VERRIA -
Tabulka obsahu pro lék Verria
rodový: voriconazoleÚčinná látka:
Skupina ATC: J02AC03 - voriconazole
Obsah účinnej látky: 200MG, 50MG
balenie: Blister
Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy 271,2 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
VERRIA 200 mg potahované tablety: bílé až téměř bílé potahované tablety ve tvaru tobolky o velikosti
přibližně 15,9 x 8,0 mm.
v následujících případech:
• Léčba invazivní aspergilózy.
• Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie.
• Léčba závažných invazivních infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei)
rezistentními na flukonazol.
• Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium spp. a Fusarium spp.
Přípravek VERRIA má být podáván primárně pacientům s progredujícími, potenciálně život
ohrožujícími infekcemi.
Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu
hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplant, HSCT).
Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě potřeby
monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4).
Přípravek VERRIA je dostupný ve formě potahovaných tablet po 200 mg.
Pro perorální dávkování nerealizovatelné s tímto léčivým přípravkem je třeba použít přípravek jiného
držitele rozhodnutí o registraci.
Léčba
Dospělí
Léčbu je nutno zahájit specifikovaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně nebo perorálně
podaného vorikonazolu s cílem dosáhnout 1. den plazmatických koncentrací blížících se ustálenému
stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (96%; viz bod 5.2) je
přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno z klinického hlediska, možné.
Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka:
Intravenózní Perorální
Pacienti o tělesné
hmotnosti 40 kg a vyšší*
Pacienti o tělesné
hmotnosti nižší než
40 kg*
Režim nasycovací dávky
(prvních 24 hodin)
mg/kg každých
12 hodin
400 mg každých 12 hodin 200 mg každých 12 hodin
Udržovací dávka (po
prvních 24 hodinách)
mg/kg 2x denně 200 mg 2x denně 100 mg 2x denně
* týká se i pacientů ve věku 15 let a více
Doba léčby
Doba léčby má být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta.
Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru
přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).
Úprava dávky (dospělí)
Jestliže není odpověď pacienta na léčbu dostatečná, lze udržovací dávku pro perorální podávání zvýšit
na 300 mg 2x denně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg lze perorální dávku zvýšit na
150 mg 2x denně.
Pokud pacient nesnáší léčbu vyšší dávkou, snižujte perorální dávku po 50 mg na udržovací dávku
200 mg 2x denně (nebo 100 mg 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg).
V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže.
Děti (2 až <12 let) a mladší dospívající s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a <50 kg)
Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol
metabolizuje spíše jako u dětí než jako u dospělých.
Doporučený dávkovací režim je následující:
Intravenózní Perorální
Režim nasycovací dávky
(prvních 24 hodin)
mg/kg každých 12 hodin Není doporučeno
Udržovací dávka (po
prvních 24 hodinách)
mg/kg 2x denně 9 mg/kg 2x denně (maximální
dávka je 350 mg 2x denně)
Poznámka: Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných
pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve
věku 12 až <17 let.
Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po výrazném
klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici
vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.
Tato doporučení perorální dávky u dětí vycházejí ze studií, ve kterých byl vorikonazol podáván ve formě
perorální suspenze. Bioekvivalence mezi perorální suspenzí a tabletami nebyla v dětské populaci
studována. Vzhledem k předpokládané krátké době průchodu mezi žaludkem a střevem u dětských
pacientů, může být u dětských pacientů ve srovnání s dospělými absorpce tablet rozdílná. Proto je
doporučeno dětem ve věku 2 až <12 let podávat vorikonazol ve formě perorální suspenze.
Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost)
Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých.
Úprava dávkování (děti [2 až <12 let] a mladí dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let
a <50 kg]
Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být dávka zvyšována postupně po 1 mg/kg (nebo
postupně po 50 mg, pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg). Pokud pacient
není schopen léčbu snášet, je nutné snižovat dávku postupně po 1 mg/kg (nebo postupně po 50 mg,
pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg).
Užití u dětských pacientů ve věku 2 až <12 let s poruchou funkce jater nebo ledvin nebylo studováno
(viz body 4.8 a 5.2).
Profylaxe u dospělých a dětí
Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe má být
co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI) definované
neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po transplantaci
pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease,
GvHD) (viz bod 5.1).
Dávkování
Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě.
Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu.
Délka profylaxe
Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována
v klinických studiích.
Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení
poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).
Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi
Úprava dávkování
Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či
výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících
s léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků (viz
body 4.4 a 4.8).
Úprava dávkování v případě souběžného podávání
Fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší
z 200 mg na 400 mg perorálně 2x denně (a ze 100 mg na 200 mg perorálně 2x denně u pacientů
s tělesnou hmotností nižší než 40 kg), viz body 4.4 a 4.5.
Pokud je to možné, je třeba se vyhnout kombinaci vorikonazolu s rifabutinem. Je-li však podání
kombinace naprosto nezbytné, lze zvýšit udržovací dávku vorikonazolu z 200 mg na 350 mg perorálně
2x denně (a ze 100 mg na 200 mg perorálně 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg),
viz body 4.4 a 4.5.
Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na
400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, tj. na 300 mg 1x denně. Po ukončení léčby
vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.4 a 4.5).
Starší pacienti
U starších pacientů není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika perorálně podávaného vorikonazolu není poruchou funkce ledvin ovlivněna. Proto
není nutno perorální dávku u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nijak upravovat (viz
bod 5.2).
Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4hodinové hemodialýze nedochází
k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace),
kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nasycovací dávky, ale
udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).
Vorikonazol se u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy
klasifikace) nezkoušel.
Údaje o bezpečnosti vorikonazolu u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních testů
(aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] nebo
celkový bilirubin >5x přesahující horní hranici normy) jsou omezené.
Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami
poškození jater jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze
v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty s těžkou poruchou funkce jater je nutno pečlivě
monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8).
údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak nelze poskytnout žádné doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Potahované tablety VERRIA je nutno užívat minimálně jednu hodinu před jídlem nebo jednu hodinu po
jídle.
Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem,
chinidinem nebo ivabradinem, protože zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léků mohou vést
k prodloužení QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes (viz bod 4.5).
Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou, protože
je pravděpodobné, že tyto léky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5).
Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou denně nebo
vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje koncentraci
vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně zvyšuje koncentrace
efavirenzu v plazmě (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).
Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2x denně), protože ritonavir
významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto dávkách (viz
bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).
Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty
CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).
Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické
koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).
Souběžné podávání vorikonazolu s naloxegolem, substrátem CYP3A4, protože zvýšené plazmatické
koncentrace naloxegolu mohou vyvolat abstinenční příznaky související s opiáty (viz bod 4.5).
Souběžné podávání vorikonazolu s tolvaptanem, protože silné inhibitory CYP3A4, jako je vorikonazol,
významně zvyšují plazmatické koncentrace tolvaptanu (viz bod 4.5).
Souběžné podávání vorikonazolu s lurasidonem, protože výrazná zvýšení expozice lurasidonu s sebou
nesou potenciál závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.5).
Souběžné podávání vorikonazolu a venetoklaxu na začátku a během fáze titrace dávky venetoklaxu,
neboť je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvýší plazmatické koncentrace venetoklaxu a zvýší
riziko syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.5).
Předepisování vorikonazolu pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly si vyžaduje opatrnost (viz též
bod 4.8).
Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly
zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé
přípravky, které mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům
s potenciálními proarytmickými stavy, jako např.:
• Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu
• Kardiomyopatie, zvláště současně se srdečním selháním
• Sinusová bradykardie
• Existující symptomatická arytmie
• Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval.
Elektrolytové poruchy jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě
potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod
4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých dávek
vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka na QTc interval. U nikoho
z účastníků nebyl zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici milisekund (viz bod 5.1).
Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické
hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí
se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými
malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez dalších
identifikovatelných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle reverzibilní
(viz bod 4.8).
Monitorování jaterní funkce
Pacienti léčení vorikonazolem musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče
má zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na začátku léčby
vorikonazolem a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby má být co možná
nejkratší, pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné
snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů beze změn.
Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání vorikonazolu přerušit,
ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a přínosu
léčby. Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.
Závažné dermatologické nežádoucí účinky
• Fototoxicita
Dále byl vorikonazol spojován s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo, aktinická
keratóza a pseudoporfyrie. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během léčby
vorikonazolem vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a používali ochranné oblečení a opalovací
krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF).
• Spinocelulární karcinom kůže (SCC)
Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen
u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická
reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem a použití alternativních
antimykotických přípravků a pacient má být odeslán k dermatologovi. Pokud se v podávání
vorikonazolu pokračuje, dermatologické vyšetření má být prováděno systematicky a pravidelně, aby
bylo možné včas detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo
spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání vorikonazolu ukončit (viz níže bod Dlouhodobá
léčba).
• Závažné kožní nežádoucí účinky
Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující Stevensův-
Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií
a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Jestliže se u pacienta
objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze vorikonazol vysadit.
Nežádoucí příhody týkající se nadledvin
U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry
nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena
insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry
nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících
kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související
s vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův syndrom
s následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících vorikonazol
souběžně s kortikosteroidy.
Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních
kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni
z hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod 4.5).
Pacienti mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u nich
projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.
Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení
poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici vorikonazolu (viz body
4.2 a 5.1).
Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen
v souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem.
U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů
a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající
periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem.
Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického
nervu a papiloedému (viz bod 4.8).
Nežádoucí účinky na funkci ledvin
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem.
Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky
a trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).
Monitorování funkce ledvin
Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět
laboratorní vyšetření, zejména sérového kreatininu.
Monitorování funkce pankreatu
Během léčby vorikonazolem je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými faktory
akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických
kmenových buněk (HSCT)). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy
nebo lipázy v séru.
Vorikonazol je indikován u pediatrických pacientů od 2 let věku. V pediatrické populaci byla zjištěna
vyšší četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní
funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2 až 12 let
s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno
intravenózní podání vorikonazolu.
• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich vývoj
směrem k SCC, jsou u této populace pacientů nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem
pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých
v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola
u dermatologa.
Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně
fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit ukončení
podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.
Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu
a fenytoinu (viz bod 4.5).
Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).
Glasdegib (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu
a zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání,
doporučuje se časté monitorování EKG.
Inhibitory tyrosinkináz (substráty CYP3A4)
Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými CYP3A4 se očekává
zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků. Pokud se nelze
vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz a pečlivé klinické
sledování (viz bod 4.5).
Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného
krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je
třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).
Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta
(viz body 4.3 a 4.5).
Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data umožňující za této
situace doporučit konkrétní dávkování (viz bod 4.5).
Methadon (substrát CYP3A4)
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům
a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod
4.5).
Krátkodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných rychle
účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 (např.
sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s vorikonazolem
poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii, současné podání
vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-∞ fentanylu, může být nezbytná
častá monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby monitorování respiračních
funkcí).
Dlouhodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě
účinkujících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Může být nutná častá
monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty (viz bod 4.5).
Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů
k výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorování nežádoucích účinků
spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).
Laktóza
Potahované tablety VERRIA obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě. To znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace vorikonazolu,
induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické koncentrace léků
biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných CYP3A4, jelikož
vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu (viz tabulka níže).
Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.
Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek
metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid
a ivabradin), je současné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).
Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou denně
jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”). Směrování
šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% intervalem spolehlivosti pro poměr
geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80–125% rozmezím. Hvězdička
indikuje (*) vzájemné interakce. AUCτ představuje plochu pod křivkou plazmatické koncentrace v čase
během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace a AUC0-∞ od času do nekonečna.
Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se současného
podání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin, terfenadin a ivabradin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, zvýšené
plazmatické koncentrace těchto
léčivých přípravků mohou vést
k prodloužení QTc a ojediněle i ke
vzniku torsades de pointes.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Karbamazepin a dlouhodobě
účinkující barbituráty (např.
fenobarbital, mefobarbital)
[silné induktory CYP450]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že karbamazepin
a dlouhodobě účinkující barbituráty
významně snižují plazmatické
koncentrace vorikonazolu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Efavirenz (nenukleosidový
inhibitor reverzní transkriptázy)
[induktor CYP450; inhibitor
a substrát CYP3A4]
Efavirenz 400 mg QD podávaný
souběžně s vorikonazolem 200 mg
BID
Efavirenz 300 mg QD, podaná
současně s vorikonazolem v dávce
400 mg BID
Efavirenz Cmax 38%
Efavirenz AUCτ 44%
Vorikonazol Cmax 61%
Vorikonazol AUCτ 77%
V porovnání k efavirenzu 600 mg
QD,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUCτ 17%
V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax 23%
Vorikonazol AUCτ 7%
Podání vorikonazolu v běžných
dávkách a efavirenzu v dávkách mg QD nebo vyšších je
kontraindikováno (viz bod 4.3)
Vorikonazol lze podávat současně s
efavirenzem, pokud je udržovací
dávka vorikonazolu zvýšena na
400 mg BID a dávka efavirenzu je
snížena na 300 mg QD. Po ukončení
léčby vorikonazolem je možné
pokračovat v původním dávkování
efavirenzu (viz bod 4.2 a 4.4).
Námelové alkaloidy (např.
ergotamin a dihydroergotamin)
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se současného
podání
[substráty CYP3A4] zvyšuje plazmatické koncentrace
námelových alkaloidů a vede
k ergotismu.
Lurasidon
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace lurasidonu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Naloxegol
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace naloxegolu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Rifabutin
[silný induktor CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (současně podávaný
s vorikonazolem 350 mg BID)*
300 mg QD (současně podávaný
s vorikonazolem 400 mg BID)*
Vorikonazol Cmax 69%
Vorikonazol AUCτ 78%
V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax 4%
Vorikonazol AUCτ 32%
Rifabutin Cmax 195%
Rifabutin AUCτ 331%
V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax 104%
Vorikonazol AUCτ 87%
Je nutné se vyvarovat současného
podání vorikonazolu a rifabutinu,
pokud přínos z léčby nepřeváží její
rizika. Udržovací dávka
vorikonazolu může být zvýšena na
mg/kg i.v. BID nebo z 200 mg na
350 mg p.o. BID (ze 100 mg na mg p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg) (viz bod
4.2). Při současném podávání
rifabutinu s vorikonazolem se
doporučuje pečlivé monitorování
krevního obrazu a nežádoucích
účinků rifabutinu (např. uveitidy).
Rifampicin (600 mg QD)
[silný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax 93%
Vorikonazol AUCτ 96%
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Ritonavir (inhibitor proteázy)
[silný induktor CYP450; inhibitor
a substrát CYP3A4]
Vysoká dávka (400 mg BID)
Nízká dávka (100 mg BID)*
Ritonavir Cmax a AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax 66%
Vorikonazol AUCτ 82%
Ritonavir Cmax 25%
Ritonavir AUCτ 13%
Vorikonazol Cmax 24%
Vorikonazol AUCτ 39%
Současné podání vorikonazolu
a vysokých dávek ritonaviru
(400 mg a vyšších BID) je
kontraindikováno (viz bod 4.3)
Současného podání vorikonazolu
a nízké dávky ritonaviru (100 mg
BID) je nutné se vyvarovat, pokud
není použití vorikonazolu
odůvodněno stanovením poměru
přínosu a rizika.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor P-gp]
300 mg TID (současné podání
s vorikonazolem 400 mg
v jednorázové dávce)
V nezávisle publikované studii,
vorikonazol AUC0-∞ 59%
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Tolvaptan
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se současného
podání
koncentrace tolvaptanu.
Venetoklax
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze titrace
dávky venetoklaxu je souběžné
podávání vorikonazolu
kontraindikováno (viz bod 4.3).
V období stabilního denního
dávkování je nutné snížení dávky
venetoklaxu dle pokynů v
informacích pro předepisování
venetoklaxu; doporučuje se pečlivé
monitorování známek toxicity
Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9, CYP2Ca CYP3A4]
Vorikonazol Cmax 57%
Vorikonazol AUCτ 79%
Flukonazol Cmax ND
Flukonazol AUCτ ND
Snížení dávky a/nebo frekvence
podání vorikonazolu a flukonazolu,
kterými by se tento účinek
eliminoval, nebyly stanoveny.
Pokud se vorikonazol podává
následně po flukonazolu,
doporučuje se monitorování
nežádoucích účinků spojených
s vorikonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný induktor
CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (podaných současně
s vorikonazolem 400 mg BID)*
Vorikonazol Cmax 49%
Vorikonazol AUCτ 69%
Fenytoin Cmax 67%
Fenytoin AUCτ 81%
V porovnání k vorikonazolu 200 g
BID,
Vorikonazol Cmax 34%
Vorikonazol AUCτ 39%
Pokud přínos nepřeváží riziko, je
nutno se vyvarovat souběžného
podání vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování plazmatických hladin
fenytoinu.
Fenytoin lze podávat souběžně
s vorikonazolem, jestliže se
udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo
z 200 mg na 400 mg per os BID, (ze
100 mg na 200 mg p.o. BID
u pacientů s tělesnou hmotností
nižší než 40 kg) (viz bod 4.2).
Letermovir
[induktor CYP2C9 a CYP2C19]
Vorikonazol Cmax ↓ 39%
Vorikonazol AUC0–12 ↓ 44%
Vorikonazol C12 ↓ 51%
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání vorikonazolu
a letermoviru, je třeba monitorovat
pacienty kvůli možnosti ztráty
účinnosti vorikonazolu
Glasdegib
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
glasdegibu a zvyšuje riziko
prodloužení QTc.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání, doporučuje
se časté monitorování EKG (viz bod
4.4).
Inhibitory tyrosinkináz (např.
axitinib, bosutinib, kabozantinib,
ceritinib, kobimetinib, dabrafenib,
dasatinib, nilotinib, sunitinib,
ibrutinib, ribociklib)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace inhibitorů
tyrosinkináz metabolizovaných
cestou CYP3A4.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání, doporučuje
se snížení dávky inhibitoru
tyrosinkináz (viz bod 4.4).
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se současného
podání
Antikoagulancia
Warfarin (jednorázová dávka 30 mg
podaná souběžně s 300 mg BID
vorikonazolu)
[substrát CYP2C9]
Jiné perorálně podávané kumariny
(např. fenprokumon,
acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a CYP3A4]
Maximální prodloužení
protrombinového času přibližně o
2násobek.
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace kumarinů
a vést tak k prodloužení
protrombinového času.
Doporučuje se pečlivé
monitorování protrombinového
času nebo provádění jiných
vhodných antikoagulačních testů
a dávku antikoagulancií přiměřeně
upravit.
Ivakaftor
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ivakaftoru s rizikem zvýšení
výskytu nežádoucích účinků.
Doporučuje se snížení dávky
ivakaftoru.
Benzodiazepiny
[substráty CYP3A4]
Midazolam (0,05 mg/kg i.v.
v jednorázové dávce)
Midazolam (7,5 mg perorálně v
jednorázové dávce)
Ostatní benzodiazepiny (např.
triazolam, alprazolam)
V nezávislé publikované studii,
Midazolam AUC0-∞ 3,7násobek
V nezávislé publikované studii,
Midazolam Cmax 3,8násobek
Midazolam AUC0-∞10,3násobek
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ostatních benzodiazepinů
metabolizovaných CYP3A4 a vede
k prodloužení sedativního účinku.
Doporučuje se zvážit snížení dávky
benzodiazepinů.
Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]
Sirolimus (2 mg v jednorázové
dávce)
Everolimus
[také substrát P-gP]
Cyklosporin (u stabilizovaných
pacientů po transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin)
V nezávisle publikované studii,
Sirolimus Cmax 6,6násobek
Sirolimus AUC0-∞ 11násobek
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace everolimu.
Cyklosporin Cmax 13%
Cyklosporin AUCτ 70%
Současné podání vorikonazolu
a sirolimu je kontraindikováno (viz
bod 4.3)
Souběžné podávání vorikonazolum
a everolimu se nedoporučuje,
protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje
koncentrace everolimu (viz bod
4.4).
Při zahájení léčby vorikonazolem
u pacientů již léčených
cyclosporinem se doporučuje snížit
dávku cyklosporinu na polovinu
a pozorně sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené koncentrace
cyklosporinu jsou dávány do
souvislosti s nefrotoxicitou. Při
vysazení vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu pečlivě
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se současného
podání
Takrolimus (0,1 mg/kg
v jednorázové dávce)
Takrolimus Cmax 117%
Takrolimus AUCτ 221%
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.
Při zahájení léčby vorikonazolem
u pacientů již léčených takrolimem
se doporučuje snížit dávku
takrolimu na třetinu původní dávky
a pozorně jeho koncentraci
sledovat. Zvýšené koncentrace
takrolimu jsou dávány do
souvislosti s nefrotoxicitou. Při
vysazení vorikonazolu je nutno
koncentrace takrolimu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.
Dlouhodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3A4]
Oxykodon (10 mg v jednorázové
dávce)
V nezávisle publikované studii,
Oxykodon Cmax 1,7násobek
Oxykodon AUC0-∞ 3,6násobek
Má být zváženo snížení dávky
oxykodonu a jiných dlouhodobě
účinkujících opiátů
metabolizovaných cestou CYP3A(např. hydrokodon). Může být
nutné častá monitorování
nežádoucích účinků spojených
s podáváním opiátů.
Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]
R-methadon (aktivní) Cmax 31%
R-methadon (aktivní) AUCτ
47%
S-methadon Cmax 65%
S-methadon AUCτ 103%
Doporučuje se častá monitorování
nežádoucích účinků a toxicity
souvisejících s methadonem, včetně
prodloužení QTc intervalu. Může
být nezbytné snížení dávky
methadonu.
Nesteroidní protizánětlivá léčiva
(NSAID)
[substráty CYP2C9]
Ibuprofen (400 mg v jednorázové
dávce)
Diklofenak (50 mg v jednorázové
dávce)
S-ibuprofen Cmax 20%
S-ibuprofen AUC0-∞ 100%
Diklofenak Cmax 114%
Diklofenak AUC0-∞ 78%
Doporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
související s užíváním NSAID.
Může být nutná úprava dávkování
NSAID.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax 116%
Omeprazol AUCτ 280%
Vorikonazol Cmax 15%
Vorikonazol AUCτ 41%
Další inhibitory protonové pumpy,
které jsou substráty CYP2Cmohou být inhibovány
vorikonazolem, což může vést ke
zvýšeným plazmatickým hladinám
těchto léčivých přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu se
nedoporučuje.
Při zahájení léčby vorikonazolem
u pacientů již léčených
omeprazolem v dávce 40 mg nebo
vyšší se doporučuje dávku
omeprazolu snížit na polovinu.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se současného
podání
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2C19]
Norethisteron/ethinylestradiol
(1 mg/0,035 mg QD)
Ethinylestradiol Cmax 36%
Ethinylestradiol AUCτ 61%
Norethisteron Cmax 15%
Norethisteron AUCτ 53%
Vorikonazol Cmax 14%
Vorikonazol AUCτ 46%
Kromě sledování nežádoucích
účinků vorikonazolu se doporučuje
sledování nežádoucích účinků
souvisejících s podáváním
perorálních kontraceptiv.
Krátkodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3A4]
Alfentanil (20 μg/kg jednorázová
dávka, současně podaným s
naloxonem)
Fentanyl (5 μg/kg jednorázová
dávka)
V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC0-∞ 6násobek
V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC0-∞ 1,34násobek
Má být zváženo snížení dávky
alfentanilu, fentanylu a jiných
krátkodobě účinkujících opiátů se
strukturou podobnou alfentanilu
a metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např. sufentanil).
Doporučuje se rozšířené a časté
sledování respirační deprese
a dalších nežádoucích účinků
spojených s podáváním opiátů.
Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
statinů biotransformovaných
CYP3A4, což může vést
k rhabdomyolýze.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání vorikonazolu
se statiny metabolizovanými
CYP3A4, má být zváženo snížení
dávky statinů.
Deriváty sulfonylurey (např.
tolbutamid, glipizid, glyburid)
[substráty CYP2C9]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
sulfonylurey a vyvolává
hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé sledování
glykemie. Má být zváženo snížení
dávky derivátů sulfonylurey.
Vinka alkaloidy (např. vinkristin a
vinblastin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
vinka alkaloidů, což může vyvolat
neurotoxicitu.
Má být zváženo snížení dávky
vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV proteázy
(např. sachinavir, amprenavir
a nelfinavir)*
[substráty a inhibitory CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že vorikonazol
může inhibovat metabolismus
inhibitorů HIV proteázy a naopak,
že metabolismus vorikonazolu
může být inhibován inhibitory HIV
proteázy.
Doporučuje se pečlivé sledování
výskytu lékové toxicity a/nebo
nedostatku účinku a může být
nezbytná úprava dávky.
Další nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy (NNRTI)
(např. delavirdin, nevirapin)*
[substráty a inhibitory CYP3Anebo induktory CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že metabolismus
vorikonazolu a metabolismus
NNRTI se mohou vzájemně
inhibovat. Nálezy účinků
efavirenzu na vorikonazol
naznačují, že metabolismus
vorikonazolu může být indukován
NNRTI.
Doporučuje se pečlivé sledování
výskytu lékové toxicity a/nebo
nedostatku účinku a může být
nezbytná úprava dávky.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se současného
podání
Tretinoin
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
koncentrace tretinoinu a zvýšit
riziko nežádoucích účinků
(pseudotumor cerebri,
hyperkalcemie).
Během léčby vorikonazolum a po
jejím ukončení se doporučuje
upravit dávku tretinoinu.
Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor CYP450 a
zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax 18%
Vorikonazol AUCτ 23%
Žádná úprava dávky
Digoxin (0.25 mg QD)
[substrát P-gp ]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Makrolidová antibiotika
Erythromycin (1 g BID)
[inhibitor CYP3A4]
Azithromycin (500 mg QD)
Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔
Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.
Žádná úprava dávky
Kyselina mykofenolová (1 g
jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
Kyselina mykofenolová Cmax ↔
Kyselina mykofenolová AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Kortikosteroidy
Prednisolon (60 mg jednorázová
dávka)
[substrát CYP3A4]
Prednisolon Cmax 11%
Prednisolon AUC0-∞ 34%
Žádná úprava dávky
Pacienti podstupující dlouhodobou
léčbu vorikonazolem
a kortikosteroidy (včetně
inhalačních kortikosteroidů, např.
budesonidu, a intranazálních
kortikosteroidů) mají být pečlivě
sledováni z hlediska dysfunkce
kůry nadledvin, a to během léčby
i po ukončení léčby vorikonazolem
(viz bod 4.4).
Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔ Žádná úprava dávky
O použití vorikonazolu u těhotných žen není k dispozici dostatek informací.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.
Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se vorikonazol během
těhotenství používat.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby vždycky používat účinnou kontracepci.
Kojení
Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno. Při zahájení léčby vorikonazolem je
nutno ukončit kojení.
Fertilita
Ve studiích na zvířatech se neprokázalo žádné zhoršení fertility u samic a samců potkanů (viz bod 5.3).
přechodné a reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových
vjemů a/nebo fotofobie. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné
činnosti, jako je řízení motorových vozidel a obsluha strojů.
Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes
2000 jedinců (včetně 1603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve
studiích profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými
malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi,
pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea,
průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, respirační tíseň a bolest břicha.
Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle
věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.
Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky,
které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se
o nežádoucí účinky pozorované u 1 873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických
(270) studiích dohromady, a to podle jednotlivých orgánových systémů.
Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).
V rámci každého systému v organismu jsou nežádoucí účinky uváděny podle klesající závažnosti.
Nežádoucí účinky hlášené u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:
Třída orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi
časté
≥Časté ≥1/100 až
údajů nelze
určit)
Infekce a infestace sinusitida pseudo-
membranózní
kolitida
Novotvary benigní,
maligní a blíže
spino-celulární
karcinom*
Třída orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi
časté
≥Časté ≥1/100 až
údajů nelze
určit)
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
(včetně
kožního SCC
in situ nebo
Bowenovy
choroby)
Poruchy krve
a lymfatického
systému
agranulocytóza1,
pancytopenie,
trombocytopenie2,
leukopenie, anémie
selhání kostní
dřeně,
lymfadenopatie,
eosinofilie
diseminovaná
intravaskulární
koagulace
Poruchy imunitního
systému
hypersenzitivita
anafylaktoidní
reakce
Endokrinní poruchy insuficience kůry
nadledvin,
hypotyreóza
hypertyreóza
Poruchy metabolismu
a výživy
periferní
edém
hypoglykemie,
hypokalemie,
hyponatremie
Psychiatrické
poruchy
deprese,
halucinace, úzkost,
insomnie,
agitovanost, stav
zmatenosti
Poruchy nervového
systému
bolest
hlavy
křeče, synkopa,
třes, hypertonie3,
parestezie,
somnolence, závrať
otok mozku,
encefalopatie4,
extra-
pyramidová
porucha5,
periferní
neuropatie,
ataxie,
hypestezie,
dysgeuzie
hepatální
encefalopatie,
Guillain-Barréův
syndrom,
nystagmus
Poruchy oka zhoršené
viděníretinální krvácení porucha
optického nervu7,
papiloedém8,
okulogyrická
krize, diplopie,
skleritida,
blefaritida
atrofie optického
nervu, zákal
rohovky
Poruchy ucha
a labyrintu
hypakuze,
vertigo, tinitus
Srdeční poruchy supra-ventrikulární
arytmie,
tachykardie,
bradykardie
komorová
fibrilace,
komorové
extrasystoly,
komorová
tachykardie,
prodloužení QT
intervalu na
elektrokardiogra
torsades de
pointes,
kompletní atrio-
ventrikulární
blokáda, blokáda
Tawarova
raménka,
nodální rytmus
Třída orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi
časté
≥Časté ≥1/100 až
údajů nelze
určit)
mu, supra-
ventrikulární
tachykardie
Cévní poruchy hypotenze, flebitida tromboflebitida,
lymfangitida
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
dechová
tíseňsyndrom akutní
dechové tísně,
plicní edém
Gastrointestinální
poruchy
průjem,
zvracení,
bolest
břicha,
nauzea
cheilitida,
dyspepsie, zácpa,
gingivitida
peritonitida,
pankreatitida,
otok jazyka,
duodenitida,
gastroenteritida,
glositida
Poruchy jater
a žlučových cest
abnor-
mální
funkční
jaterní test
žloutenka,
cholestatická
žloutenka,
hepatitidaselhání jater,
hepatomegalie,
cholecystitida,
cholelitiáza
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
vyrážka exfoliativní
dermatitida,
alopecie,
makulopapulózní
vyrážka, pruritus,
erytém
Stevens-
Johnsonův
syndrom8,
fototoxicita,
purpura,
kopřivka,
alergická
dermatitida,
papulózní
vyrážka,
makulózní
vyrážka, ekzém
toxická
epidermální
nekrolýza8,
léková reakce
s eozinofilií
a systémovými
příznaky
(DRESS)8,
angioedém,
aktinická
keratóza*,
pseudo-porfyrie,
erythema
multiforme,
psoriáza,
polékový kožní
výsev
kožní lupus
erythema-
todes*,
ephelides*,
lentigo*
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
bolest zad artritida periostitida*
Poruchy ledvin
a močových cest
akutní selhání
ledvin, hematurie
renální tubulární
nekróza,
proteinurie,
nefritida
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
pyrexie bolest na hrudi,
otok obličeje11,
astenie, třesavka
reakce v místě
infuze,
onemocnění
podobající se
chřipce
Vyšetření zvýšená hladina
kreatininu v krvi
zvýšená hladina
urey v krvi,
zvýšená hladina
Třída orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi
časté
≥Časté ≥1/100 až
údajů nelze
určit)
cholesterolu
v krvi
*Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh
Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.
Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.
Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.
Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8.
Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.
Viz bod 4.4.
Zahrnuje dyspnoe a námahovou dyspnoe.
10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Poruchy zraku
V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie,
chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie,
scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci
a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi častá. Toto postižení zraku bylo přechodné a plně
reverzibilní, přičemž většina případů odezněla do 60 minut a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky
významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Postižení
zraku bylo obvykle mírného rázu, vzácně vedlo k vysazení přípravku a nebylo spojováno
s dlouhodobými důsledky. Postižení zraku může souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi
a/nebo dávkami.
Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení
amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby
změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.
Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz bod
4.4).
Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi
často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků.
Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby
vorikonazolem k závažným kožním nežádoucím účinkům (SCAR), zahrnujícím Stevens-Johnsonův
syndrom (SJS) (méně často), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) (vzácně), lékovou reakci
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod 4.4).
Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je ho třeba důkladně sledovat a v případě progrese léze
vorikonazol vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a aktinická
keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz též bod 4.4).
U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního karcinomu
kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl stanoven (viz
bod 4.4)
Jaterní testy
Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno
s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768)
dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u pediatrické populace, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně
z terapeutických nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími
plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď
vymizela během léčby bez úpravy dávky nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.
Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným
základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, vzácné případy hepatitidy a selhání jater vedoucí
k úmrtí (viz bod 4.4).
Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární
profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či
pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích účinků
u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky související
s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %) léčených
vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.
<18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely
v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských pacientů
ve věku od 2 do <12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl bezpečnostní profil
vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u dětských pacientů byla v
porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené hladiny jaterních enzymů
hlášených jako nežádoucí účinky v klinických studiích (zvýšená hladina aminotransferáz u 14,2 %
dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení přípravku na trh naznačují, že u dětských
pacientů by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště erytém) vyšší. U pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny následující nežádoucí
účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1),
pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterníchenzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém
(1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena pankreatitida.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ
nežádoucího účinku fotofobie v délce trvání 10 minut.
Není známo žádné antidotum vorikonazolu.
Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při
odstraňování vorikonazolu z organizmu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
J02ACMechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice mykotické
14alfa-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní krok
v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14alfa-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu
v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek vorikonazolu.
Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než k různým
enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.
Vztahy farmakokinetiky a farmakodynamiky
V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických
koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až
4380 ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml). Pozitivní souvislost mezi
středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a účinností
v terapeutických studiích nebyla nalezena a ve studiích profylaxe nebyl tento vztah zkoumán.
Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti
mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami
zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.
Klinická účinnost a bezpečnost
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti
druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a C.
albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho
vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně
takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současným antimykotickým
přípravkům omezená.
Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus
včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C. albicans,
C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis, C. inconspicua
a C. guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.
Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí, viz dále pod názvem
„Klinické zkušenosti“) zahrnovaly izolované případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces
dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus
coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea
pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei,
Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.
In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium, Alternaria,
Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů docházelo k inhibici
při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 μg/ml.
Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy
Curvularia a Sporothrix.
Hraniční hodnoty
Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická)
je nutno získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní
mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších
laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii
příslušným způsobem upravit.
Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis,
C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro
všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.
Aktivita in vitro vorikonazolu vůči druhům Candida není nicméně stejná. Zejména u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů
k flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu má být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. Jestliže
je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány podle
hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti
(EUCAST).
EUCAST hraniční hodnoty
Candida a Aspergillus spp. Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace
(MIC) (mg/l)
≤S (citlivé) ˃R (rezistentní)
Candida albicans1 0,06 0,Candida dubliniensis1 0,06 0,Candida glabrata nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida krusei nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida parapsilosis1 0,125 0,Candida tropicalis1 0,125 0,Candida guilliermondii2 nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Hraniční hodnoty nevázané na
konkrétní druh rodu Candidanejsou stanoveny nejsou stanoveny
Aspergillus fumigatus4 1 Aspergillus nidulans4 1 Aspergillus flavus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus niger nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus terreus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyHraniční hodnoty nevázané na
konkrétní druhnejsou stanoveny nejsou stanoveny
Kmeny s hodnotami MIC vyššími než hraniční hodnoty MIC pro citlivé/intermediární (S/I) druhy jsou
vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů k antimykotikům se musí
zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do referenční laboratoře. Dokud neexistuje důkaz o
klinické odpovědi pro potvrzené izoláty s hodnotami MIC vyššími než současná hraniční hodnota rezistence,
mají být hlášeny jako rezistentní. Klinické odpovědi ve výši 76 % bylo dosaženo u infekcí vyvolaných druhy
uvedenými níže, kdy hodnoty MIC byly nižší než epidemiologické předěly nebo jim byly rovny. Populace
divokého typu C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis a C. tropicalis jsou proto považovány za citlivé.
Hodnoty epidemiologických předělů (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C. albicans.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh byly stanoveny převážně na základě PK/PD údajů a jsou
nezávislé na distribuci hodnot MIC u určitých druhů rodu Candida. Používají se pouze pro mikroorganismy,
které nemají stanoveny konkrétní hraniční hodnoty.
Oblast technické nejistoty (ATU) je 2. Uveďte jako R s následujícím komentářem: „V některých klinických
situacích (neinvazivní formy infekcí) lze použít vorikonazol za předpokladu, že je zajištěna jeho dostatečná
expozice.“
Hodnoty ECOFF pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh nebyly stanoveny.
Klinické zkušenosti
Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.
Infekce druhy Aspergillus - účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu
z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy byly
prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity léčených
po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou 6 mg/kg
každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg každých 12 hodin
po dobu minimálně 7 dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu v dávce 200 mg každých
12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 2–85 dnů). Střední doba léčby
perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou vorikonazolu byla 76 dnů (rozmezí 232 dnů).
Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo
možno onemocnění připisovat, i radiografických/bronchoskopických abnormalit přítomných při
výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 % pacientů
léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky významně
vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve prospěch
vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.
Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek
u jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu, zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft
versus host disease), a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100%
mortalitou).
Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, vedlejších nosních dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy
u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým
onemocněním a AIDS.
Kandidové sepse u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě
kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez
neutropenie (starších 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. 9 pacientů
ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně
flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli
z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla
úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro
vyhodnocení údajů (DRC - Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech
klinických známek a symptomů infekce, s eradikací kandid z krve a infikovaných hlubokých tkání za
12 týdnů po ukončení léčby (EOT - End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po ukončení
léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná odezva
pozorována u 41 % pacientů z obou léčebných ramen.
V sekundární analýze, která vycházela z DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku (EOT -
ukončení léčby nebo 2, 6 nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65 % u vorikonazolu
a 71 % v režimu amfotericinu B a následně flukonazolu.
Hodnocení zkoušejícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna
v následující tabulce.
Časový okamžik Vorikonazol (N=248) Amfotericin B → flukonazol
(N=122)
EOT - ukončení léčby 178 (72 %) 88 (72 %)
týdny po EOT 125 (50 %) 62 (51 %)
týdnů po EOT 104 (42 %) 55 (45 %)
12 týdnů po EOT 104 (42 %) 51 (42 %)
Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida
Studie zahrnovala 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi druhem Candida (včetně
kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy) kdy byla předchozí antimykotická léčba,
zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšnou odpověď zaznamenalo 24 pacientů (15 případů úplné
odpovědi, 9 případů částečné). U druhů rezistentních na flukonazol jiných než C. albicans byl pozorován
úspěšný výsledek u 3/3 infekcí vyvolaných C. krusei (úplná odpověď) a u 6/8 vyvolaných C. glabrata
(5 úplných, 1 částečná odpověď). Ve prospěch klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů
o citlivosti.
Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium
Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým
patogenům:
Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných, částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum a u 2 (obě částečné
odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď
pozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů
Scedosporium.
Druhy Fusarium: Sedm (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno
vorikonazolem. Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekci, 1 infekci vedlejších nosních dutin, a 3 měli
diseminované infekce. Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika
mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný u dvou.
Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou
léčbu buď nesnášela, nebo byla vůči ní refrakterní.
Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí - účinnost u příjemců HSCT bez předchozí
prokázané či pravděpodobné IMI
Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací,
multicentrické studii dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané či
pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém používání
hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané
nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modifikovaná intent-to-treat, MITT populace
zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů
podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned
po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe
hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.
V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:
Cíle studie Vorikonazol
N = Itrakonazol
N = Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti (CI)
P-hodnota
Úspěch ke dni 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %; 25,1 %)** 0,0002**
Úspěch ke dni 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %; 24,2 %)** 0,0006**
Dokončilo alespoň 100 dnů
profylaxe hodnocených lékem
120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %; 23,5 %) 0,Přežilo do dne 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %; 7,4 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI do dne 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %; 1,6 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI do dne 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %; 1,3 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI během
užívání hodnoceného léku
3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %; 0,2 %) 0,* Primární cíl studie
**Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci
V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, což je
úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:
AML
Cíle studie Vorikonazol
(N = 98)
Itrakonazol (N
= 109)
Rozdíl v procentuálních podílech a 95%
interval spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI - den 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %; 2,4 %) **
Úspěch ke dni 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %; 27,7 %)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci
Myeloablativní přípravné režimy
Cíle studie Vorikonazol
(N=125)
Itrakonazol
(N=143)
Rozdíl v procentuálních podílech a 95%
interval spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI - den 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5 % (-3,7 %; 2,7 %) **
Úspěch ke dni 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %; 31,7 %)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití 5% hladiny
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po korekci na randomizaci
Sekundární profylaxe IMI - účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou
IMI
Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii
dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním
cílovým parametrem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku po
HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu,
kandidózu, a 4 jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace
MITT 95,5 dní.
Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů.
Tyto 3 IMI zahrnovaly: 1 případ kandidemie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo
o relaps předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v 1 roce
činila 70,0 % (28/40).
Délka léčby
V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.
vorikonazolem léčeno 53 pediatrických pacientů ve věku od 2 do <18 let. Jedna studie zahrnovala
31 pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA
prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala
22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) vyžadující
buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti. U pacientů
s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra globální odpovědi u dětí ve
věku od 2 do <12 let činila 40 % (2/5) a u dospívajících ve věku od 12 do <18 let 77,8 % (7/9). U pacientů
s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC činila míra globální
odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) činila 88,9 % (8/9) u dětí
ve věku od 2 do <12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od 12 do <18 let.
Klinické studie zkoumající QTc interval
Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná,
placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu
a ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg
dávce vorikonazolu byly 5,1, 4,8 a 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků
studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc větší než 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval
převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při
perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem
aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně), byly
pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární
farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.
Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním
dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování perorální
dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice (AUCτ). Perorální
udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne
podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální udržovací dávkou 300 mg
(nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu
jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů nasycovacích intravenózních nebo perorálních
dávek se plazmatických koncentrací blízkých ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od
podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází k hromadění při podávání dávky 2x denně, přičemž
ustáleného stavu plazmatických koncentrací vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne ke dni 6.
Absorpce
Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních
plazmatických koncentrací (Cmax) se dosáhne během 1–2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická
dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96%. Při podávání opakovaných dávek
vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty Cmax sníží o 34% a AUCτ o 24 %.
Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.
Distribuce
Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé
distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %. Vzorky mozkomíšního
moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace vorikonazolu u všech
těchto pacientů.
Biotransformace
In vitro studie ukázaly, že vorikonazol se metabolizuje izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3Ajaterního cytochromu P450.
Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.
Studie in vivo ukázaly, že na metabolismu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento
enzym vykazuje genetický polymorfismus. Například u 15–20 % asijské populace lze očekávat, že
budou vorikonazol metabolizovat slabě. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým
metabolismem vorikonazolu 3–5 %. Studie provedené u zdravých bělochů a Japonců ukázaly, že
expozice vorikonazolu (AUCτ) je u jedinců s jeho slabým metabolismem průměrně 4krát vyšší než
u jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolismem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní
extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu, než jejich
homozygotní protějšky s extenzivním metabolismem.
Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně
značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové
účinnosti vorikonazolu nepřispívá.
Eliminace
Vorikonazol se metabolizuje v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučuje v nezměněné podobě
močí.
Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním
podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94 %)
celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.
Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při perorální dávce dosahuje přibližně 6 hodin.
Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění ani
vylučování vorikonazolu.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Pohlaví
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83 %
a AUCτ o 113 % vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18–45). V téže studii nebyly mezi zdravými
staršími muži a zdravými staršími ženami (≥65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách
Cmax a AUCτ.
V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti
a plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Úprava dávek podle pohlaví tedy není nutná.
Starší pacienti
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (≥65 let) hodnota Cmax
o 61 % a hodnota AUCτ o 81 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18–45 let). Mezi zdravými staršími
ženami (≥65 let) a zdravými mladými ženami (18–45 let) nebyly pozorovány žádné významné rozdíly
v hodnotách Cmax a AUCτ.
V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah
mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších
pacientů byl podobný a proto nejsou u starších jedinců nutné úpravy dávek.
údajů získaných od 112 imunokompromitovaných ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných
dospívajících pacientů ve věku 12 až <17 let. Vícenásobné intravenózní dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x
denně a vícenásobné perorální dávky (po použití prášku pro perorální suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a mg 2x denně byly hodnoceny ve 3 pediatrických farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací
dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními
tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v jediné farmakokinetické studii s dospívajícími.
U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými pozorována větší variabilita mezi subjekty.
Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková
expozice (AUCτ) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí
u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u dětí
po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s expozicemi
u dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková expozice
u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla srovnatelná s expozicí
u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou
expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.
Vyšší udržovací i.v. dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší eliminační kapacitu
u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. Perorální biologická
dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností
vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.
Systémová expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi
u dospělých se stejným dávkovacím režimem. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou
tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými.
Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než
u dospívajících/dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by 12 až 14letí dospívající
s tělesnou hmotností méně než 50 kg měli užívat dětské dávky (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Ve studii s jednorázovou perorální dávkou (200 mg) u jedinců s normální funkcí ledvin a s lehkou
(clearance kreatininu 41–60 ml/min) až těžkou (clearance kreatininu <20 ml/min) poruchou funkce
ledvin nebyla farmakokinetika vorikonazolu poruchou funkce ledvin významně ovlivněna. Vazba
vorikonazolu na bílkoviny v plazmě byla u jedinců s různým stupněm poruchy funkce ledvin podobná
(viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s lehkou až středně těžkou
cirhózou jater (stupeň A B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233 % vyšší než u jedinců s normální
funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.
Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUCτ u jedinců se středně těžkou
cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg
2x denně a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná.
Farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater nejsou k dispozici (stupeň C podle Child-
Pughovy klasifikace) (viz body 4.2 a 4.4).
K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách
u lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval
minimální změny v nadledvinách. Klasické studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity nebo
kancerogenního potenciálu neprokázaly zvláštní riziko pro člověka.
V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je teratogenní u potkanů a embryotoxický
u králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u lidí při podávání
terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších
než jsou hodnoty dosahované u člověka při terapeutických dávkách, prodlužoval vorikonazol délku
gestace a porodu a vyvolával dystokii s následnou mortalitou u matek a zkracoval perinatální přežívání
mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými mechanismy,
včetně snížení koncentrací estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných azolových
antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo zhoršení fertility samic nebo samců potkanů při
expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u člověka při podávání terapeutických dávek.
Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Předbobtnalý škrob (kukuřičný škrob)
Sodná sůl kroskarmelosy
Povidon KMagnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Potahová soustava Opadry II 31K58875 bílá:
Monohydrát laktosy
Hypromelosa (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Triacetin
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/Al blistr v krabičkách s 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 a 100 potahovanými tabletami.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
VERRIA 200 mg potahované tablety: 26/738/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 29. 11. 10. DATUM REVIZE TEXTU
24. 2.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
VERRIA 200 mg potahované tablety2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje voriconazolum 200 mg.Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy 271,2 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tabletaVERRIA 200 mg potahované tablety: bílé až téměř bílé potahované tablety ve tvaru tobolky o velikosti
přibližně 15,9 x 8,0 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Vorikonazol je širokospektré triazolové antimykotikum, indikované u dospělých a dětí od 2 letv následujících případech:
• Léčba invazivní aspergilózy.
• Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie.
• Léčba závažných invazivních infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei)
rezistentními na flukonazol.
• Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium spp. a Fusarium spp.
Přípravek VERRIA má být podáván primárně pacientům s progredujícími, potenciálně život
ohrožujícími infekcemi.
Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu
hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplant, HSCT).
4.2 Dávkování a způsob podání
DávkováníElektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě potřeby
monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4).
Přípravek VERRIA je dostupný ve formě potahovaných tablet po 200 mg.
Pro perorální dávkování nerealizovatelné s tímto léčivým přípravkem je třeba použít přípravek jiného
držitele rozhodnutí o registraci.
Léčba
Dospělí
Léčbu je nutno zahájit specifikovaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně nebo perorálně
podaného vorikonazolu s cílem dosáhnout 1. den plazmatických koncentrací blížících se ustálenému
stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (96%; viz bod 5.2) je
přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno z klinického hlediska, možné.
Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka:
Intravenózní Perorální
Pacienti o tělesné
hmotnosti 40 kg a vyšší*
Pacienti o tělesné
hmotnosti nižší než
40 kg*
Režim nasycovací dávky
(prvních 24 hodin)
mg/kg každých
12 hodin
400 mg každých 12 hodin 200 mg každých 12 hodin
Udržovací dávka (po
prvních 24 hodinách)
mg/kg 2x denně 200 mg 2x denně 100 mg 2x denně
* týká se i pacientů ve věku 15 let a více
Doba léčby
Doba léčby má být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta.
Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru
přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).
Úprava dávky (dospělí)
Jestliže není odpověď pacienta na léčbu dostatečná, lze udržovací dávku pro perorální podávání zvýšit
na 300 mg 2x denně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg lze perorální dávku zvýšit na
150 mg 2x denně.
Pokud pacient nesnáší léčbu vyšší dávkou, snižujte perorální dávku po 50 mg na udržovací dávku
200 mg 2x denně (nebo 100 mg 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg).
V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže.
Děti (2 až <12 let) a mladší dospívající s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a <50 kg)
Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol
metabolizuje spíše jako u dětí než jako u dospělých.
Doporučený dávkovací režim je následující:
Intravenózní Perorální
Režim nasycovací dávky
(prvních 24 hodin)
mg/kg každých 12 hodin Není doporučeno
Udržovací dávka (po
prvních 24 hodinách)
mg/kg 2x denně 9 mg/kg 2x denně (maximální
dávka je 350 mg 2x denně)
Poznámka: Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných
pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve
věku 12 až <17 let.
Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po výrazném
klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici
vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.
Tato doporučení perorální dávky u dětí vycházejí ze studií, ve kterých byl vorikonazol podáván ve formě
perorální suspenze. Bioekvivalence mezi perorální suspenzí a tabletami nebyla v dětské populaci
studována. Vzhledem k předpokládané krátké době průchodu mezi žaludkem a střevem u dětských
pacientů, může být u dětských pacientů ve srovnání s dospělými absorpce tablet rozdílná. Proto je
doporučeno dětem ve věku 2 až <12 let podávat vorikonazol ve formě perorální suspenze.
Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost)
Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých.
Úprava dávkování (děti [2 až <12 let] a mladí dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let
a <50 kg]
Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být dávka zvyšována postupně po 1 mg/kg (nebo
postupně po 50 mg, pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg). Pokud pacient
není schopen léčbu snášet, je nutné snižovat dávku postupně po 1 mg/kg (nebo postupně po 50 mg,
pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg).
Užití u dětských pacientů ve věku 2 až <12 let s poruchou funkce jater nebo ledvin nebylo studováno
(viz body 4.8 a 5.2).
Profylaxe u dospělých a dětí
Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe má být
co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI) definované
neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po transplantaci
pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease,
GvHD) (viz bod 5.1).
Dávkování
Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě.
Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu.
Délka profylaxe
Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována
v klinických studiích.
Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení
poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).
Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi
Úprava dávkování
Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či
výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících
s léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků (viz
body 4.4 a 4.8).
Úprava dávkování v případě souběžného podávání
Fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší
z 200 mg na 400 mg perorálně 2x denně (a ze 100 mg na 200 mg perorálně 2x denně u pacientů
s tělesnou hmotností nižší než 40 kg), viz body 4.4 a 4.5.
Pokud je to možné, je třeba se vyhnout kombinaci vorikonazolu s rifabutinem. Je-li však podání
kombinace naprosto nezbytné, lze zvýšit udržovací dávku vorikonazolu z 200 mg na 350 mg perorálně
2x denně (a ze 100 mg na 200 mg perorálně 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg),
viz body 4.4 a 4.5.
Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na
400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, tj. na 300 mg 1x denně. Po ukončení léčby
vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.4 a 4.5).
Starší pacienti
U starších pacientů není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika perorálně podávaného vorikonazolu není poruchou funkce ledvin ovlivněna. Proto
není nutno perorální dávku u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nijak upravovat (viz
bod 5.2).
Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4hodinové hemodialýze nedochází
k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace),
kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nasycovací dávky, ale
udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).
Vorikonazol se u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy
klasifikace) nezkoušel.
Údaje o bezpečnosti vorikonazolu u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních testů
(aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] nebo
celkový bilirubin >5x přesahující horní hranici normy) jsou omezené.
Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami
poškození jater jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze
v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty s těžkou poruchou funkce jater je nutno pečlivě
monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku VERRIA u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. Aktuálně dostupnéúdaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak nelze poskytnout žádné doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Potahované tablety VERRIA je nutno užívat minimálně jednu hodinu před jídlem nebo jednu hodinu po
jídle.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem,
chinidinem nebo ivabradinem, protože zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léků mohou vést
k prodloužení QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes (viz bod 4.5).
Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou, protože
je pravděpodobné, že tyto léky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5).
Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou denně nebo
vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje koncentraci
vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně zvyšuje koncentrace
efavirenzu v plazmě (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).
Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2x denně), protože ritonavir
významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto dávkách (viz
bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).
Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty
CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).
Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické
koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).
Souběžné podávání vorikonazolu s naloxegolem, substrátem CYP3A4, protože zvýšené plazmatické
koncentrace naloxegolu mohou vyvolat abstinenční příznaky související s opiáty (viz bod 4.5).
Souběžné podávání vorikonazolu s tolvaptanem, protože silné inhibitory CYP3A4, jako je vorikonazol,
významně zvyšují plazmatické koncentrace tolvaptanu (viz bod 4.5).
Souběžné podávání vorikonazolu s lurasidonem, protože výrazná zvýšení expozice lurasidonu s sebou
nesou potenciál závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.5).
Souběžné podávání vorikonazolu a venetoklaxu na začátku a během fáze titrace dávky venetoklaxu,
neboť je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvýší plazmatické koncentrace venetoklaxu a zvýší
riziko syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
HypersenzitivitaPředepisování vorikonazolu pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly si vyžaduje opatrnost (viz též
bod 4.8).
Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly
zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé
přípravky, které mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům
s potenciálními proarytmickými stavy, jako např.:
• Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu
• Kardiomyopatie, zvláště současně se srdečním selháním
• Sinusová bradykardie
• Existující symptomatická arytmie
• Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval.
Elektrolytové poruchy jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě
potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod
4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých dávek
vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka na QTc interval. U nikoho
z účastníků nebyl zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici milisekund (viz bod 5.1).
Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické
hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí
se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými
malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez dalších
identifikovatelných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle reverzibilní
(viz bod 4.8).
Monitorování jaterní funkce
Pacienti léčení vorikonazolem musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče
má zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na začátku léčby
vorikonazolem a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby má být co možná
nejkratší, pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné
snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů beze změn.
Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání vorikonazolu přerušit,
ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a přínosu
léčby. Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.
Závažné dermatologické nežádoucí účinky
• Fototoxicita
Dále byl vorikonazol spojován s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo, aktinická
keratóza a pseudoporfyrie. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během léčby
vorikonazolem vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a používali ochranné oblečení a opalovací
krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF).
• Spinocelulární karcinom kůže (SCC)
Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen
u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická
reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem a použití alternativních
antimykotických přípravků a pacient má být odeslán k dermatologovi. Pokud se v podávání
vorikonazolu pokračuje, dermatologické vyšetření má být prováděno systematicky a pravidelně, aby
bylo možné včas detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo
spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání vorikonazolu ukončit (viz níže bod Dlouhodobá
léčba).
• Závažné kožní nežádoucí účinky
Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující Stevensův-
Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií
a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Jestliže se u pacienta
objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze vorikonazol vysadit.
Nežádoucí příhody týkající se nadledvin
U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry
nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena
insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry
nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících
kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související
s vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův syndrom
s následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících vorikonazol
souběžně s kortikosteroidy.
Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních
kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni
z hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod 4.5).
Pacienti mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u nich
projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.
Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení
poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici vorikonazolu (viz body
4.2 a 5.1).
Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen
v souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem.
U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů
a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající
periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem.
Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického
nervu a papiloedému (viz bod 4.8).
Nežádoucí účinky na funkci ledvin
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem.
Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky
a trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).
Monitorování funkce ledvin
Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět
laboratorní vyšetření, zejména sérového kreatininu.
Monitorování funkce pankreatu
Během léčby vorikonazolem je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými faktory
akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických
kmenových buněk (HSCT)). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy
nebo lipázy v séru.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších dvou let nebyly stanoveny (viz body 4.8 a 5.1).Vorikonazol je indikován u pediatrických pacientů od 2 let věku. V pediatrické populaci byla zjištěna
vyšší četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní
funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2 až 12 let
s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno
intravenózní podání vorikonazolu.
• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich vývoj
směrem k SCC, jsou u této populace pacientů nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem
pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých
v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola
u dermatologa.
Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně
fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit ukončení
podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.
Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu
a fenytoinu (viz bod 4.5).
Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).
Glasdegib (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu
a zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání,
doporučuje se časté monitorování EKG.
Inhibitory tyrosinkináz (substráty CYP3A4)
Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými CYP3A4 se očekává
zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků. Pokud se nelze
vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz a pečlivé klinické
sledování (viz bod 4.5).
Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného
krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je
třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).
Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta
(viz body 4.3 a 4.5).
Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data umožňující za této
situace doporučit konkrétní dávkování (viz bod 4.5).
Methadon (substrát CYP3A4)
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům
a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod
4.5).
Krátkodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných rychle
účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 (např.
sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s vorikonazolem
poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii, současné podání
vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-∞ fentanylu, může být nezbytná
častá monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby monitorování respiračních
funkcí).
Dlouhodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě
účinkujících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Může být nutná častá
monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty (viz bod 4.5).
Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů
k výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorování nežádoucích účinků
spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).
Laktóza
Potahované tablety VERRIA obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě. To znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a inhibujejejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace vorikonazolu,
induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické koncentrace léků
biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných CYP3A4, jelikož
vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu (viz tabulka níže).
Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.
Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek
metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid
a ivabradin), je současné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).
Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou denně
jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”). Směrování
šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% intervalem spolehlivosti pro poměr
geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80–125% rozmezím. Hvězdička
indikuje (*) vzájemné interakce. AUCτ představuje plochu pod křivkou plazmatické koncentrace v čase
během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace a AUC0-∞ od času do nekonečna.
Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se současného
podání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin, terfenadin a ivabradin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, zvýšené
plazmatické koncentrace těchto
léčivých přípravků mohou vést
k prodloužení QTc a ojediněle i ke
vzniku torsades de pointes.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Karbamazepin a dlouhodobě
účinkující barbituráty (např.
fenobarbital, mefobarbital)
[silné induktory CYP450]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že karbamazepin
a dlouhodobě účinkující barbituráty
významně snižují plazmatické
koncentrace vorikonazolu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Efavirenz (nenukleosidový
inhibitor reverzní transkriptázy)
[induktor CYP450; inhibitor
a substrát CYP3A4]
Efavirenz 400 mg QD podávaný
souběžně s vorikonazolem 200 mg
BID
Efavirenz 300 mg QD, podaná
současně s vorikonazolem v dávce
400 mg BID
Efavirenz Cmax 38%
Efavirenz AUCτ 44%
Vorikonazol Cmax 61%
Vorikonazol AUCτ 77%
V porovnání k efavirenzu 600 mg
QD,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUCτ 17%
V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax 23%
Vorikonazol AUCτ 7%
Podání vorikonazolu v běžných
dávkách a efavirenzu v dávkách mg QD nebo vyšších je
kontraindikováno (viz bod 4.3)
Vorikonazol lze podávat současně s
efavirenzem, pokud je udržovací
dávka vorikonazolu zvýšena na
400 mg BID a dávka efavirenzu je
snížena na 300 mg QD. Po ukončení
léčby vorikonazolem je možné
pokračovat v původním dávkování
efavirenzu (viz bod 4.2 a 4.4).
Námelové alkaloidy (např.
ergotamin a dihydroergotamin)
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se současného
podání
[substráty CYP3A4] zvyšuje plazmatické koncentrace
námelových alkaloidů a vede
k ergotismu.
Lurasidon
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace lurasidonu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Naloxegol
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace naloxegolu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Rifabutin
[silný induktor CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (současně podávaný
s vorikonazolem 350 mg BID)*
300 mg QD (současně podávaný
s vorikonazolem 400 mg BID)*
Vorikonazol Cmax 69%
Vorikonazol AUCτ 78%
V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax 4%
Vorikonazol AUCτ 32%
Rifabutin Cmax 195%
Rifabutin AUCτ 331%
V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax 104%
Vorikonazol AUCτ 87%
Je nutné se vyvarovat současného
podání vorikonazolu a rifabutinu,
pokud přínos z léčby nepřeváží její
rizika. Udržovací dávka
vorikonazolu může být zvýšena na
mg/kg i.v. BID nebo z 200 mg na
350 mg p.o. BID (ze 100 mg na mg p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg) (viz bod
4.2). Při současném podávání
rifabutinu s vorikonazolem se
doporučuje pečlivé monitorování
krevního obrazu a nežádoucích
účinků rifabutinu (např. uveitidy).
Rifampicin (600 mg QD)
[silný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax 93%
Vorikonazol AUCτ 96%
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Ritonavir (inhibitor proteázy)
[silný induktor CYP450; inhibitor
a substrát CYP3A4]
Vysoká dávka (400 mg BID)
Nízká dávka (100 mg BID)*
Ritonavir Cmax a AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax 66%
Vorikonazol AUCτ 82%
Ritonavir Cmax 25%
Ritonavir AUCτ 13%
Vorikonazol Cmax 24%
Vorikonazol AUCτ 39%
Současné podání vorikonazolu
a vysokých dávek ritonaviru
(400 mg a vyšších BID) je
kontraindikováno (viz bod 4.3)
Současného podání vorikonazolu
a nízké dávky ritonaviru (100 mg
BID) je nutné se vyvarovat, pokud
není použití vorikonazolu
odůvodněno stanovením poměru
přínosu a rizika.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor P-gp]
300 mg TID (současné podání
s vorikonazolem 400 mg
v jednorázové dávce)
V nezávisle publikované studii,
vorikonazol AUC0-∞ 59%
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Tolvaptan
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se současného
podání
koncentrace tolvaptanu.
Venetoklax
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze titrace
dávky venetoklaxu je souběžné
podávání vorikonazolu
kontraindikováno (viz bod 4.3).
V období stabilního denního
dávkování je nutné snížení dávky
venetoklaxu dle pokynů v
informacích pro předepisování
venetoklaxu; doporučuje se pečlivé
monitorování známek toxicity
Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9, CYP2Ca CYP3A4]
Vorikonazol Cmax 57%
Vorikonazol AUCτ 79%
Flukonazol Cmax ND
Flukonazol AUCτ ND
Snížení dávky a/nebo frekvence
podání vorikonazolu a flukonazolu,
kterými by se tento účinek
eliminoval, nebyly stanoveny.
Pokud se vorikonazol podává
následně po flukonazolu,
doporučuje se monitorování
nežádoucích účinků spojených
s vorikonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný induktor
CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (podaných současně
s vorikonazolem 400 mg BID)*
Vorikonazol Cmax 49%
Vorikonazol AUCτ 69%
Fenytoin Cmax 67%
Fenytoin AUCτ 81%
V porovnání k vorikonazolu 200 g
BID,
Vorikonazol Cmax 34%
Vorikonazol AUCτ 39%
Pokud přínos nepřeváží riziko, je
nutno se vyvarovat souběžného
podání vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování plazmatických hladin
fenytoinu.
Fenytoin lze podávat souběžně
s vorikonazolem, jestliže se
udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo
z 200 mg na 400 mg per os BID, (ze
100 mg na 200 mg p.o. BID
u pacientů s tělesnou hmotností
nižší než 40 kg) (viz bod 4.2).
Letermovir
[induktor CYP2C9 a CYP2C19]
Vorikonazol Cmax ↓ 39%
Vorikonazol AUC0–12 ↓ 44%
Vorikonazol C12 ↓ 51%
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání vorikonazolu
a letermoviru, je třeba monitorovat
pacienty kvůli možnosti ztráty
účinnosti vorikonazolu
Glasdegib
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
glasdegibu a zvyšuje riziko
prodloužení QTc.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání, doporučuje
se časté monitorování EKG (viz bod
4.4).
Inhibitory tyrosinkináz (např.
axitinib, bosutinib, kabozantinib,
ceritinib, kobimetinib, dabrafenib,
dasatinib, nilotinib, sunitinib,
ibrutinib, ribociklib)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace inhibitorů
tyrosinkináz metabolizovaných
cestou CYP3A4.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání, doporučuje
se snížení dávky inhibitoru
tyrosinkináz (viz bod 4.4).
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se současného
podání
Antikoagulancia
Warfarin (jednorázová dávka 30 mg
podaná souběžně s 300 mg BID
vorikonazolu)
[substrát CYP2C9]
Jiné perorálně podávané kumariny
(např. fenprokumon,
acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a CYP3A4]
Maximální prodloužení
protrombinového času přibližně o
2násobek.
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace kumarinů
a vést tak k prodloužení
protrombinového času.
Doporučuje se pečlivé
monitorování protrombinového
času nebo provádění jiných
vhodných antikoagulačních testů
a dávku antikoagulancií přiměřeně
upravit.
Ivakaftor
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ivakaftoru s rizikem zvýšení
výskytu nežádoucích účinků.
Doporučuje se snížení dávky
ivakaftoru.
Benzodiazepiny
[substráty CYP3A4]
Midazolam (0,05 mg/kg i.v.
v jednorázové dávce)
Midazolam (7,5 mg perorálně v
jednorázové dávce)
Ostatní benzodiazepiny (např.
triazolam, alprazolam)
V nezávislé publikované studii,
Midazolam AUC0-∞ 3,7násobek
V nezávislé publikované studii,
Midazolam Cmax 3,8násobek
Midazolam AUC0-∞10,3násobek
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ostatních benzodiazepinů
metabolizovaných CYP3A4 a vede
k prodloužení sedativního účinku.
Doporučuje se zvážit snížení dávky
benzodiazepinů.
Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]
Sirolimus (2 mg v jednorázové
dávce)
Everolimus
[také substrát P-gP]
Cyklosporin (u stabilizovaných
pacientů po transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin)
V nezávisle publikované studii,
Sirolimus Cmax 6,6násobek
Sirolimus AUC0-∞ 11násobek
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace everolimu.
Cyklosporin Cmax 13%
Cyklosporin AUCτ 70%
Současné podání vorikonazolu
a sirolimu je kontraindikováno (viz
bod 4.3)
Souběžné podávání vorikonazolum
a everolimu se nedoporučuje,
protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje
koncentrace everolimu (viz bod
4.4).
Při zahájení léčby vorikonazolem
u pacientů již léčených
cyclosporinem se doporučuje snížit
dávku cyklosporinu na polovinu
a pozorně sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené koncentrace
cyklosporinu jsou dávány do
souvislosti s nefrotoxicitou. Při
vysazení vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu pečlivě
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se současného
podání
Takrolimus (0,1 mg/kg
v jednorázové dávce)
Takrolimus Cmax 117%
Takrolimus AUCτ 221%
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.
Při zahájení léčby vorikonazolem
u pacientů již léčených takrolimem
se doporučuje snížit dávku
takrolimu na třetinu původní dávky
a pozorně jeho koncentraci
sledovat. Zvýšené koncentrace
takrolimu jsou dávány do
souvislosti s nefrotoxicitou. Při
vysazení vorikonazolu je nutno
koncentrace takrolimu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.
Dlouhodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3A4]
Oxykodon (10 mg v jednorázové
dávce)
V nezávisle publikované studii,
Oxykodon Cmax 1,7násobek
Oxykodon AUC0-∞ 3,6násobek
Má být zváženo snížení dávky
oxykodonu a jiných dlouhodobě
účinkujících opiátů
metabolizovaných cestou CYP3A(např. hydrokodon). Může být
nutné častá monitorování
nežádoucích účinků spojených
s podáváním opiátů.
Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]
R-methadon (aktivní) Cmax 31%
R-methadon (aktivní) AUCτ
47%
S-methadon Cmax 65%
S-methadon AUCτ 103%
Doporučuje se častá monitorování
nežádoucích účinků a toxicity
souvisejících s methadonem, včetně
prodloužení QTc intervalu. Může
být nezbytné snížení dávky
methadonu.
Nesteroidní protizánětlivá léčiva
(NSAID)
[substráty CYP2C9]
Ibuprofen (400 mg v jednorázové
dávce)
Diklofenak (50 mg v jednorázové
dávce)
S-ibuprofen Cmax 20%
S-ibuprofen AUC0-∞ 100%
Diklofenak Cmax 114%
Diklofenak AUC0-∞ 78%
Doporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
související s užíváním NSAID.
Může být nutná úprava dávkování
NSAID.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax 116%
Omeprazol AUCτ 280%
Vorikonazol Cmax 15%
Vorikonazol AUCτ 41%
Další inhibitory protonové pumpy,
které jsou substráty CYP2Cmohou být inhibovány
vorikonazolem, což může vést ke
zvýšeným plazmatickým hladinám
těchto léčivých přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu se
nedoporučuje.
Při zahájení léčby vorikonazolem
u pacientů již léčených
omeprazolem v dávce 40 mg nebo
vyšší se doporučuje dávku
omeprazolu snížit na polovinu.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se současného
podání
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2C19]
Norethisteron/ethinylestradiol
(1 mg/0,035 mg QD)
Ethinylestradiol Cmax 36%
Ethinylestradiol AUCτ 61%
Norethisteron Cmax 15%
Norethisteron AUCτ 53%
Vorikonazol Cmax 14%
Vorikonazol AUCτ 46%
Kromě sledování nežádoucích
účinků vorikonazolu se doporučuje
sledování nežádoucích účinků
souvisejících s podáváním
perorálních kontraceptiv.
Krátkodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3A4]
Alfentanil (20 μg/kg jednorázová
dávka, současně podaným s
naloxonem)
Fentanyl (5 μg/kg jednorázová
dávka)
V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC0-∞ 6násobek
V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC0-∞ 1,34násobek
Má být zváženo snížení dávky
alfentanilu, fentanylu a jiných
krátkodobě účinkujících opiátů se
strukturou podobnou alfentanilu
a metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např. sufentanil).
Doporučuje se rozšířené a časté
sledování respirační deprese
a dalších nežádoucích účinků
spojených s podáváním opiátů.
Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
statinů biotransformovaných
CYP3A4, což může vést
k rhabdomyolýze.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání vorikonazolu
se statiny metabolizovanými
CYP3A4, má být zváženo snížení
dávky statinů.
Deriváty sulfonylurey (např.
tolbutamid, glipizid, glyburid)
[substráty CYP2C9]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
sulfonylurey a vyvolává
hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé sledování
glykemie. Má být zváženo snížení
dávky derivátů sulfonylurey.
Vinka alkaloidy (např. vinkristin a
vinblastin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
vinka alkaloidů, což může vyvolat
neurotoxicitu.
Má být zváženo snížení dávky
vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV proteázy
(např. sachinavir, amprenavir
a nelfinavir)*
[substráty a inhibitory CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že vorikonazol
může inhibovat metabolismus
inhibitorů HIV proteázy a naopak,
že metabolismus vorikonazolu
může být inhibován inhibitory HIV
proteázy.
Doporučuje se pečlivé sledování
výskytu lékové toxicity a/nebo
nedostatku účinku a může být
nezbytná úprava dávky.
Další nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy (NNRTI)
(např. delavirdin, nevirapin)*
[substráty a inhibitory CYP3Anebo induktory CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že metabolismus
vorikonazolu a metabolismus
NNRTI se mohou vzájemně
inhibovat. Nálezy účinků
efavirenzu na vorikonazol
naznačují, že metabolismus
vorikonazolu může být indukován
NNRTI.
Doporučuje se pečlivé sledování
výskytu lékové toxicity a/nebo
nedostatku účinku a může být
nezbytná úprava dávky.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se současného
podání
Tretinoin
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
koncentrace tretinoinu a zvýšit
riziko nežádoucích účinků
(pseudotumor cerebri,
hyperkalcemie).
Během léčby vorikonazolum a po
jejím ukončení se doporučuje
upravit dávku tretinoinu.
Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor CYP450 a
zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax 18%
Vorikonazol AUCτ 23%
Žádná úprava dávky
Digoxin (0.25 mg QD)
[substrát P-gp ]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Makrolidová antibiotika
Erythromycin (1 g BID)
[inhibitor CYP3A4]
Azithromycin (500 mg QD)
Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔
Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.
Žádná úprava dávky
Kyselina mykofenolová (1 g
jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
Kyselina mykofenolová Cmax ↔
Kyselina mykofenolová AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Kortikosteroidy
Prednisolon (60 mg jednorázová
dávka)
[substrát CYP3A4]
Prednisolon Cmax 11%
Prednisolon AUC0-∞ 34%
Žádná úprava dávky
Pacienti podstupující dlouhodobou
léčbu vorikonazolem
a kortikosteroidy (včetně
inhalačních kortikosteroidů, např.
budesonidu, a intranazálních
kortikosteroidů) mají být pečlivě
sledováni z hlediska dysfunkce
kůry nadledvin, a to během léčby
i po ukončení léčby vorikonazolem
(viz bod 4.4).
Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔ Žádná úprava dávky
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
TěhotenstvíO použití vorikonazolu u těhotných žen není k dispozici dostatek informací.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.
Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se vorikonazol během
těhotenství používat.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby vždycky používat účinnou kontracepci.
Kojení
Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno. Při zahájení léčby vorikonazolem je
nutno ukončit kojení.
Fertilita
Ve studiích na zvířatech se neprokázalo žádné zhoršení fertility u samic a samců potkanů (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek VERRIA má středně závažný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může způsobitpřechodné a reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových
vjemů a/nebo fotofobie. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné
činnosti, jako je řízení motorových vozidel a obsluha strojů.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profiluProfil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes
2000 jedinců (včetně 1603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve
studiích profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými
malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi,
pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea,
průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, respirační tíseň a bolest břicha.
Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle
věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.
Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky,
které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se
o nežádoucí účinky pozorované u 1 873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických
(270) studiích dohromady, a to podle jednotlivých orgánových systémů.
Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).
V rámci každého systému v organismu jsou nežádoucí účinky uváděny podle klesající závažnosti.
Nežádoucí účinky hlášené u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:
Třída orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi
časté
≥Časté ≥1/100 až
údajů nelze
určit)
Infekce a infestace sinusitida pseudo-
membranózní
kolitida
Novotvary benigní,
maligní a blíže
spino-celulární
karcinom*
Třída orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi
časté
≥Časté ≥1/100 až
údajů nelze
určit)
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
(včetně
kožního SCC
in situ nebo
Bowenovy
choroby)
Poruchy krve
a lymfatického
systému
agranulocytóza1,
pancytopenie,
trombocytopenie2,
leukopenie, anémie
selhání kostní
dřeně,
lymfadenopatie,
eosinofilie
diseminovaná
intravaskulární
koagulace
Poruchy imunitního
systému
hypersenzitivita
anafylaktoidní
reakce
Endokrinní poruchy insuficience kůry
nadledvin,
hypotyreóza
hypertyreóza
Poruchy metabolismu
a výživy
periferní
edém
hypoglykemie,
hypokalemie,
hyponatremie
Psychiatrické
poruchy
deprese,
halucinace, úzkost,
insomnie,
agitovanost, stav
zmatenosti
Poruchy nervového
systému
bolest
hlavy
křeče, synkopa,
třes, hypertonie3,
parestezie,
somnolence, závrať
otok mozku,
encefalopatie4,
extra-
pyramidová
porucha5,
periferní
neuropatie,
ataxie,
hypestezie,
dysgeuzie
hepatální
encefalopatie,
Guillain-Barréův
syndrom,
nystagmus
Poruchy oka zhoršené
viděníretinální krvácení porucha
optického nervu7,
papiloedém8,
okulogyrická
krize, diplopie,
skleritida,
blefaritida
atrofie optického
nervu, zákal
rohovky
Poruchy ucha
a labyrintu
hypakuze,
vertigo, tinitus
Srdeční poruchy supra-ventrikulární
arytmie,
tachykardie,
bradykardie
komorová
fibrilace,
komorové
extrasystoly,
komorová
tachykardie,
prodloužení QT
intervalu na
elektrokardiogra
torsades de
pointes,
kompletní atrio-
ventrikulární
blokáda, blokáda
Tawarova
raménka,
nodální rytmus
Třída orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi
časté
≥Časté ≥1/100 až
údajů nelze
určit)
mu, supra-
ventrikulární
tachykardie
Cévní poruchy hypotenze, flebitida tromboflebitida,
lymfangitida
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
dechová
tíseňsyndrom akutní
dechové tísně,
plicní edém
Gastrointestinální
poruchy
průjem,
zvracení,
bolest
břicha,
nauzea
cheilitida,
dyspepsie, zácpa,
gingivitida
peritonitida,
pankreatitida,
otok jazyka,
duodenitida,
gastroenteritida,
glositida
Poruchy jater
a žlučových cest
abnor-
mální
funkční
jaterní test
žloutenka,
cholestatická
žloutenka,
hepatitidaselhání jater,
hepatomegalie,
cholecystitida,
cholelitiáza
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
vyrážka exfoliativní
dermatitida,
alopecie,
makulopapulózní
vyrážka, pruritus,
erytém
Stevens-
Johnsonův
syndrom8,
fototoxicita,
purpura,
kopřivka,
alergická
dermatitida,
papulózní
vyrážka,
makulózní
vyrážka, ekzém
toxická
epidermální
nekrolýza8,
léková reakce
s eozinofilií
a systémovými
příznaky
(DRESS)8,
angioedém,
aktinická
keratóza*,
pseudo-porfyrie,
erythema
multiforme,
psoriáza,
polékový kožní
výsev
kožní lupus
erythema-
todes*,
ephelides*,
lentigo*
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
bolest zad artritida periostitida*
Poruchy ledvin
a močových cest
akutní selhání
ledvin, hematurie
renální tubulární
nekróza,
proteinurie,
nefritida
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
pyrexie bolest na hrudi,
otok obličeje11,
astenie, třesavka
reakce v místě
infuze,
onemocnění
podobající se
chřipce
Vyšetření zvýšená hladina
kreatininu v krvi
zvýšená hladina
urey v krvi,
zvýšená hladina
Třída orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi
časté
≥Časté ≥1/100 až
údajů nelze
určit)
cholesterolu
v krvi
*Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh
Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.
Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.
Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.
Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8.
Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.
Viz bod 4.4.
Zahrnuje dyspnoe a námahovou dyspnoe.
10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Poruchy zraku
V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie,
chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie,
scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci
a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi častá. Toto postižení zraku bylo přechodné a plně
reverzibilní, přičemž většina případů odezněla do 60 minut a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky
významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Postižení
zraku bylo obvykle mírného rázu, vzácně vedlo k vysazení přípravku a nebylo spojováno
s dlouhodobými důsledky. Postižení zraku může souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi
a/nebo dávkami.
Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení
amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby
změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.
Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz bod
4.4).
Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi
často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků.
Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby
vorikonazolem k závažným kožním nežádoucím účinkům (SCAR), zahrnujícím Stevens-Johnsonův
syndrom (SJS) (méně často), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) (vzácně), lékovou reakci
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod 4.4).
Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je ho třeba důkladně sledovat a v případě progrese léze
vorikonazol vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a aktinická
keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz též bod 4.4).
U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního karcinomu
kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl stanoven (viz
bod 4.4)
Jaterní testy
Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno
s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768)
dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u pediatrické populace, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně
z terapeutických nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími
plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď
vymizela během léčby bez úpravy dávky nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.
Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným
základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, vzácné případy hepatitidy a selhání jater vedoucí
k úmrtí (viz bod 4.4).
Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární
profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či
pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích účinků
u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky související
s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %) léčených
vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.
Pediatrická populace
Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až <12 let (169) a 12 až<18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely
v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských pacientů
ve věku od 2 do <12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl bezpečnostní profil
vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u dětských pacientů byla v
porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené hladiny jaterních enzymů
hlášených jako nežádoucí účinky v klinických studiích (zvýšená hladina aminotransferáz u 14,2 %
dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení přípravku na trh naznačují, že u dětských
pacientů by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště erytém) vyšší. U pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny následující nežádoucí
účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1),
pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterníchenzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém
(1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena pankreatitida.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětskýchpacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ
nežádoucího účinku fotofobie v délce trvání 10 minut.
Není známo žádné antidotum vorikonazolu.
Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při
odstraňování vorikonazolu z organizmu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci - triazolové deriváty, ATC kód:J02ACMechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice mykotické
14alfa-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní krok
v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14alfa-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu
v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek vorikonazolu.
Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než k různým
enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.
Vztahy farmakokinetiky a farmakodynamiky
V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických
koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až
4380 ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml). Pozitivní souvislost mezi
středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a účinností
v terapeutických studiích nebyla nalezena a ve studiích profylaxe nebyl tento vztah zkoumán.
Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti
mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami
zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.
Klinická účinnost a bezpečnost
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti
druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a C.
albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho
vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně
takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současným antimykotickým
přípravkům omezená.
Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus
včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C. albicans,
C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis, C. inconspicua
a C. guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.
Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí, viz dále pod názvem
„Klinické zkušenosti“) zahrnovaly izolované případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces
dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus
coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea
pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei,
Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.
In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium, Alternaria,
Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů docházelo k inhibici
při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 μg/ml.
Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy
Curvularia a Sporothrix.
Hraniční hodnoty
Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická)
je nutno získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní
mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších
laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii
příslušným způsobem upravit.
Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis,
C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro
všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.
Aktivita in vitro vorikonazolu vůči druhům Candida není nicméně stejná. Zejména u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů
k flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu má být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. Jestliže
je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány podle
hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti
(EUCAST).
EUCAST hraniční hodnoty
Candida a Aspergillus spp. Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace
(MIC) (mg/l)
≤S (citlivé) ˃R (rezistentní)
Candida albicans1 0,06 0,Candida dubliniensis1 0,06 0,Candida glabrata nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida krusei nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida parapsilosis1 0,125 0,Candida tropicalis1 0,125 0,Candida guilliermondii2 nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Hraniční hodnoty nevázané na
konkrétní druh rodu Candidanejsou stanoveny nejsou stanoveny
Aspergillus fumigatus4 1 Aspergillus nidulans4 1 Aspergillus flavus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus niger nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus terreus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyHraniční hodnoty nevázané na
konkrétní druhnejsou stanoveny nejsou stanoveny
Kmeny s hodnotami MIC vyššími než hraniční hodnoty MIC pro citlivé/intermediární (S/I) druhy jsou
vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů k antimykotikům se musí
zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do referenční laboratoře. Dokud neexistuje důkaz o
klinické odpovědi pro potvrzené izoláty s hodnotami MIC vyššími než současná hraniční hodnota rezistence,
mají být hlášeny jako rezistentní. Klinické odpovědi ve výši 76 % bylo dosaženo u infekcí vyvolaných druhy
uvedenými níže, kdy hodnoty MIC byly nižší než epidemiologické předěly nebo jim byly rovny. Populace
divokého typu C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis a C. tropicalis jsou proto považovány za citlivé.
Hodnoty epidemiologických předělů (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C. albicans.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh byly stanoveny převážně na základě PK/PD údajů a jsou
nezávislé na distribuci hodnot MIC u určitých druhů rodu Candida. Používají se pouze pro mikroorganismy,
které nemají stanoveny konkrétní hraniční hodnoty.
Oblast technické nejistoty (ATU) je 2. Uveďte jako R s následujícím komentářem: „V některých klinických
situacích (neinvazivní formy infekcí) lze použít vorikonazol za předpokladu, že je zajištěna jeho dostatečná
expozice.“
Hodnoty ECOFF pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh nebyly stanoveny.
Klinické zkušenosti
Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.
Infekce druhy Aspergillus - účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu
z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy byly
prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity léčených
po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou 6 mg/kg
každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg každých 12 hodin
po dobu minimálně 7 dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu v dávce 200 mg každých
12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 2–85 dnů). Střední doba léčby
perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou vorikonazolu byla 76 dnů (rozmezí 232 dnů).
Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo
možno onemocnění připisovat, i radiografických/bronchoskopických abnormalit přítomných při
výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 % pacientů
léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky významně
vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve prospěch
vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.
Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek
u jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu, zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft
versus host disease), a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100%
mortalitou).
Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, vedlejších nosních dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy
u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým
onemocněním a AIDS.
Kandidové sepse u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě
kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez
neutropenie (starších 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. 9 pacientů
ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně
flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli
z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla
úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro
vyhodnocení údajů (DRC - Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech
klinických známek a symptomů infekce, s eradikací kandid z krve a infikovaných hlubokých tkání za
12 týdnů po ukončení léčby (EOT - End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po ukončení
léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná odezva
pozorována u 41 % pacientů z obou léčebných ramen.
V sekundární analýze, která vycházela z DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku (EOT -
ukončení léčby nebo 2, 6 nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65 % u vorikonazolu
a 71 % v režimu amfotericinu B a následně flukonazolu.
Hodnocení zkoušejícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna
v následující tabulce.
Časový okamžik Vorikonazol (N=248) Amfotericin B → flukonazol
(N=122)
EOT - ukončení léčby 178 (72 %) 88 (72 %)
týdny po EOT 125 (50 %) 62 (51 %)
týdnů po EOT 104 (42 %) 55 (45 %)
12 týdnů po EOT 104 (42 %) 51 (42 %)
Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida
Studie zahrnovala 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi druhem Candida (včetně
kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy) kdy byla předchozí antimykotická léčba,
zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšnou odpověď zaznamenalo 24 pacientů (15 případů úplné
odpovědi, 9 případů částečné). U druhů rezistentních na flukonazol jiných než C. albicans byl pozorován
úspěšný výsledek u 3/3 infekcí vyvolaných C. krusei (úplná odpověď) a u 6/8 vyvolaných C. glabrata
(5 úplných, 1 částečná odpověď). Ve prospěch klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů
o citlivosti.
Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium
Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým
patogenům:
Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných, částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum a u 2 (obě částečné
odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď
pozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů
Scedosporium.
Druhy Fusarium: Sedm (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno
vorikonazolem. Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekci, 1 infekci vedlejších nosních dutin, a 3 měli
diseminované infekce. Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika
mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný u dvou.
Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou
léčbu buď nesnášela, nebo byla vůči ní refrakterní.
Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí - účinnost u příjemců HSCT bez předchozí
prokázané či pravděpodobné IMI
Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací,
multicentrické studii dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané či
pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém používání
hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané
nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modifikovaná intent-to-treat, MITT populace
zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů
podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned
po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe
hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.
V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:
Cíle studie Vorikonazol
N = Itrakonazol
N = Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti (CI)
P-hodnota
Úspěch ke dni 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %; 25,1 %)** 0,0002**
Úspěch ke dni 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %; 24,2 %)** 0,0006**
Dokončilo alespoň 100 dnů
profylaxe hodnocených lékem
120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %; 23,5 %) 0,Přežilo do dne 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %; 7,4 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI do dne 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %; 1,6 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI do dne 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %; 1,3 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI během
užívání hodnoceného léku
3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %; 0,2 %) 0,* Primární cíl studie
**Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci
V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, což je
úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:
AML
Cíle studie Vorikonazol
(N = 98)
Itrakonazol (N
= 109)
Rozdíl v procentuálních podílech a 95%
interval spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI - den 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %; 2,4 %) **
Úspěch ke dni 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %; 27,7 %)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci
Myeloablativní přípravné režimy
Cíle studie Vorikonazol
(N=125)
Itrakonazol
(N=143)
Rozdíl v procentuálních podílech a 95%
interval spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI - den 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5 % (-3,7 %; 2,7 %) **
Úspěch ke dni 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %; 31,7 %)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití 5% hladiny
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po korekci na randomizaci
Sekundární profylaxe IMI - účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou
IMI
Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii
dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním
cílovým parametrem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku po
HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu,
kandidózu, a 4 jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace
MITT 95,5 dní.
Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů.
Tyto 3 IMI zahrnovaly: 1 případ kandidemie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo
o relaps předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v 1 roce
činila 70,0 % (28/40).
Délka léčby
V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.
Pediatrická populace
Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylovorikonazolem léčeno 53 pediatrických pacientů ve věku od 2 do <18 let. Jedna studie zahrnovala
31 pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA
prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala
22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) vyžadující
buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti. U pacientů
s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra globální odpovědi u dětí ve
věku od 2 do <12 let činila 40 % (2/5) a u dospívajících ve věku od 12 do <18 let 77,8 % (7/9). U pacientů
s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC činila míra globální
odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) činila 88,9 % (8/9) u dětí
ve věku od 2 do <12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od 12 do <18 let.
Klinické studie zkoumající QTc interval
Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná,
placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu
a ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg
dávce vorikonazolu byly 5,1, 4,8 a 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků
studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc větší než 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval
převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Obecné farmakokinetické vlastnostiFarmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při
perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem
aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně), byly
pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární
farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.
Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním
dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování perorální
dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice (AUCτ). Perorální
udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne
podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální udržovací dávkou 300 mg
(nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu
jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů nasycovacích intravenózních nebo perorálních
dávek se plazmatických koncentrací blízkých ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od
podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází k hromadění při podávání dávky 2x denně, přičemž
ustáleného stavu plazmatických koncentrací vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne ke dni 6.
Absorpce
Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních
plazmatických koncentrací (Cmax) se dosáhne během 1–2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická
dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96%. Při podávání opakovaných dávek
vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty Cmax sníží o 34% a AUCτ o 24 %.
Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.
Distribuce
Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé
distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %. Vzorky mozkomíšního
moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace vorikonazolu u všech
těchto pacientů.
Biotransformace
In vitro studie ukázaly, že vorikonazol se metabolizuje izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3Ajaterního cytochromu P450.
Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.
Studie in vivo ukázaly, že na metabolismu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento
enzym vykazuje genetický polymorfismus. Například u 15–20 % asijské populace lze očekávat, že
budou vorikonazol metabolizovat slabě. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým
metabolismem vorikonazolu 3–5 %. Studie provedené u zdravých bělochů a Japonců ukázaly, že
expozice vorikonazolu (AUCτ) je u jedinců s jeho slabým metabolismem průměrně 4krát vyšší než
u jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolismem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní
extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu, než jejich
homozygotní protějšky s extenzivním metabolismem.
Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně
značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové
účinnosti vorikonazolu nepřispívá.
Eliminace
Vorikonazol se metabolizuje v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučuje v nezměněné podobě
močí.
Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním
podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94 %)
celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.
Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při perorální dávce dosahuje přibližně 6 hodin.
Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění ani
vylučování vorikonazolu.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Pohlaví
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83 %
a AUCτ o 113 % vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18–45). V téže studii nebyly mezi zdravými
staršími muži a zdravými staršími ženami (≥65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách
Cmax a AUCτ.
V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti
a plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Úprava dávek podle pohlaví tedy není nutná.
Starší pacienti
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (≥65 let) hodnota Cmax
o 61 % a hodnota AUCτ o 81 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18–45 let). Mezi zdravými staršími
ženami (≥65 let) a zdravými mladými ženami (18–45 let) nebyly pozorovány žádné významné rozdíly
v hodnotách Cmax a AUCτ.
V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah
mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších
pacientů byl podobný a proto nejsou u starších jedinců nutné úpravy dávek.
Pediatrická populace
Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické analýzeúdajů získaných od 112 imunokompromitovaných ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných
dospívajících pacientů ve věku 12 až <17 let. Vícenásobné intravenózní dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x
denně a vícenásobné perorální dávky (po použití prášku pro perorální suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a mg 2x denně byly hodnoceny ve 3 pediatrických farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací
dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními
tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v jediné farmakokinetické studii s dospívajícími.
U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými pozorována větší variabilita mezi subjekty.
Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková
expozice (AUCτ) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí
u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u dětí
po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s expozicemi
u dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková expozice
u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla srovnatelná s expozicí
u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou
expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.
Vyšší udržovací i.v. dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší eliminační kapacitu
u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. Perorální biologická
dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností
vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.
Systémová expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi
u dospělých se stejným dávkovacím režimem. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou
tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými.
Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než
u dospívajících/dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by 12 až 14letí dospívající
s tělesnou hmotností méně než 50 kg měli užívat dětské dávky (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Ve studii s jednorázovou perorální dávkou (200 mg) u jedinců s normální funkcí ledvin a s lehkou
(clearance kreatininu 41–60 ml/min) až těžkou (clearance kreatininu <20 ml/min) poruchou funkce
ledvin nebyla farmakokinetika vorikonazolu poruchou funkce ledvin významně ovlivněna. Vazba
vorikonazolu na bílkoviny v plazmě byla u jedinců s různým stupněm poruchy funkce ledvin podobná
(viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s lehkou až středně těžkou
cirhózou jater (stupeň A B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233 % vyšší než u jedinců s normální
funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.
Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUCτ u jedinců se středně těžkou
cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg
2x denně a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná.
Farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater nejsou k dispozici (stupeň C podle Child-
Pughovy klasifikace) (viz body 4.2 a 4.4).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie toxicity s opakovaným podáním dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra.K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách
u lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval
minimální změny v nadledvinách. Klasické studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity nebo
kancerogenního potenciálu neprokázaly zvláštní riziko pro člověka.
V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je teratogenní u potkanů a embryotoxický
u králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u lidí při podávání
terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších
než jsou hodnoty dosahované u člověka při terapeutických dávkách, prodlužoval vorikonazol délku
gestace a porodu a vyvolával dystokii s následnou mortalitou u matek a zkracoval perinatální přežívání
mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými mechanismy,
včetně snížení koncentrací estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných azolových
antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo zhoršení fertility samic nebo samců potkanů při
expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u člověka při podávání terapeutických dávek.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látekJádro tablety
Monohydrát laktosy
Předbobtnalý škrob (kukuřičný škrob)
Sodná sůl kroskarmelosy
Povidon KMagnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Potahová soustava Opadry II 31K58875 bílá:
Monohydrát laktosy
Hypromelosa (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Triacetin
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/Al blistr v krabičkách s 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 a 100 potahovanými tabletami.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
VERRIA 200 mg potahované tablety: 26/738/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 29. 11. 10. DATUM REVIZE TEXTU
24. 2.
Verria
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
VERRIA 200 mg potahované tablety
voriconazolum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje voriconazolum 200 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje monohydrát laktosy. Více údajů viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ F
- viac
Více o léku Verria
Verria
Výber produktov v našej ponuke z našej lekárne
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 135 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 69 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 839 CZK |