlasila s cytoredukcíb Stratifikace podle délky intervalu bez platiny před zařazením do studie podle registračního formuláře a
sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne.

Studie splnila primární cíl zlepšení OS. Léčba bevacizumabem 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s
chemoterapií progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity vedla podle údajů získaných z eCRF ke klinicky
smysluplnému a statisticky významnému zlepšení OS ve srovnání s léčbou samotnou kombinací
karboplatiny a paklitaxelu.

MOStudie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií u
pacientek s rekurencí epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru
pobřišnice rezistentního k platině. Tato studie byla navržena jako otevřená, randomizovaná,
dvouramenná studie fáze III hodnotící bevacizumab plus chemoterapii chemoterapii Celkem do studie bylo zařazeno 361 pacientek s podáním buď chemoterapie samostatně topotekan nebo pegylovaný lipozomální doxorubicin
- CHT rameno • Paklitaxel 80 mg/m2 ve formě 1hodinové intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15 a 22,
každé 4 týdny.
• Topotekan 4 mg/m2 ve formě 30minutové intravenózní infuze ve dnech 1, 8 a 15, každé
týdny. Případně může být podána dávka 1,25 mg/m2 po dobu 30 minut ve dnech 1-každé 3 týdny.
• Pegylovaný lipozomální doxorubicin 40 mg/m2 ve formě intravenózní infuze 1 mg/min
pouze v den 1, každé 4 týdny. Po cyklu 1 může být léčivo podáno jako 1hodinová infuze.
- CHT+BV rameno • Zvolená chemoterapie byla kombinována s bevacizumabem 10 mg/kg intravenózně každé
týdny topotekanem 1,25 mg/m2 ve dnech 1-5 každé 3 týdny
Vhodné pacientky měly epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární nádor pobřišnice s
progresí <6 měsíců po předchozí léčbě platinou sestávající z minimálně 4 cyklů léčby platinou.
Pacientky měly mít očekávané přežití ≥12 týdnů a neměly předchozí radioterapii na oblast pánve nebo
břicha. Většina pacientek měla onemocnění stadia FIGO IIIc nebo IV. Většina pacientek v obou
ramenech měla stav tělesné výkonnosti + BV: 61,2 %versus 9,0 % ramenech CHT respektive
CHT + BV. Informace o rase jsou k dispozici u 29,3 % pacientek a téměř všechny jsou bělošky.
Medián věku pacientek byl 61,0 roku >75 let. Četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku byla 8,8 % v rameni CHT a 43,6 % v
rameni CHT + BV byla 5,2 měsíce v rameni CHT + BV ve srovnání s 2,4 měsíce v rameni CHT. U pacientek ve věku
>65 let byla četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku 8,8 % v rameni CHT a 50,0 % v rameni
CHT + BV. Poměr rizik pro přežití bez progrese podskupině pacientek ve věku ≥65 let.
Primární cílový parametr účinnosti bylo PFS se sekundárními cílovými parametry účinnosti
zahrnujícími četnost objektivní odpovědi a CP. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 23.

Tabulka 23: Data o účinnosti ze studie MO
Primární cílový parametr účinnosti
Doba přežití bez progrese*
Chemoterapie
Chemoterapie +
bevacizumab
Medián doby přežití p-hodnota < 0,Sekundární cílové parametry účinnosti
Četnost objektivní odpovědi**
Chemoterapie
Chemoterapie +
bevacizumab
% pacientek s objektivní odpovědí 18 p-hodnota 0,Celková doba přežití Chemoterapie
Chemoterapie +
bevacizumab
Medián doby celkového přežití p-hodnota 0,Všechny analýzy uvedené v této tabulce jsou stratifikované analýzy.
*Primární analýza byla provedena s datovou uzávěrkou ze dne 14. listopadu 2011.
**Randomizované pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
***Konečná analýza CP byla provedena po výskytu 266 úmrtí, což představuje 73,7 % zařazených pacientek.

Studie splnila primární cíl zlepšení PFS. Ve srovnání s pacientkami léčenými chemoterapií samostatně
které dostávaly bevacizumab v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny se jednalo o kombinaci s topotekanem 1,25 mg/m2 ve dnech 1-5 každé 3 týdnychemoterapií a s následným podáváním bevacizumabu do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity,
statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese. Explorativní analýzy doby přežití bez
progrese a celkového přežití v jednotlivých kohortách dle chemoterapie pegylovaný lipozomální doxorubicin
Tabulka 24: Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých
kohortách dle chemoterapie

Chemoterapie Chemoterapie +
bevacizumab
Paklitaxel n=Medián doby přežití bez
progrese 3,9 9,Poměr rizik spolehlivosti0,47 [0,31; 0,72]
Medián celkového přežití
13,2 22,Poměr rizik spolehlivosti0,64 [0,41; 0,99]
Topotekan n=Medián doby přežití bez
progrese 2,1 6,Poměr rizik spolehlivosti0,28 [0,18; 0,44]
Medián celkového přežití
13,3 13,Poměr rizik spolehlivosti1,07 [0,70; 1,63]
PLD n=Medián doby přežití bez
progrese 3,5 5,Poměr rizik spolehlivosti0,53 [0,36; 0,77]
Medián celkového přežití
14,1 13,Poměr rizik spolehlivosti0,91 [0,61; 1,35]

Karcinom děložního čípku

GOG-Účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií paklitaxel a topotekankarcinomem děložního čípku byla hodnocena v randomizované, čtyřramenné, otevřené, multicentrické
studii fáze III GOG-0240.

Celkem 452 pacientek bylo randomizováno do jednoho z ramen:

- Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 každé 3 týdny; nebo
Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 2 každé 3 týdny; nebo
Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 1 každé 3 týdny;

- Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 1 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1
- Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3
- Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den
Vhodné pacientky měly přetrvávající, rekurentní nebo metastazující dlaždicobuněčný karcinom,
adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního čípku, u kterých nebylo možné provést
kurativní chirurgickou léčbu a/nebo radiační terapii a které neměly předchozí léčbu bevacizumabem
nebo jinými inhibitory VEGF nebo receptorů VEGF.

Medián věku byl 46,0 let chemoterapií podávanou samostatně a 7,5 % u pacientek ve skupině a chemoterapií + bevacizumab
bylo ve věku nad 65 let.

Ze 452 pacientek randomizovaných na začátku studie, většina pacientek byly bělošky skupině se samotnou chemoterapií a 75,3 % ve skupině chemoterapie + bevacizumabdlaždicobuněčný karcinom chemoterapie + bevacizumabchemoterapií a 82,8 % ve skupině chemoterapie + bevacizumabskupině se samotnou chemoterapií a 76,2 % ve skupině chemoterapie + bevacizumablymfatických uzlin bevacizumabve skupině chemoterapie + bevacizumab
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly
PFS a četnost objektivních odpovědí. Výsledky z primární a následné analýzy jsou uvedeny v tabulce
25
Tabulka 25: Výsledky účinnosti ze studie GOG-0240 podle léčby bevacizumabem

Chemoterapie
Chemoterapie +
bevacizumab
Primární cílový parametr účinnosti
Celkové přežití – primární analýza6
Medián doby Celkové přežití – následná analýza7
Medián doby Poměr rizik [95% interval spolehlivosti] 0,76 [0,62; 0,94]
Sekundární cílové parametry účinnosti
Přežití bez progrese – primární analýza6
Medián doby přežití bez progrese Nejlepší celková odpověď – primární analýzaPacienti s odpovědí 95% interval spolehlivosti pro četnost
odpovědí[27,6 %; 40,4 %] [38,8%; 52,1%]
Rozdíl četností odpovědí 11,60%
95% interval spolehlivosti pro rozdíl
četnosti odpovědí[2,4%; 20,8%]
p-hodnota 2Pacientky a procento pacientek s nejlepší celkovou odpovědí zahrnující potvrzenou kompletní nebo částečnou
odpověď; procento vypočítané u pacientek s onemocněním měřitelným při vstupu do studie
395% interval spolehlivosti pro jeden vzorek za použití binomické Pearson-Clopperovy metody
4Přibližný 95% interval spolehlivosti rozdílu dvou četností za použití Hauck-Andersonovy metody
5log-rank test 6Primární analýza provedena k 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu
7Následná analýza provedena k 7. březnu 8p-hodnota pouze pro popisný účel

Tabulka 26: Výsledky celkového přežití ze studie GOG-0240 při léčbě v klinické studii

Porovnání léčby Další faktor Celkové přežití – primární
analýzaPoměr rizik spolehlivostiCelkové přežití – následná analýzaPoměr rizik spolehlivostiBevacizumab
versus bez
bevacizumabu
Cisplatina +
paklitaxel
0,72 0,06090,75 0,0584Topotekan +
paklitaxel
0,76 0,10610,79 0,1342Topotekan +
paklitaxel versus
cisplatina +
paklitaxel
Bevacizumab 1,15 0,41461,15 0,3769Bez
bevacizumabu
1,13 0,48251,08 0,6267Primární analýza provedena k 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu
Následná analýza provedena k 7. březnu 2014; p-hodnoty pouze pro popisný účel

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím bevacizumab u všech podskupin pediatrické populace v
indikacích karcinom prsu, adenokarcinom tlustého střeva a konečníku, karcinom plic nemalobuněčný karcinom plicnefroblastomatózy, světlebuněčného sarkomu, mesoblastického nefromu, medulárního karcinomu
ledviny a rhabdoidního nádoru ledvinygerminálních buněkbuněk
Gliom vysokého stupně malignity
Ve dvou studiích provedených dříve s celkem 30 dětmi ve věku > 3 roky s relabujícím nebo
progredujícím gliomem vysokého stupně nebyla při léčbě bevacizumabem a irinotekanem pozorována
protinádorová aktivita diagnostikovaným gliomem vysokého stupně není dostatek informací.

- V jednoramenné studii vysokého stupně mimo pons astrocytomem [stupeň III] a 1 s anaplastickým oligodendrogliomem [stupeň III]bevacizumabem CPT-11 nebo úplnézahrnovaly arteriální hypertenzi a únavu a rovněž ischemii CNS s akutním neurologickým
deficitem.

- V retrospektivně hodnocené sérii pacientů léčených v jednom zařízení s relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně stupněm IIINebylo dosaženo žádné úplné odpovědi a byly pozorovány 2 částečné odpovědi MacDonalda
V randomizované studii fáze II nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním
gliomem vysokého stupně malignity týdny intravenózně.

Studie nedosáhla primárního cílového parametru představujícího významné zlepšení přežití bez příhod
když byl bevacizumab přidán k RT/T rameni v porovnání s RT/T samotným spolehlivosti: 0,90; 2,30relevantních podskupin. Tyto výsledky u všech sekundárních cílových parametrů výskytu celkové odpovědi a celkového přežití hodnocené zkoušejícímžádné zlepšení spojené s přidáním bevacizumabu k RT/T rameni v porovnání s ramenem s RT/T
samotným.

Přidání bevacizumabu k RT/T neprokázalo klinický prospěch ve studii BO25041 u 60 hodnotitelných
pediatrických pacientů s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním
cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity použití v pediatrické populaci viz bod 4.2
Sarkom měkkých tkání
V randomizované studii fáze II nově diagnostikovaným sarkomem měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-
rhabdomyosarkomu absolvovaly děti standardní léčbu které následovala udržovací léčba vinorelbinem a cyklofosfamidemprimární analýzy primární cílový parametr přežití bez příhod hodnocení neprokázal statisticky významný rozdíl mezi oběma léčebnými rameny; poměr rizik 0,93 hodnocení byl rozdíl v poměru celkové odpovědi 18 % oběma léčebnými rameny u několika pacientů s hodnotitelným nádorem na počátku léčby, kteří měli
potvrzenou odpověď před podáním jakékoliv lokální léčby: 27/75 pacientů spolehlivosti: 25,2 %; 47,9 %spolehlivosti: 40,9 %; 66,6 %celkového přežití neprokázala u této populace pacientů žádný významný klinický přínos přidání
bevacizumabu k chemoterapii.

Přidání bevacizumabu ke standardní léčbě v klinické studii BO20924 neprokázalo klinický prospěch u
71 hodnotitelných pediatrických pacientů rhabdomyosarkomem a non-rhabdomyosarkomem měkkých tkání

Incidence nežádoucích příhod včetně nežádoucích příhod stupně ≥3 a závažných nežádoucích příhod
byla v obou léčebných ramenech podobná. V žádném léčebném ramenu se nevyskytly žádné
nežádoucí příhody vedoucí k úmrtí; všechna úmrtí byla připsána progresi onemocnění. Zdá se, že tato
pediatrická populace přidání bevacizumabu k multimodální standardní léčbě snášela.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické údaje o bevacizumabu jsou k dispozici z deseti klinických hodnocení, ve kterých
byli léčeni pacienti se solidními nádory. Ve všech klinických studiích byl bevacizumab podáván ve
formě intravenózní infuze. Rychlost podávání látky v infuzi byla závislá na toleranci první podané
infuze během 90 minut. Farmakokinetika bevacizumabu byla lineární v rozmezí dávek od 1 do
10 mg/kg.

Distribuce

Charakteristická hodnota centrálního objemu rozmezí popisovaném pro IgG a další monoklonální protilátky. Charakteristická hodnota periferního
objemu protinádorovými léky. Po korekci na tělesnou hmotnost měli muži větší Vc
Biotransformace

Zhodnocení metabolismu bevacizumabu u králíků po jednorázovém intravenózním podání
125I-bevacizumabu ukázalo, že metabolický profil byl podobný tomu, jaký se očekával u přirozené
molekuly IgG, která neváže VEGF. Metabolismus a vylučování bevacizumabu je podobné jako u
endogenního IgG, tedy především cestou proteolytického katabolismu, který probíhá v celém těle
včetně endotelových buněk a který není primárně závislý na eliminaci ledvinami a játry. Vazba IgG na
FcRn receptor vede k ochraně před buněčným metabolismem a dlouhému terminálnímu poločasu.

Eliminace

Průměrná hodnota clearance je rovna 0,188 l/den u žen a 0,220 l/den u mužů. Po korekci na tělesnou
hmotnost měli muži vyšší clearance bevacizumabu kompartmenty je eliminační poločas 18 dní u typické ženy a 20 dní u typického muže.

Nízká hladina albuminu a velký celkový objem nádoru jsou obecnými indikátory závažnosti
onemocnění. Clearance bevacizumabu byla přibližně o 30 % rychlejší u pacientů s nízkou hladinou
albuminu v séru a o 7 % rychlejší u subjektů s velkým celkovým objemem nádoru ve srovnání s
typickým pacientem s mediánem hodnot hladin albuminu a celkového objemu nádoru.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Byla provedena analýza populační farmakokinetiky u dospělých a pediatrických pacientů ke
zhodnocení různých demografických hledisek. Výsledky u dospělých neukázaly žádné podstatné
rozdíly ve farmakokinetice bevacizumabu ve vztahu ke stáří pacientů.

Pacienti s poruchou ledvin

Nebyla provedena žádná klinická hodnocení, která by zkoumala farmakokinetiku bevacizumabu u
pacientů s poruchou ledvin, protože ledviny nejsou z hlediska metabolismu a vylučování
bevacizumabu významným orgánem.

Pacienti s poruchou jater

Nebyla provedena žádná klinická hodnocení, která by zkoumala farmakokinetiku bevacizumabu u
pacientů s poruchou jater, protože játra nejsou z hlediska metabolismu a vylučování bevacizumabu
významným orgánem.

Pediatrická populace

Farmakokinetika bevacizumabu byla hodnocena u 152 dětí, dospívajících a mladých dospělých
farmakokinetického modelu. Farmakokinetická data ukazují, že clearance a distribuční objem
bevacizumabu jsou u dětí srovnatelné s hodnotami u mladých dospělých po normalizaci na tělesnou
hmotnost se trend expozice snižoval dle snižování tělesné hmotnosti. Po zohlednění tělesné hmotnosti
nebyla zjištěna souvislost mezi věkem a farmakokinetikou bevacizumabu.

Farmakokinetika bevacizumabu byla dobře charakterizována farmakokinetickým modelem pediatrické
populace 70 pacientů ve studii BO20924 BO25041 porovnání s typickým dospělým pacientem při stejné dávce. Ve studii BO25041 byla expozice
bevacizumabu podobná v porovnání s typickým dospělým při stejné dávce. V obou studiích se
expozice bevacizumabu snižovala s klesající tělesnou hmotností.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích trvajících až 26 týdnů, které byly prováděny u opic makaka jávského, byla pozorována
dysplázie epifýz dlouhých kostí u mladých zvířat s otevřenými růstovými štěrbinami, a to i při
průměrných sérových koncentracích bevacizumabu nižších, než jsou očekávané terapeutické
koncentrace u lidí. U králíků bylo zjištěno, že bevacizumab inhibuje hojení ran v dávkách nižších než
je navrhovaná klinická dávka. Ukázalo se, že účinky na hojení ran byly zcela reverzibilní.

Nebyly provedeny studie, které by zkoumaly mutagenní a kancerogenní vlastnosti bevacizumabu.

Nebyly provedeny žádné specifické pokusy na zvířatech ke zhodnocení účinků bevacizumabu na
fertilitu. Může být však očekáván nepříznivý účinek na fertilitu u žen, protože studie u zvířat
zkoumající toxicitu po opakovaném podávání ukázaly inhibici dozrávání ovariálních folikulů a
pokles/absenci žlutých tělísek a s tím spojený pokles hmotnosti vaječníků a děloh, a také úbytek
menstruačních cyklů.

U králíků se prokázalo, že bevacizumab je embryotoxický a teratogenní. Bylo zaznamenáno snížení
tělesné hmotnosti gravidní matky a plodu, zvýšil se počet fetálních resorpcí a zvýšilo se riziko výskytu
specifických makroskopických a kosterních fetálních malformací. V případě všech testovaných dávek
byly zaznamenány nepříznivé účinky na plod, z čehož nejnižší dávka odpovídala průměrným
koncentracím v plazmě, které byly přibližně 3krát vyšší než u pacientů, kterým byla podávána dávka
mg/kg jednou za 2 týdny. Informace o fetálních malformacích pozorovaných po uvedení přípravku
na trh jsou uvedeny v bodě 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení a v bodě 4.8 Nežádoucí účinky.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
Hydrogenfosforečnan sodný Dihydrát trehalózy
Polysorbát 20 Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

30 měsíců

Naředěný léčivý přípravek

Chemická a fyzikální stabilita přípravku naředěného v roztoku chloridu sodného o koncentraci
mg/ml 23 °C – 27 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud ředění neproběhlo
za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

ml koncentrátu v injekční lahvičce materiálem flurotec a uzavřené hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem, obsahující
100 mg bevacizumabu. Injekční lahvičky jsou baleny v krabičce po 1 nebo 5 kusech.

16 ml koncentrátu v injekční lahvičce materiálem flurotec a uzavřené hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem, obsahující
400 mg bevacizumabu. Injekční lahvičky jsou baleny v krabičce po 1, 2 nebo 3 kusech.

Na trh nemusí být uvedeny všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Injekční lahvičku neprotřepávejte.

Aby byla zajištěna sterilita připravovaného roztoku, musí přípravek Abevmy připravovat profesionální
zdravotničtí pracovníci za použití antiseptické techniky. K přípravě přípravku Abevmy má být použita
sterilní jehla a injekční stříkačka.

Má být odebráno potřebné množství bevacizumabu a naředěno v roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml bevacizumabu se má pohybovat v rozmezí 1,4 mg/ml až 16,5 mg/ml. Potřebné množství přípravku
Abevmy se ve většině případů může naředit 0,9 % injekčním roztokem chloridu sodného na celkový
objem 100 ml.

Lék k parenterálnímu použití má být ještě před aplikací vizuálně zkontrolován z hlediska obsahu
pevných částic a změny barvy.

Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem Abevmy a vaky nebo infuzními sety z
polyvinylchloridu nebo polyolefinu.

Přípravek Abevmy je určen pouze k jednorázovému použití, protože neobsahuje žádné konzervační
přísady.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin, 13
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/EU/1/20/EU/1/20/EU/1/20/EU/1/20/1515/005


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. dubna

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI
ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

Biocon Biologics Limited
Block No. B1, B2, B3, Q13 of Q1 and W20 &
Unit S18, 1st Floor, Block BSpecial Economic Zone
Plot No. 2, 3, 4 & 5, Phase- IV
Bommasandra-Jigani Link Road
Bommasandra Post
Bengaluru - 560 Indie

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

McDermott Laboratories Limited T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court
Northern Cross
Malahide Road
Dublin, 17,
Irsko

Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse Bad Homburg v. d. Hoehe
Hessen, 61352
Německo

Tištěná příbalová informace k léčivému přípravku musí obsahovat jméno a adresu výrobce
odpovědného za uvolnění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Abevmy 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje bevacizumabum 100 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, hydrogenfosforečnan sodný polysorbát 20

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok

injekční lahvička o objemu 4 ml
injekční lahviček o objemu 4 ml

100 mg/4 ml


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin, 13
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/1515/001 – 1 lahvička
EU/1/20/1515/002 – 5 lahviček


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Abevmy 25 mg/ml sterilní koncentrát
bevacizumabum
i.v. podání po naředění


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

100 mg/4 ml


6. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Abevmy 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje bevacizumabum 400 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, hydrogenfosforečnan sodný polysorbát 20

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok

injekční lahvička o objemu 16 ml
injekční lahviček o objemu 16 ml
injekční lahviček o objemu 16 ml

400 mg/16 ml


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin, 13
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/1515/003 – 1 lahvička
EU/1/20/1515/004 – 2 lahvičky
EU/1/20/1515/005 – 3 lahvičky


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

VIAL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Abevmy 25 mg/ml sterilní koncentrát
bevacizumabum
i.v. podání po naředění


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

400 mg/16 ml


6. JINÉ


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Abevmy 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumabum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak
hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek Abevmy a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než je Vám přípravek Abevmy podán
3. Jak se přípravek Abevmy používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Abevmy uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Abevmy a k čemu se používá


Přípravek Abevmy obsahuje léčivou látku bevacizumab, což je humanizovaná monoklonální protilátka
infekci a nádorůmrůstový faktor lymfatických cév v těle. Bílkovina VEGF způsobuje růst krevních cév v nádorech, a tyto krevní cévy
dodávají nádoru živiny a kyslík. Jestliže se bevacizumab naváže na bílkovinu VEGF, zastaví se růst
nádoru blokováním růstu krevních cév dodávajících živiny a kyslík do nádoru.

Přípravek Abevmy je lék používaný k léčbě dospělých pacientů s pokročilým onkologickým
onemocněním tlustého střeva nebo konečníku. Přípravek Abevmy bude podáván s chemoterapií
obsahující fluorpyrimidin.

Přípravek Abevmy se dále používá k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím nádorovým
onemocněním prsu. U pacientek s nádory prsu bude podáván v kombinaci s chemoterapeutickým
léčivým přípravkem zvaným paklitaxel nebo kapecitabin.

Přípravek Abevmy se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným
plicním karcinomem. Přípravek Abevmy bude podáván spolu s chemoterapeutickým režimem
obsahujícím platinu.

Přípravek Abevmy se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným
plicním karcinomem, pokud u buněk karcinomu dochází ke specifické mutaci proteinu nazývaného
receptor epidermálního růstového faktoru erlotinibem.

Přípravek Abevmy se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým karcinomem ledviny.
Při léčbě pacientů s karcinomem ledviny je podáván s dalším lékem nazývaným interferon.

Přípravek Abevmy se používá rovněž k léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním nádorem
vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice. Při léčbě pacientek s epiteliálním nádorem
vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice je podáván v kombinaci s karboplatinou a
paklitaxelem.

Při léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním nádorem vaječníků, vejcovodů nebo
primárním nádorem pobřišnice, jejichž onemocnění se znovu projevilo v odstupu nejméně 6 měsíců od
doby, kdy byly naposledy léčeny režimem chemoterapie obsahujícím platinu, se přípravek Abevmy
podává v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem nebo v kombinaci s karboplatinou a
paklitaxelem.

Při léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním nádorem vaječníků, vejcovodů nebo
primárním nádorem pobřišnice, jejichž onemocnění se znovu projevilo v odstupu kratším než 6 měsíců
od doby, kdy byly naposledy léčeny režimem chemoterapie obsahujícím platinu, se přípravek Abevmy
podává v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným lipozomálním doxorubicinem.

Přípravek Abevmy se také používá u dospělých pacientek k léčbě přetrvávajícího, vracejícího se nebo
metastazujícího karcinomu děložního čípku. Přípravek Abevmy má být podán v kombinaci s
paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně, u pacientek, které nemohou být léčeny platinou, s
paklitaxelem a topotekanem.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než je Vám přípravek Abevmy podán

Nepoužívejte přípravek Abevmy
- jestliže jste alergickýpřípravku - jestliže jste alergickýna jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky.
- jestliže jste těhotná.

Upozornění a opatření
Před použitím přípravku Abevmy se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:

- Je možné, že léčba přípravkem Abevmy může zvýšit riziko proděravění střevní stěny. Jestliže
trpíte zánětlivým břišním onemocněním způsobenou chemoterapií- Přípravek Abevmy může zvýšit riziko vzniku abnormálního propojení mezi dvěma orgány nebo
cévami. Pokud máte přetrvávající, opakující se nebo metastazující nádorové onemocnění
děložního čípku, může být zvýšeno riziko vzniku spojení mezi pochvou a různými částmi
střeva.
- Tento lék může zvýšit riziko krvácení nebo zvýšit riziko problémů při hojení rány po operaci.
Jestliže se chystáte podstoupit chirurgický výkon, jestliže jste podstoupil28 dnů chirurgický výkon a máte po něm stále nezhojenou ránu, nemá Vám být tento přípravek
podán.
- Přípravek Abevmy může zvýšit riziko vzniku závažných infekcí kůže nebo hlouběji pod kůží
uložených tkání, zejména v případě, že již dříve došlo k proděravění střevní stěny nebo nastaly
problémy při hojení rány.
- Přípravek Abevmy může zvýšit riziko vzniku vysokého krevního tlaku. Jestliže máte vysoký
krevní tlak, který není upraven léky na hypertenzi, poraďte se se svým lékařem. Je důležité se
před zahájením léčby přípravkem Abevmy přesvědčit, že Váš krevní tlak je pod kontrolou.
- Pokud máte nebo jste mělstěně cévy.
- Tento lék zvyšuje riziko výskytu bílkovin v moči, zejména jestliže máte vysoký krevní tlak.
- Riziko vzniku krevních sraženin v tepnách více než 65 let, máte cukrovku nebo se Vám v minulosti v tepnách tvořily krevní sraženiny.
Informujte, prosím, svého lékaře, protože tyto krevní sraženiny mohou způsobit srdeční záchvat
a cévní mozkovou příhodu.
- Přípravek Abevmy může zvyšovat rovněž riziko vzniku krevních sraženin v žilách.
- Tento lék může způsobovat krvácení, zejména krvácení z nádoru. Informujte, prosím, svého
lékaře, jestliže Vy nebo Vaši blízcí příbuzní mají potíže s krvácením nebo berete-li z jakéhokoli
důvodu léky na „zředění krve“.
- Je možné, že přípravek Abevmy může způsobovat krvácení v mozku nebo jeho okolí.
Informujete, prosím, svého lékaře, pokud máte metastázy nádoru v mozku.
- Je možné, že přípravek Abevmy může zvýšit riziko krvácení v plicích, včetně vykašlávání nebo
vyplivování krve. Informujte, prosím, svého lékaře, pokud jste toto již dříve pozoroval- Přípravek Abevmy může zvýšit riziko oslabení srdeční činnosti. Je důležité, aby byl Váš lékař
informován, že jste někdy dostávalchemoterapie používaný při léčbě některých nádorůhrudníku nebo máte onemocnění srdce.
- Tento lék může způsobovat infekce a snížení počtu neutrofilů v boji proti bakteriím- Je možné, že přípravek Abevmy může vést k přecitlivělosti a/nebo reakci na infuzi zdravotní sestru, pokud jste již dříve měl- Při léčbě přípravkem Abevmy byl pozorován vzácný neurologický nežádoucí účinek nazývaný
syndrom zadní reverzibilní encefalopatie jste zmatenýtlaku, poraďte se, prosím, se svým lékařem.

Poraďte se, prosím, se svým lékařem, i když jste některý z těchto výše zmíněných projevů
zaznamenal
Před zahájením léčby přípravkem Abevmy nebo v jejím průběhu:
- ihned informujte svého lékaře a zubního lékaře, pokud máte nebo jste mělzubech a/nebo čelisti, zduření nebo bolavé místo v ústech, necitlivost nebo pocit tlaku v čelisti,
nebo Vám vypadl zub.
- pokud máte podstoupit invazivní ošetření zubů nebo chirurgický výkon v ústech, informujte
svého zubního lékaře, že jste léčenbyl
Před zahájením léčby přípravkem Abevmy Vám může být doporučeno vyšetření zubním lékařem.

Děti a dospívající
Použití přípravku Abevmy u dětí a dospívajících do 18 let se nedoporučuje, protože u této skupiny
pacientů bezpečnost a prospěch nebyly stanoveny.

Odumírání kostní tkáně mladších 18 let léčených přípravkem Abevmy.

Další léčivé přípravky a přípravek Abevmy
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v
nedávné době užíval
Kombinace přípravku Abevmy s dalším lékem nazývaným sunitinib-malát ledvin a zažívacího traktubylo jisté, že tyto dva léky nebudou kombinovány.

Informujte svého lékaře, pokud jste léčenmetastazující karcinom prsu. Kombinace přípravku Abevmy s těmito léky může zvýšit riziko
závažných nežádoucích účinků.

Prosím, informujte svého lékaře, pokud jste v poslední době podstoupilpodstupujete.

Těhotenství, kojení a plodnost
Jestliže jste těhotná, nesmíte tento lék používat. Přípravek Abevmy může poškodit Vaše nenarozené
dítě, jelikož může zabránit tvorbě nových krevních cév. Lékař Vám doporučí užívat vhodnou
antikoncepci během léčby přípravkem Abevmy, a také po dobu následujících šesti měsíců po podání
poslední dávky přípravku Abevmy.

Jestliže jste těhotná nebo během léčby přípravkem Abevmy otěhotníte nebo těhotenství plánujete,
ihned to oznamte svému ošetřujícímu lékaři.

V průběhu léčby a šest měsíců po podání poslední dávky přípravku Abevmy nesmíte kojit své dítě,
neboť tento přípravek může ovlivnit růst a rozvoj Vašeho dítěte.

Přípravek Abevmy může ovlivnit plodnost žen. O více informací požádejte svého lékaře.

Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete užívat jakýkoliv
lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Nebylo prokázáno, že by přípravek Abevmy snižoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly
však hlášeny stavy ospalosti a bezvědomí při používání přípravku Abevmy. Pokud se u Vás vyskytnou
příznaky, které ovlivní Váš zrak nebo koncentraci nebo schopnost reagovat, neřiďte ani neobsluhujte
stroje, dokud příznaky nevymizí.

Přípravek Abevmy obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 4,196 mg sodíku lahvičce se 4 ml. To odpovídá 0,21 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku pro
dospělého.

Tento léčivý přípravek obsahuje 16,784 mg sodíku lahvičce se 16 ml. To odpovídá 0,84 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku pro
dospělého.


3. Jak se přípravek Abevmy používá

Dávkování a četnost podání
Potřebné dávky přípravku Abevmy závisí na Vaší tělesné hmotnosti a typu nádorového onemocnění,
které je třeba léčit. Doporučovaná dávka odpovídá 5 mg, 7,5 mg, 10 mg nebo 15 mg/kg tělesné
hmotnosti. Váš lékař Vám předepíše dávky přípravku Abevmy, které budou pro Vás vhodné.
Přípravek Abevmy Vám bude podáván jednou za 2 nebo 3 týdny. Počet infuzí, které Vám budou
podány, bude záviset na tom, jak na Vás bude léčba působit; máte tento přípravek tak dlouho, dokud
bude přípravek Abevmy bránit dalšímu růstu nádoru. Váš lékař Vás bude o postupu léčby informovat.

Způsob a cesta podání
Injekční lahvičku neprotřepávejte.
Přípravek Abevmy je koncentrát pro infuzní roztok. V závislosti na dávce, kterou Vám lékař
předepíše, bude část nebo celý obsah lahvičky přípravku Abevmy před použitím naředěn 0,9%
roztokem chloridu sodného. Lékař nebo zdravotní sestra Vám podá tento naředěný roztok přípravku
Abevmy ve formě nitrožilní infuze. První infuze Vám bude podána během 90 minut. Jestliže budete
první infuzi snášet dobře, druhá infuze Vám bude podána během 60 minut. Další infuze mohou být
podávány během 30 minut.

Podávání přípravku Abevmy musí být dočasně přerušeno, jestliže
- se u Vás objeví vysoký krevní tlak, vyžadující léčbu léky na vysoký krevní tlak,
- máte problémy s hojením ran po chirurgickém výkonu,
- jestliže se chystáte podstoupit chirurgický výkon.

Podávání přípravku Abevmy musí být trvale ukončeno, jestliže se objeví
- vysoký krevní tlak, který nelze ovlivnit léky na snížení vysokého krevního tlaku; nebo závažné
náhlé zvýšení krevního tlaku,
- přítomnost bílkoviny v moči doprovázená otoky,
- perforace - abnormální trubicovité spojení nebo průchod mezi průdušnicí a jícnem, mezi vnitřními orgány a
kůží, mezi pochvou a různými částmi střeva nebo mezi ostatními tkáněmi, které normálně
nejsou propojené - závažné infekce kůže nebo hlouběji pod kůží uložených tkání,
- krevní sraženina v tepnách,
- krevní sraženina v cévách plic,
- jakékoli závažné krvácení.

Jestliže jste použil- může se objevit silná migréna. Jestliže se vyskytne, ihned to oznamte svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře.

Jestliže jste zapomněl- Váš lékař určí, kdy Vám bude podána další dávka přípravku Abevmy. Informujte se u svého
lékaře.

Jestliže jste přestalPřerušení léčby přípravkem Abevmy může zastavit účinek proti růstu nádoru. Léčbu přípravkem
Abevmy nepřerušujte, dokud se neporadíte se svým lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci.

Při podávání přípravku Abevmy společně s chemoterapií se projevily níže uvedené nežádoucí účinky.
To však neznamená, že byly způsobeny pouze přípravkem Abevmy.

Alergické reakce
Pokud budete mít alergickou reakci, informujte okamžitě lékaře nebo jiný zdravotnický personál. K
příznakům mohou patřit: obtíže při dýchání, nebo bolest na hrudi. Můžete pozorovat rovněž návaly
horka, zarudnutí kůže nebo vyrážku, zimnici a třesavku, pocit na zvracení nebo zvracení, otoky,
závratě, zrychlený srdeční tep a ztrátu vědomí.

Vyhledejte pomoc ihned, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků.

K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být velmi časté - vysoký krevní tlak,
- pocit necitlivosti nebo brnění v rukou či nohou,
- snížení počtu krvinek, včetně bílých krvinek, které pomáhají bojovat proti infekcím být doprovázeno horečkou- pocit slabosti a bez energie,
- únava,
- průjem, pocit na zvracení, zvracení a bolest břicha.

K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být časté patří:
- perforace - krvácení, včetně krvácení z plic u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem,
- blokování tepen krevní sraženinou,
- blokování žil krevní sraženinou,
- blokování cév v plicích krevní sraženinou,
- blokování žil v dolních končetinách krevní sraženinou,
- selhávání srdce,
- problémy s hojením ran po větších chirurgických výkonech,
- zarudnutí, odlupování, citlivost, bolesti nebo vytváření puchýřů na prstech rukou nebo
chodidlech,
- snížení počtu červených krvinek,
- nedostatek energie,
- žaludeční a střevní potíže,
- bolest svalů a kloubů, svalová slabost,
- sucho v ústech v kombinaci se žízní a/nebo snížené množství moči nebo tmavě zabarvená moč,
- zánět sliznice úst a střev, plic a dýchacích cest, reprodukčních a močových cest,
- bolest v ústech a v jícnu způsobovat obtíže při polykání,
- bolest, včetně bolesti hlavy, bolesti zad a bolesti v oblasti pánve a řitního otvoru,
- lokalizované nahromadění hnisu,
- infekce, zejména infekce krve nebo močového měchýře,
- nedostatečné prokrvení mozku nebo mozková příhoda,
- ospalost,
- krvácení z nosu,
- zvýšený tep srdce - neprůchodnost střev,
- změny nalezené při vyšetření moči - dušnost nebo nízká koncentrace kyslíku v krvi
- infekce kůže nebo hlubších vrstev pod kůží,
- píštěl: abnormální trubicovité spojení mezi vnitřními orgány a kůží nebo jinými tkáněmi, které
nejsou za normálních okolností spojeny, včetně spojení mezi pochvou a střevem u pacientek s
nádorem děložního čípku,
- alergické reakce nízký krevní tlak nebo vysoký krevní tlak, nízkou koncentraci kyslíku v krvi, bolest na hrudi
nebo pocit na zvracení/zvracení
K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být vzácné patří:
- náhlá, závažná alergická reakce s dýchacími obtížemi, otoky, závratě, zrychlený srdeční tep,
pocení a ztráta vědomí
K možným závažným nežádoucím účinkům s neznámou četností určit- závažné infekce kůže nebo hlouběji pod kůží uložených tkání, především pokud se u Vás
vyskytlo proděravění střevní stěny nebo problémy s hojením ran,
- negativní dopad u žen na schopnost mít děti nežádoucími účinky- stav mozku, který se projevuje příznaky, ke kterým patří záchvaty, bolesti hlavy, zmatenost a
poruchy vidění - příznaky naznačující změny normální funkce mozku nebo záchvaty- rozšíření a oslabení stěny cévy nebo trhlina ve stěně cévy - ucpání velmi malých - abnormálně vysoký krevní tlak v krevních cévách plic, který způsobuje, že pravá strana srdce
pracuje více než obvykle,
- proděravění nosní přepážky,
- proděravění žaludku nebo střev,
- otevřená rána nebo proděravění žaludku či tenkého střeva břicha, pocit plnosti, černou dehtovitou stolici nebo krev ve stolici nebo ve zvratcích- krvácení z dolní části tlustého střeva,
- léze v dásních s odkrytou čelistní kostí, které se nehojí a mohou být spojeny s bolestí a zánětem
okolní tkáně - proděravění žlučníku zvracení/zvracení
Vyhledejte pomoc co nejdříve, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z níže uvedených nežádoucích
účinků.

Mezi velmi časté závažné, jsou zahrnuty:
- zácpa,
- nechutenství,
- horečka,
- obtíže s očima - poruchy řečí.
- změny chuti,
- rýma,
- suchá kůže, olupující se kůže a zánět kůže, změna barvy kožního pigmentu,
- pokles tělesné hmotnosti,
- krvácení z nosu.

Mezi časté zahrnuty:
- změny hlasu a chrapot.

U pacientů starších 65 let je zvýšené riziko výskytu následujících nežádoucích účinků:
- výskyt krevních sraženin v cévách, které mohou způsobit mozkovou mrtvici nebo srdeční
infarkt,
- pokles počtu bílých krvinek a krevních destiček, které napomáhají srážení krve,
- průjem,
- pocit na zvracení,
- bolesti hlavy,
- únava,
- vysoký krevní tlak,

Přípravek Abevmy může také způsobit změny v laboratorních testech prováděných Vaším lékařem.
Tyto testy zahrnují: pokles počtu bílých krvinek, především neutrofilů napomáhají organismu v boji s infekcemisodíku nebo fosforu fosfatázy zjištění, jak dobře Vám fungují ledvinyčervených krvinkách, které přenášejí kyslík
Bolest v ústech, zubech a/nebo čelisti, zduření nebo bolavé místo v ústech, necitlivost nebo pocit tlaku
v čelisti, nebo Vám vypadl zub. To mohou být známky a příznaky poškození kosti čelisti
lékaře.

Ženy před přechodem nebo vynechání menstruace a poruchy plodnosti. Pokud zvažujete mít děti, prodiskutujte toto se svým
lékařem před zahájením léčby.

Přípravek Abevmy byl vyvinut a uzpůsoben k léčbě zhoubných nádorů podáním injekce do krevního
oběhu. Není vyvinut a uzpůsoben k injekcím podávaným do oka. Není proto registrován k použití
tímto způsobem. Pokud je bevacizumab injekčně podán přímo do oka vyskytnout následující nežádoucí účinky:

- infekce nebo záněty oční bulvy,
- zarudnutí oka, malé částečky nebo skvrny v zorném poli - záblesky světla s plovoucími tělísky vedoucí ke ztrátě části zraku,
- zvýšený nitrooční tlak,
- krvácení do oka.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Abevmy uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na štítku injekční
lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Infuzní roztoky je třeba použít ihned po jejich naředění. Nejsou-li použity okamžitě, doba a podmínky
uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba
neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud infuzní roztoky nebyly připraveny ve sterilním
prostředí. Pokud ředění proběhlo ve sterilním prostředí, přípravek Abevmy je stabilní po dobu 70 dní
při 2 °C - 8 °C a po dobu 15 dní při 23 °C - 27 °C.

Nepoužívejte přípravek Abevmy, pokud si všimnete jakýchkoli pevných částic nebo změny barvy.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Abevmy obsahuje
- Léčivou látkou je bevacizumabum. Jeden mililitr koncentrátu obsahuje bevacizumabum 25 mg,
při doporučeném naředění vzniká roztok o koncentraci 1,4 až 16,5 mg/ml.
Jedna injekční lahvička se 4 ml obsahuje bevacizumabum 100 mg, což při doporučeném
naředění odpovídá 1,4 mg/ml.
Jedna injekční lahvička se 16 ml obsahuje bevacizumabum 400 mg, což při doporučeném
naředění odpovídá 16,5 mg/ml.
- Dalšími složkami jsou dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, hydrogenfosforečnan sodný
Abevmy obsahuje sodík“.

Jak přípravek Abevmy vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Abevmy je koncentrát pro infuzní roztok. Koncentrát je čirá až lehce opalizující, bezbarvá
až světle hnědá tekutina bez viditelných částic. Přípravek je naplněn do skleněné lahvičky s pryžovou
zátkou. Injekční lahvičky se 4 ml jsou baleny po 1 nebo 5 kusech. Injekční lahvičky s 16 ml jsou
baleny po 1, 2 nebo 3 kusech.

Na trh nemusí být uvedeny všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin, 13
Irsko

Výrobci
McDermott Laboratories Limited T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court
Northern Cross
Malahide Road
Dublin, Irsko

Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse Bad Homburg v. d. Hoehe
Hessen, 61352
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Mylan EPD bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: +370 5 205
България
Майлан ЕООД
Тел.: +359 2 44 55

Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
Tél/Tel: + 32
Česká republika
Viatris CZ s.r.o.
Tel.: + 420 222 004
Magyarország
Mylan EPD Kft
Tel.: + 36 1 465 Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28 11 69
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: 356 Deutschland
Viatris Healthcare GmBH
Tel: +49 800 0700
Nederland
Mylan Healthcare BV
Tel: +31 - 0 20 426 Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: + 372 6363
Norge
Viatris AS
Tlf: + 47 66 75 33
Ελλάδα
BGP ΠΡΟΪΟΝΤΑ Μ.Ε.Π.Ε.
Τηλ: +30 210 9891 777

Österreich
Mylan Österreich GmbH
Tel: +43 1
España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U.
Tel: + 34 900 102
Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 546 64
France
Viatris Santé
Tél: +33 4 37 25 75
Portugal
Mylan, Lda.
Tel: + 351 21 412 72
Hrvatska
Mylan Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 55 România
BGP Products SRL
Tel: + 40 372 579
Irsko
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1 8711600
Slovenija
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: + 386 1 236 31
Ísland
Icepharma hf
Sími: +354 540
Slovenská republika
Viatris Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 Italia
Mylan Italia S.r.l.
Tel: + 39 02 612
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: + 358 20 720
Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: +357 2220
Sverige
Viatris AB
Tel: + 46 Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055
United Kingdom Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +353
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

















PŘÍLOHA IV
VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZMĚNY V REGISTRACI

Vědecké závěry
S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizovaných zpráv o
bezpečnosti Anafylaktické reakce a reakce anafylaktoidního typu jsou obsaženy v bodě 4.8 SmPC v části
“Hypersenzitivní reakce / reakce na infuzi”. Nicméně s ohledem na dostupné údaje o anafylaktickém
šoku z literatury a spontánních hlášení včetně těsné časové souvislosti, pozitivní dechallenge a/nebo
rechallenge a s ohledem na pravděpodobný mechanismus účinku se výbor PRAC domnívá, že
příčinná souvislost mezi bevacizumabem a anafylaktickým šokem je přinejmenším odůvodněně
možná.
Výbor PRAC dospěl k závěru, že informace o přípravcích obsahujících bevacizumab mají být
odpovídajícím způsobem změněny.
Výbor CHMP souhlasí s vědeckými závěry výboru PRAC.

Zdůvodnění změny v registraci
Na základě vědeckých závěrů týkajících se bevacizumabu výbor CHMP zastává stanovisko, že
poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících bevacizumab zůstává nezměněný, a to pod
podmínkou, že v informacích o přípravku budou provedeny navrhované změny.
Výbor CHMP doporučuje změnu v registraci.