RENETEN -

Sp.zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

RENETEN 0,5 mg měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna měkká tobolka obsahuje dutasteridum 0,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna měkká tobolka obsahuje lecithin (může obsahovat sójový olej).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka.
Tobolky jsou neprůhledné žluté podlouhlé měkké želatinové tobolky bez potisku obsahující olejovitou
a nažloutlou tekutinu.

Měkké tobolky mají rozměry: 19 ± 0,8 mm x 6,9 ± 0,4 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Terapie středně těžkých až těžkých příznaků benigní hyperplazie prostaty (BHP).
Snížení rizika akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu u pacientů se středně těžkými až
těžkými příznaky BHP. Informace o účincích léčby a skupinách pacientů zkoumaných v klinických
studiích viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
RENETEN může být užíván samostatně nebo v kombinaci s alfa-blokátorem tamsulosinem (0,4 mg) (viz
body 4.4, 4.8 a 5.1).

Dospělí (včetně starších pacientů):
Doporučená dávka přípravku RENETEN je jedna tobolka (0,5 mg) perorálně jednou denně. I když určité
zlepšení může být pozorováno i v počáteční fázi, může trvat až 6 měsíců, než se dosáhne léčebné odezvy.
U starších pacientů není nutné dávku upravovat.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Úprava dávkování u pacientů
s poruchou funkce ledvin se nepředpokládá (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován, a proto je u pacientů s lehkou

až středně těžkou poruchou funkce jater nutná obezřetnost (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s těžkou
poruchou funkce jater je dutasterid kontraindikován (viz bod 4.3).

Způsob podání
Tobolky se mají polykat celé a nemají se žvýkat nebo otvírat, jelikož kontakt s obsahem tobolky může
vést k podráždění orofaryngeální sliznice. Tobolky lze užívat s jídlem i bez jídla.

4.3 Kontraindikace

RENETEN je kontraindikován u:
- žen, dětí a dospívajících (viz bod 4.6).
- pacientů s hypersenzitivitou na dutasterid, jiné inhibitory 5-alfa-reduktázy, sóju, arašídy nebo
na kteroukoli jinou pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k možnému zvýšení rizika nežádoucích účinků (včetně srdečního selhání) a po zvážení
možností alternativní léčby, včetně monoterapie, má být kombinovaná léčba předepsána po pečlivém
zvážení přínosu a rizika (viz bod 4.2).

Karcinom prostaty a high-grade tumory
Studie REDUCE, 4letá multicentrická randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie,
zkoumala vliv dutasteridu 0,5 mg denně na pacienty s vysokým rizikem karcinomu prostaty (zahrnovala
muže ve věku 50 až 75 let, s hladinou PSA od 2,5 do 10 ng/ml a negativní biopsií prostaty 6 měsíců
před zařazením do studie) ve srovnání s placebem. Výsledky této studie ukázaly vyšší incidenci
karcinomů prostaty s Gleasonovým skóre 8-10 u mužů léčených dutasteridem (n = 29, 0,9 %) ve srovnání
s placebem (n = 19, 0,6 %). Vztah mezi dutasteridem a karcinomem prostaty s Gleasonovým skóre 8-není objasněn. Muže užívající RENETEN je proto třeba pravidelně vyšetřovat s ohledem na karcinom
prostaty (viz bod 5.1).

Prostatický specifický antigen (PSA)
Významnou součástí průkazu karcinomu prostaty je koncentrace prostatického specifického antigenu
(PSA) v séru. Dutasterid způsobuje pokles středních koncentrací PSA v séru po šesti měsících léčby
přibližně o 50 %.
Pacienti užívající dutasterid mají mít stanovenou novou výchozí hodnotu PSA po 6 měsících léčby
přípravkem RENETEN. Poté se doporučuje hodnoty PSA pravidelně monitorovat. Každé potvrzené
zvýšení koncentrací PSA v séru od nejnižší hodnoty během léčby přípravkem RENETEN může
signalizovat přítomnost karcinomu prostaty nebo noncompliance pacienta na léčbu přípravkem
RENETEN a je třeba jej pečlivě vyhodnotit a to i v případě, kdy jsou hodnoty stále ještě v rozmezí hodnot
normálních pro muže neužívající inhibitor 5-alfa-reduktázy (viz bod 5.1). Při interpretaci hodnot PSA
u pacientů užívajících přípravek RENETEN je třeba zkontrolovat předchozí hodnoty PSA pro porovnání.
Léčba přípravkem RENETEN nenarušuje použití PSA jako pomocného nástroje při stanovení diagnózy
karcinomu prostaty po stanovení nových výchozích hodnot PSA.
Celkové koncentrace PSA v séru se do 6 měsíců po přerušení terapie dutasteridem vracejí k výchozím
hodnotám před začátkem této terapie. Poměr volného k celkovému PSA zůstává konstantní i pod vlivem
dutasteridu. Jestliže lékaři zvolí jako prostředek k odhalení karcinomu prostaty u mužů léčených
přípravkem RENETEN procento volného PSA, tuto hodnotu není nutno upravovat.
Před zahájením léčby přípravkem RENETEN a pak pravidelně v jejím průběhu je u pacientů s BHP nutné
provádět vyšetření per rectum, stejně jako další vyšetření na karcinom prostaty.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve dvou 4letých klinických studiích byla incidence srdečního selhání (souhrnné označení pro hlášené
nežádoucí účinky, zejména srdeční selhání a městnavé srdeční selhání) hraničně vyšší mezi jedinci, kteří
užívali kombinaci dutasteridu a alfa-blokátoru, především tamsulosinu, než mezi jedinci, kteří tuto
kombinaci neužívali. Nicméně výskyt srdečního selhání v těchto studiích byl nižší u všech aktivně

léčených skupin ve srovnání se skupinou s placebem, a další údaje, které jsou k dispozici pro dutasterid
nebo alfa-blokátory, nepodporují závěr o zvýšených kardiovaskulárních rizicích (viz bod 5.1).

Neoplazie prsu
U mužů užívajících dutasterid v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byl vzácně hlášen
karcinom prsu. Nicméně, epidemiologické studie neprokázaly žádné zvýšení rizika vzniku karcinomu
prsu u mužů při použití inhibitorů 5-alfa-reduktázy (viz bod 5.1). Lékaři mají poučit své pacienty, aby
jakékoli změny prsní tkáně, jako jsou bulky nebo výtok z bradavky, neprodleně nahlásili.

Prosakující tobolky
Dutasterid se vstřebává kůží, proto je nutno zabránit kontaktu s prosakujícími tobolkami u žen, dětí
a dospívajících (viz bod 4.6). Dojde-li ke kontaktu s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno
ihned umýt vodou a mýdlem.

Porucha funkce jater
Dutasterid nebyl studován u pacientů s onemocněním jater. Při podávání dutasteridu pacientům s lehkou
až středně těžkou poruchou funkce jater je nutná opatrnost (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Informace o poklesu koncentrace PSA v séru během terapie dutasteridem a pokyny týkající se průkazu
karcinomu prostaty – viz bod 4.4.

Vlivy jiných léků na farmakokinetiku dutasteridu

Souběžné podávání dutasteridu s inhibitory CYP3A4 a/nebo inhibitory P-glykoproteinu:
Dutasterid je eliminován hlavně metabolizací. Studie in vitro naznačují, že tato metabolizace je
katalyzována izoenzymy CYP3A4 a CYP3A5. Formální interakční studie se silnými inhibitory CYP3Anebyly provedeny. V populační farmakokinetické studii však byly u malého počtu pacientů léčených
souběžně verapamilem nebo diltiazemem (středně silnými inhibitory CYP3A4 a inhibitory P-
glykoproteinu) zaznamenány průměrně 1,6 (při současné léčbě verapamilem) až 1,8 (při současné léčbě
diltiazemem) vyšší koncentrace dutasteridu v séru než u ostatních pacientů.

Dlouhodobé souběžné podávání dutasteridu s léky, které jsou silnými inhibitory izoenzymu CYP3A(např. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, perorálně podávaný ketokonazol) může zvýšit sérové
koncentrace dutasteridu. Při zvýšené expozici dutasteridu není větší inhibice 5-alfa-reduktázy
pravděpodobná. Zaznamenají-li se však nežádoucí účinky, může se zvážit snížení frekvence dávkování
dutasteridu. Je třeba poznamenat, že v případě inhibice enzymu se dlouhý poločas může ještě více
prodloužit a může trvat více než 6 měsíců souběžné terapie, než se dosáhne nového ustáleného stavu.

Podání 12 g kolestyraminu jednu hodinu po užití 5 mg jednorázové dávky dutasteridu neovlivnilo
farmakokinetiku dutasteridu.

Vlivy dutasteridu na farmakokinetiku jiných léků
Dutasterid nemá vliv na farmakokinetiku warfarinu ani digoxinu. To svědčí o tom, že dutasterid
neinhibuje/neindukuje izoenzym CYP2C9 ani transportérový P-glykoprotein. Interakční studie in vitro
svědčí o tom, že dutasterid neinhibuje izoenzymy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4.

V malé (n = 24) dvoutýdenní studii u zdravých mužů dutasterid (0,5 mg denně) neovlivňoval
farmakokinetiku tamsulosinu nebo terazosinu. Rovněž v této studii nebyly pozorovány žádne známky
farmakodynamické interakce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Podávání přípravku RENETEN ženám je kontraindikováno.



Fertilita
Bylo hlášeno, že dutasterid ovlivňuje u zdravých mužů vlastnosti spermatu (snížení počtu spermií,
objemu spermatu a pohyblivosti spermií) (viz bod 5.1). Možnost snížení mužské fertility nelze vyloučit.

Těhotenství
Tak jako ostatní inhibitory 5-alfa-reduktázy, dutasterid inhibuje přeměnu testosteronu
na dihydrotestosteron a, je-li podán těhotné ženě s plodem mužského pohlaví, může inhibovat vývoj
vnějších pohlavních orgánů plodu (viz bod 4.4). U subjektů užívajících dutasterid v dávkování 0,5 mg
denně byla nalezena malá množství dutasteridu ve spermatu. Není známo, zda by došlo k nepříznivému
ovlivnění plodu mužského pohlaví, jestliže by jeho matka přišla do styku se spermatem pacienta léčeného
dutasteridem (toto riziko je největší v prvních 16 týdnech těhotenství).

Stejně jako u všech inhibitorů 5-alfa-reduktázy, je-li nebo může-li být pacientova sexuální partnerka
těhotná, doporučuje se, aby pacient zabránil kontaktu své partnerky se spermatem tím, že bude používat
kondom.

Informace týkající se preklinických údajů viz bod

5.3.

Kojení
Není známo, zda se dutasterid vylučuje do lidského mléka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamických vlastností dutasteridu se neočekává, že by terapie dutasteridem mohla
ovlivňovat schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

DUTASTERID V MONOTERAPII
Ve dvouletých placebem kontrolovaných studiích fáze III se nežádoucí účinky vyskytly během prvního
roku léčby přibližně u 19 % z 2167 pacientů, kteří užívali dutasterid. Většina nežádoucích účinků byla
mírná až středně závažná a vyskytla se v oblasti reprodukčního systému. V otevřených rozšířených
studiích nebyly během dalších 2 let pozorovány žádné změny profilu nežádoucích účinků.

Následující tabulka ukazuje nežádoucí účinky z kontrolovaných klinických studií a ze zkušeností
po uvedení přípravku na trh. Níže uvedené nežádoucí účinky z klinických studií jsou zkoušejícím
posouzené jako nežádoucí účinky související s léčbou léčivým přípravkem (s výskytem rovnajícím se 1 %
a vyšším), které byly hlášené s vyšší incidencí u pacientů léčených dutasteridem ve srovnání s placebem
během prvního roku terapie. Nežádoucí účinky z období po uvedení přípravku na trh byly rozpoznané
na základě spontánního hlášení, proto jejich skutečná incidence není známa:

Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).






* Tyto sexuální nežádoucí účinky jsou spojeny s léčbou dutasteridem (včetně monoterapie a kombinace
s tamsulosinem). Tyto nežádoucí účinky mohou přetrvávat i po ukončení léčby. Role dutasteridu v jejich
přetrvávání není známá.
^ Včetně sníženého objemu spermatu.
+ Včetně citlivosti prsů a jejich zvětšení.

DUTASTERID V KOMBINACI S ALFA-BLOKÁTOREM TAMSULOSINEM.
Údaje ze 4leté klinické studie CombAT, která porovnávala dutasterid v dávce 0,5 mg (n=1623)
a tamsulosin v dávce 0,4 mg (n=1611) jednou denně podávané samostatně a v kombinaci (n=1610),
ukázaly, že výskyt jakýchkoli nežádoucích účinků posouzených zkoušejícím jako související s užíváním
léčivého přípravku během prvního, druhého, třetího a čtvrtého roku léčby byl 22 %, 6 %, 4 % a 2 %
při kombinované léčbě dutasterid/tamsulosin, 15 %, 6 %, 3 % a 2 % při monoterapii dutasteridem a 13 %,
%, 2 % a 2 % při monoterapii tamsulosinem. Vyšší výskyt nežádoucích účinků ve skupině
s kombinovanou léčbou během prvního roku léčby byl způsoben vyšším výskytem reprodukčních poruch,
zvláště poruch ejakulace, pozorovaných v této skupině.

Následující nežádoucí účinky zkoušejícím posouzené jako související s léčivým přípravkem byly hlášeny
s výskytem rovnajícím se 1 % a vyšším v průběhu prvního roku léčby ve studii CombAT. Výskyt těchto
nežádoucích účinků během 4 let léčby ukazuje následující tabulka:

Třída
orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Incidence v průběhu období léčby Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok 4
Kombinacea (n) (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200)
Dutasterid (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200)
Tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)
Poruchy
nervového
systému
Závratě
Kombinacea 1,4,% 0,1 % <0,1% 0,2%
Dutasterid 0,7% 0,1% <0,1% <0,1%
Tamsulosin 1,3% 0,4% <0,1% 0%
Třída orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Incidence z údajů klinických studií
Incidence v průběhu
1. roku léčby (n=2167)
Incidence v průběhu
2. roku léčby (n=1744)
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Impotence* 6,0 % 1,7 %
Ovlivnění (snížení) libida* 3,7 % 0,6 %
Poruchy ejakulace*^ 1,8 % 0,5 %
Poruchy prsu+ 1,3 % 1,3 %

Poruchy
imunitního
systému

Alergické reakce, včetně
kožní vyrážky, svědění,
kopřivky, lokalizovaného
otoku a angioedému
Incidence odhadována z údajů po uvedení přípravku
na trh
Není známo
Psychiatrické
poruchy
Deprese Není známo
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Alopecie (zejména ztráta
tělesného ochlupení),
hypertrichóza
Méně časté
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Bolest a otok varlat Není známo

Třída
orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Incidence v průběhu období léčby Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok 4
Kombinacea (n) (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200)
Dutasterid (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200)
Tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)
Srdeční poruchy
Srdeční selhání (souhrnný pojemb)
Kombinacea 0,2% 0,4% 0,2% 0,2%
Dutasterid <0,1% 0,1% <0,1% 0%
Tamsulosin 0,1% <0,1% 0,4% 0,2%
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Impotence c
Kombinacea 6,3% 1,8% 0,9% 0,4%
Dutasterid 5,1% 1,6% 0,6% 0,3%
Tamsulosin 3,3% 1,0% 0,6% 1,1%
Ovlivnění (snížení) libidac
Kombinacea 5,3% 0,8% 0,2% 0%
Dutasterid 3,8% 1,0% 0,2% 0%
Tamsulosin 2,5% 0,7% 0,2% <0,1%
Poruchy ejakulacec ^
Kombinacea 9,0% 1,0% 0,5% <0,1%
Dutasterid 1,5% 0,5% 0,2% 0,3%
Tamsulosin 2,7% 0,5% 0,2% 0,3%
Poruchy prsud
Kombinacea 2,1% 0,8% 0,9% 0,6%
Dutasterid 1,7% 1,2% 0,5% 0,7%
Tamsulosin 0,8% 0,4% 0,2% 0%
aKombinace = dutasterid 0,5 mg jednou denně plus tamsulosin 0,4 mg jednou denně.
bSouhrnný pojem srdeční selhání zahrnuje městnavé srdeční selhání, srdeční selhání, selhání levé srdeční
komory, akutní srdeční selhání, kardiogenní šok, akutní selhání levé srdeční komory, selhání pravé
srdeční komory, akutní selhání pravé srdeční komory, ventrikulární selhání, kardiopulmonální selhání,
městnavou kardiomyopatii.
cTyto sexuální nežádoucí účinky jsou spojeny s léčbou dutasteridem (včetně monoterapie a kombinace
s tamsulosinem). Tyto nežádoucí účinky mohou přetrvávat i po ukončení léčby. Role dutasteridu v jejich
přetrvávání není známá.
dVčetně citlivosti prsů a jejich zvětšení.
^ Včetně sníženého objemu spermatu.

DALŠÍ ÚDAJE
Studie REDUCE odhalila vyšší incidenci karcinomů prostaty s Gleason skóre 8-10 u mužů léčených
dutasteridem ve srovnání s placebem (viz body 4.4 a 5.1). Zda na výsledky této studie měl vliv účinek
dutasteridu na snížení objemu prostaty, nebo další faktory související se studií, nebylo stanoveno.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh: karcinom
prsu u mužů (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova
100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Ve studiích s dobrovolníky byly podávány jednorázové denní dávky dutasteridu až 40 mg/den
(osmdesátinásobek terapeutické dávky) po dobu 7 dnů, aniž by se vyskytly významné problémy
s bezpečností. V klinických studiích byly subjektům podávány dávky 5 mg denně po dobu 6 měsíců, aniž
by se vyskytly nějaké další nežádoucí účinky, než jaké byly pozorovány při terapeutických dávkách
0,5 mg denně. Dutasterid nemá specifické antidotum, a proto se při suspektním předávkování má
poskytovat náležitá symptomatická a podpůrná léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, inhibitory testosteron-5-alfa-reduktázy,
ATC kód: G04CB
Dutasterid snižuje cirkulující hladiny dihydrotestosteronu (DHT) tím, že inhibuje izoenzymy 5-alfa-
reduktázy typu 1 i typu 2, které jsou zodpovědné za přeměnu testosteronu na 5-alfa-DHT.

DUTASTERID V MONOTERAPII
Účinek na DHT/testosteron:
Účinek denních dávek dutasteridu, spočívající ve snížení hladiny DHT, je závislý na velikosti dávky a je
pozorován za 1 (85% pokles) až 2 (90% pokles) týdny.

U pacientů s BHP léčených dutasteridem v dávce 0,5 mg denně činil medián snížení hladiny sérového
DHT po 1 roce 94 %, po 2 letech 93 %, zatímco medián zvýšení hladiny sérového testosteronu po 1 roce
i po 2 letech byl 19 %.

Účinek na objem prostaty:
Významná zmenšení objemu prostaty byla pozorována již za jeden měsíc po zahájení terapie
a zmenšování pokračovala až do 24. měsíce (p<0,001). Po 12 měsících vedl dutasterid k průměrnému
zmenšení celkového objemu prostaty o 23,6 % (z výchozí hodnoty 54,9 ml na 42,1 ml), oproti
průměrnému 0,5% zmenšení v placebové skupině (z 54,0 ml na 53,7 ml). Již za jeden měsíc se vyskytla
také významná (p<0,001) zmenšení objemu přechodové zóny prostaty, která rovněž pokračovala až
do 24. měsíce. Po 12 měsících vedl dutasterid k průměrnému zmenšení objemu přechodové zóny prostaty
o 17,8 % (z výchozí hodnoty 26,8 ml na 21,4 ml), oproti průměrnému zvětšení objemu přechodové zóny
prostaty o 7,9 % v placebové skupině (z 26,8 ml na 27,5 ml). Snížení objemu prostaty pozorované během
prvních dvou let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo během dalších 2 let v otevřené rozšířené fázi
studií. Zmenšení velikosti prostaty vede ke zlepšení příznaků a ke snížení rizika akutní retence moči
(ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve třech dvouletých, primární účinnost hodnotících, multicentrických, multinárodních, placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byly dutasterid v dávce 0,5 mg/den nebo placebo hodnoceny
u 4325 jedinců (mužů) se středně těžkými nebo těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty 30 ml
a hodnotou PSA v rozmezí 1,5–10 ng/ml. Studie poté pokračovaly otevřeným rozšířením do 4 let
a všichni pacienti, kteří ve studii zůstali, dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,5 mg. Do 4 let zůstalo
ve studii 37 % pacientů původně randomizovaných do skupiny s placebem a 40 % pacientů původně
randomizovaných do skupiny léčené dutasteridem. Většina (71 %) z 2 340 jedinců v otevřené rozšířené
fázi studie dokončila další 2 roky otevřené fáze léčby.

Nejdůležitějšími parametry klinické účinnosti byly index příznaků Americké urologické asociace

(American Urological Association Symptom Index, zkratka AUA-SI) maximální proud moči (Qmax),
incidence akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným skóre
35. Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou letech byla
ve skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5; 2,5 a 2,3 bodu, zatímco ve skupině
užívající dutasterid byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2; 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi oběma
skupinami byly statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované během prvních 2 let dvojitě
zaslepené fáze léčby se udrželo i během dalších 2 let otevřené rozšířené fáze studie.

Qmax (maximální proud moči):
Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou
15 ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se proud v placebové skupině zlepšil o 0,8 a 0,9 ml/s,
zatímco ve skupině užívající dutasterid o 1,7 a 2,0 ml/s. Rozdíl mezi placebovou skupinou a skupinou
dutasteridu byl statisticky významný od 1. do 24. měsíce. Zvýšení rychlosti maximálního proudu moči
pozorované během prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo i během dalších 2 let otevřené
rozšířené fáze studie.

Akutní retence moči a chirurgická intervence:
Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 %, ve skupině dutasteridu 1,8 % (57%
snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 42 pacientů musí být léčeno po dobu
dvou let (95% interval spolehlivosti 30–73), aby se zabránilo jednomu případu ARM.

Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové skupině
4,1 %, ve skupině dutasteridu 2,2 % (48% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný
a znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% interval spolehlivosti 33–109), aby se
předešlo jedné chirurgické intervenci.

Účinek na vlasový porost:
Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích III. fáze klinického hodnocení formálně studován,
inhibitory 5-alfa-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů u subjektů
s mužskou androgenní alopecií.

Funkce štítné žlázy:
Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoroční studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly
hladiny volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoroční aplikace dutasteridu byly v porovnání
s placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány
hladin TSH (1,4–1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí hodnot (0,5–5/6 MCIU/ml), hladiny
volného thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu
jako při podávání placeba, a proto změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné
z klinických studií nebyly zjištěny jakékoli známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě ovlivňoval
funkci štítné žlázy.

Mamární neoplazie:
Ve dvouletých klinických studiích skýtajících 3374 pacientoroků expozice dutasteridu, a v době registrace
dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období, byly ohlášeny 2 případy karcinomu prsu
u pacientů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval placebo. Ve 4letých klinických
studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 17 489 pacientoroků expozice dutasteridu
a 5 027 pacientoroků expozice kombinaci dutasteridu a tamsulosinu, nebyl hlášen žádný případ
karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin.

Dvě případové kontrolní epidemiologické studie, jedna provedena v USA (n = 339 případů karcinomu
prsu a n = 6 780 kontrol) a druhá ze zdravotnické databáze ve Velké Británii (n = 398 případů karcinomu
prsu a n = 3 930 kontrol), nevykazovaly zvýšení rizika rozvoje karcinomu prsu u mužů při užívání
inhibitorů 5-alfa-reduktázy (viz bod 4.4). Výsledky z první studie neidentifikovaly pozitivní souvislost
u karcinomu prsu u mužů (relativní riziko u ≥ 1 roku užívání před diagnózou karcinomu prsu ve srovnání

s < 1 rokem užívání: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). Ve druhé studii byl odhadovaný poměr rizik u karcinomu
prsu v souvislosti s užíváním inhibitorů 5-alfa-reduktázy ve srovnání s neužíváním 1,08: 95% CI 0,62,
1,87).
Mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu nebyla prokázána kauzální
souvislost.

Vliv na mužskou fertilitu:
Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých dobrovolníků
ve věku od 18 do 52 let (n=27 u dutasteridu, n=23 u placeba) v průběhu 52 týdnů léčby a 24 týdnů
sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení z výchozí hodnoty
celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %, 36 % a 18 % v dutasteridové
skupině po srovnání se změnami od výchozích hodnot placebové skupiny. Koncentrace spermií
a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po léčbě zůstala průměrná procentuální
změna celkového počtu spermií v dutasteridové skupině o 23 % nižší než výchozí hodnota. Zatímco
průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových bodech zůstaly v normálním rozsahu
a nedosáhly předem definovaného kriteria pro klinicky signifikantní změnu (30 %), dva jednotlivci
v dutasteridové skupině měli po 52 týdnech léčby počet spermií snížen o více než 90 % oproti svým
výchozím hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného sledování došlo k částečné úpravě hodnot.
Možnost snížení fertility u mužů nelze vyloučit.

DUTASTERID V KOMBINACI S ALFA-BLOKÁTOREM TAMSULOSINEM

V multicentrické, multinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené studii paralelních skupin (studie
CombAT) byl hodnocen dutasterid v dávce 0,5 mg/den (n=1623), tamsulosin v dávce 0,4 mg/den
(n=1611) nebo kombinace dutasteridu 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n=1610) u mužských jedinců se
středně těžkými až těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥ 30 ml a hodnotami PSA v rozmezí 1,10 ng/ml. Přibližně 53 % jedinců bylo již dříve léčeno inhibitorem 5-alfa reduktázy nebo alfa-blokátorem.
Primárním koncovým parametrem účinnosti během prvních dvou let studie byla změna v Mezinárodní
stupnici prostatických symptomů (IPSS), osmipoložkovém dotazníku založeném na AUA-SI s doplňující
otázkou na kvalitu života. Sekundární parametry účinnosti ve 2 letech zahrnovaly rychlost maximálního
proudu moči (Qmax) a objem prostaty.

V hodnocení změny ve skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu
od 3. měsíce a oproti tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny Qmax dosáhla kombinovaná léčba
signifikantního zlepšení oproti dutasteridu i tamsulosinu od 6. měsíce.

Primárním koncovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM nebo
nutnosti chirurgického zákroku z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba statisticky
významně riziko ARM nebo chirurgického zákroku z důvodu BHP (65,8% snížení rizika p<0,001 [95%
CI 54,7 % až 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM nebo chirurgického
výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2 % ve skupině s kombinovanou léčbou a 11,9 %
při léčbě tamsulosinem (p<0,001). Ve srovnání s monoterapií dutasteridem snižovala kombinovaná léčba
riziko ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP o 19,6 % (p=0,18 [95% CI -10,9 % až 41,7 %]).
Incidence ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP do 4. roku byla 4,2 % při kombinované
léčbě a 5,2 % při léčbě dutasteridem.

Sekundární koncové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese
(definovanou jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o 4 body, ARM související s BHP,
inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS (International Prostate
Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. Výsledky po 4 letech
léčby jsou shrnuty níže:





Parameter Časový úsek Kombinace Dutasterid Tamsulosin
ARM nebo
chirurgický
zákrok v
důsledku BHP
(%)
Incidence ve 48 měsících

4,2 5,2 11,9a
Klinická
progrese * (%) 48. měsíc
12,6 17,8b 21,5a
IPSS (jednotky)

[vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze
vstupní hodnoty)
[16,6] -6,3 [16,4] -5,3b [16,4] -3,8a
Qmax (ml/s)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze
vstupní hodnoty)
[10,9] 2,4 [10,6] 2,0 [10,7] 0,7a
Objem prostaty
(ml)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (% změna ze
vstupní hodnoty)
[54,7] -27,3 [54,6] -28,0 [55,8] +4,6a
Objem
tranzitorní zóny
prostaty (ml)#
[vstupní hodnota]
48. měsíc (% změna ze
vstupní hodnoty)
[27,7] -17,9 [30,3] -26,5 [30,5] 18,2a
BPH Impact
Index (BII)
(jednotky)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze
vstupní hodnoty)
[5,3] -2,2 [5,3] -1,8b [5,3] -1,2a
IPSS otázka (zdravotní stav
související s
BHP) (jednotky)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze
vstupní hodnoty)
[3,6] -1,5 [3,6] -1,3b [3,6] -1,1a

Vstupní hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od vstupních hodnot jsou upravené průměrné změny.
* Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o 4 body, ARM
související s BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience.
# Hodnocené ve vybraných místech (13 % randomizovaných pacientů)
a. Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p<0,001) při srovnání s tamsulosinem
ve 48. měsíci
b. Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p<0,001) při srovnání s dutasteridem
ve 48. měsíci

Kardiovaskulární nežádoucí účinky:
Ve 4leté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP (studie CombAT)
byla incidence souhrnného pojmu srdeční selhání ve skupině s kombinovanou léčbou (14/1610; 0,9 %)
vyšší než v obou skupinách s monoterapií: dutasterid (4/1623; 0,2 %) a tamsulosin (10/1611; 0,6 %).

V oddělené čtyřleté studii hodnotící 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií
pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až
60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byla vyšší
incidence souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid v dávce 0,5 mg jednou
denně (30/4105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4126; 0,4 %). Post-hoc analýza
této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid
společně s alfa-blokátorem (12/1152; 1,0 %) ve srovnání se subjekty užívajícími dutasterid bez alfa-
blokátoru (18/2953; 0,6 %), placebo s alfa-blokátorem (1/1399, < 0,1 %), nebo placebo bez alfa-blokátoru
(15/2727; 0,6 %) (viz bod 4.4).

Při meta-analýze 12 randomizovaných, placebem nebo komparátorem kontrolovaných klinických studií

(n = 18 802) hodnotících riziko vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků vyplývajících z užívání
dutasteridu (ve srovnání s kontrolami) nebylo zjištěno žádné konzistentní, statisticky významné zvýšení
rizika srdečního selhání (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), akutního infarktu myokardu (RR 1,00; 95% CI
0,77, 1,30), nebo cévní mozkové příhody (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64).

Karcinom prostaty a high-grade tumory:
Ve čtyřletém srovnání placeba a dutasteridu u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní
biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů
ve věku 50 až 60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byly
k dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6 706 subjektů k analýze
pro stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1 517 subjektů diagnostikován karcinom prostaty.
Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla diagnostikována
jako low-grade (Gleason skóre 5-6, 70%).

Ve skupině s dutasteridem (n=29; 0,9 %) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre 8-ve srovnání se skupinou s placebem (n=19; 0,6 %) (p=0,15). V 1. a 2. roce byl počet subjektů
s karcinomem s Gleason skóre 8-10 podobný ve skupině léčené dutasteridem (n=17; 0,5 %) a ve skupině
s placebem (n=18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené dutasteridem (n=12; 0,5 %)
diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n=1; <0,1 %)
(p=0,0035). K dispozici nejsou žádné údaje týkající se vlivu dutasteridu po 4 letech u mužů s rizikem
karcinomu prostaty. Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován karcinom prostaty s Gleason skóre
8-10 bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok) shodné ve skupině s dutasteridem (0,5 %
v každém období léčby), zatímco ve skupině s placebem bylo procento subjektů s diagnostikovaným
karcinomem prostaty s Gleason skóre 8-10 nižší během 3. a 4. roku ve srovnání s 1. a 2. rokem (<0,1 %
vs. 0,5 %) (viz bod 4.4). V incidenci karcinomů s Gleason skóre 7-10 nebyl žádný rozdíl (p=0,81).

Ve dvouleté follow-up studii doplňující studii REDUCE nebyly identifikovány žádné nové případy
karcinomu prostaty s Gleasonovým skóre 8-10.

Ve 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno
protokolem, a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích, byl
výskyt karcinomu prostaty s Gleason skóre 8-10 (n=8; 0,5 %) u dutasteridu, (n=11; 0,7 %) u tamsulosinu
a (n=5; 0,3 %) při kombinované léčbě.

Čtyři různé epidemiologické populační studie (z nichž dvě byly založeny na celkové populaci 174 895,
jedna na populaci 13 892 a jedna na populaci 38 058), ukázaly, že použití inhibitorů 5-alfa-reduktázy není
spojeno s výskytem high-grade karcinomu prostaty, úmrtností spojenou s karcinomem prostaty nebo
celkovou úmrtností.

Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty není objasněn.

Vliv na sexuální funkce:
Vliv fixní kombinace dutasterid-tamsulosin na sexuální funkce byl hodnocen v dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii u sexuálně aktivních mužů s BPH (n = 243 kombinace dutasterid-
tamsulosin, n = 246 placebo). Ve skupině léčené kombinací bylo během 12 měsíců pozorováno statisticky
významné (p <0,001) větší snížení (zhoršení) skóre v dotazníku Men’s Sexual Health Questionnaire
(MSHQ). Snížení souviselo hlavně se zhoršením v oblasti ejakulace a celkového uspokojení, spíše než
s problémy v oblasti erekce. Tyto účinky neovlivnily vnímání účastníků studie, kterým byla podávána
kombinace; po celou dobu trvání studie u nich byla hodnocena statisticky významně větší spokojenost
ve srovnání s placebem (p <0,05). V této studii se sexuální nežádoucí účinky vyskytly v průběhu
12 měsíců léčby a přibližně polovina z nich odezněla do 6 měsíců po ukončení léčby.

Je známo, že kombinace dutasterid-tamsulosin a dutasterid v monoterapii způsobují nežádoucí účinky
týkající se sexuálních funkcí (viz bod 4.8).

Jak bylo pozorováno v jiných klinických studiích včetně CombAT a REDUCE, výskyt nežádoucích

účinků souvisejících se sexuálními funkcemi se s pokračující léčbou postupně snižuje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání jednotlivé dávky 0,5 mg dutasteridu činí čas dosažení maximálních sérových
koncentrací 1 až 3 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 60 %. Biologická dostupnost
dutasteridu není ovlivňována potravou.

Distribuce
Dutasterid má velký distribuční objem (300 až 500 l) a je z velké části (>99,5 %) vázaný na plazmatické
proteiny. Po každodenním podávání dosáhnou sérové koncentrace dutasteridu 65 % koncentrace
v ustáleném stavu asi po 1 měsíci a 90 % koncentrace v ustáleném stavu asi po 3 měsících.
Koncentrace v ustáleném stavu (Css) jsou přibližně 40 ng/ml a je jich dosaženo po 6 měsících podávání
v dávce 0,5 mg jednou denně. Přestup dutasteridu ze séra do spermatu činí průměrně 11,5 %.

Biotransformace
In vivo je dutasterid rozsáhle biotransformován. In vitro je biotransformován izoenzymy 3A4 a 3Acytochromu P450 na tři monohydroxylované a jeden dihydroxylovaný metabolit.
Po perorálním podávání 0,5 mg dutasteridu denně až do dosažení ustáleného stavu plazmatických
koncentrací se 1,0 až 15,4 % (průměrně 5,4 %) podané dávky dutasteridu vyloučí v nezměněné formě
stolicí. Zbytek je vylučován stolicí ve formě čtyř hlavních metabolitů (na něž připadá 39 %, 21 %, 7 %
a 7 % materiálu pocházejícího z dutasteridu) a šesti podružných metabolitů (na každý z nich připadá méně
než 5 %). Lidskou močí se vylučují jen stopová množství intaktního dutasteridu (méně než 0,1 % dávky).

Eliminace
Eliminace dutasteridu je závislá na velikosti dávky a zdá se, že její průběh lze popsat současně dvěma
eliminačními cestami, z nichž jedna je při klinicky relevantních koncentracích saturabilní a druhá
nesaturabilní.
Při nízkých sérových koncentracích (méně než 3 ng/ml) je dutasterid rychle odstraňován jak eliminační
cestou závislou na koncentraci, tak eliminační cestou nezávislou na koncentraci. Jednorázové dávky 5 mg
nebo nižší vykázaly rychlou clearance a krátký eliminační poločas 3 až 9 dnů.
Při terapeutických koncentracích, po opakovaném podávání 0,5 mg denně, převládá pomalejší, lineární
eliminační cesta a eliminační poločas činí přibližně 3-5 týdnů.

Starší pacienti
Farmakokinetika dutasteridu byla hodnocena u 36 zdravých mužských subjektů ve věku od 24 do 87 let
po jednotlivé dávce 5 mg durasteridu. Nebyl pozorován významný vliv věku na expozici dutasteridu až
na to, že u mužů mladších 50 let měl dutasterid kratší eliminační poločas. Při porovnání věkové skupiny
50–69 let s věkovou skupinou více než 70 let nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v eliminačním
poločase dutasteridu.

Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Nicméně, lidskou močí
se vylučuje méně než 0,1 % dávky 0,5 mg v ustáleném stavu, takže se nepředpokládá, že by u pacientů
s poruchou funkce ledvin mohlo dojít ke klinicky významnému zvýšení plazmatických koncentrací
dutasteridu (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován (viz bod 4.3). Protože je
dutasterid eliminován hlavně biotransformací, očekává se, že u pacientů s poruchou funkce jater budou
zvýšeny plazmatické koncentrace dutasteridu a prodloužen jeho eliminační poločas (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Současné studie obecné toxicity, genotoxicity a kancerogenity neodhalily žádné zvláštní riziko

pro člověka.

Studie reprodukční toxicity u potkaních samců prokázaly sníženou hmotnost prostaty a semenných váčků,
sníženou sekreci přídatných pohlavních žláz a pokles indikátorů fertility (způsobený farmakologickým
účinkem dutasteridu). Klinický význam těchto nálezů není znám.

Tak jako u jiných inhibitorů 5-alfa-reduktázy, byla po podání dutasteridu potkaním a králičím samicím
během gestace zaznamenána feminizace samčích plodů. Dutasterid byl nalezen v krvi potkaních samic
po jejich spáření s dutasteridem medikovanými samci. Po podání dutasteridu samicím primátů během
gestace nebyla pozorována feminizace samčích plodů při krevních expozicích dostatečně překračujících
expozice, jejichž výskyt je pravděpodobný u žen cestou mužského spermatu. Je nepravděpodobné, že by
plody mužského pohlaví byly nepříznivě ovlivněny po přenosu dutasteridu semenem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
butylhydroxytoluen (E321)
glycerol-monooktanodekanoát (typ I)

Plášť tobolky:
želatina
glycerol
oxid titaničitý (E171)
žlutý oxid železitý (E172)

Další složky:
triacylglyceroly se středním řetězcem
lecithin (může obsahovat sójový olej) (E322)
čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílý neprůhledný PVC/PVDC//Al blistr obsahující 10, 30, 50, 60 nebo 90 tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Dutasterid se vstřebává kůží, a proto je nutno zabránit kontaktu s prosakujícími tobolkami. Dojde-li
ke kontaktu s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno ihned umýt vodou a mýdlem (viz bod
4.4).


Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CANDE CZ s.r.o.
Skořepka 110 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/187/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 5.