ORLADEYO -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Orladeyo 150 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje berotralstatum 150 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka
Tobolka neprůhledným víčkem s potiskem „BCX“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Orladeyo je indikován k rutinní prevenci rekurentních záchvatů hereditárního angioedému
u dospělých a dospívajících pacientů ve věku od 12 let.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka pro dospělé a dospívající ve věku od 12 let o tělesné hmotnosti ≥ 40 kg je 150 mg
berotralstatu jednou denně.

Vynechané dávky
Pokud dojde k vynechání dávky berotralstatu, má pacient užít zapomenutou dávku co nejdříve,
přičemž nesmí překročit jednu dávku denně.

Přípravek Orladeyo není určen k léčbě akutních záchvatů hereditárního angioedému
Zvláštní populace

Starší pacienti
U pacientů starších 65 let není úprava dávky nutná
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. U pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin se podávání berotralstatu nedoporučuje. Je-li léčba nutná, je třeba
zvážit náležité monitorování
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání berotralstatu pacientům v terminálním stadiu
onemocnění ledvin vyžadujícím hemodialýzu. Podávání berotralstatu pacientům v terminálním stadiu
onemocnění ledvin se z preventivních důvodů nedoporučuje
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není úprava dávky nutná. Berotralstat se nemá podávat
pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater bod 5.2

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost berotralstatu u dětí mladších 12 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Orladeyo je určen k perorálnímu podání. Tobolku lze užít s jídlem kdykoli během dne bod 5.2

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné

Přípravek Orladeyo není určen k léčbě akutních záchvatů hereditárního angioedému. V takovém
případě je nutné zahájit individualizovanou léčbu schváleným záchranným léčivým přípravkem.

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání berotralstatu pacientům s hereditárním
angioedémem s normální aktivitou inhibitoru C1 esterázy
Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání berotralstatu pacientům s tělesnou hmotností nižší než
40 kg. Těmto pacientům se berotralstat nemá podávat.

Prodloužení QT intervalu

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater se mohou objevit zvýšené koncentrace
berotralstatu v séru, které jsou spojeny s rizikem prodloužení QT intervalu. Berotralstat se těmto
pacientům nemá podávat.

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin mohou být vystaveni riziku prodloužení QT intervalu.
Podávání berotralstatu těmto pacientům se nedoporučuje. Je-li léčba nutná, je třeba zvážit náležité
monitorování
Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání berotralstatu pacientům s nezávislými rizikovými faktory
pro prodloužení QT intervalu, jako jsou poruchy rovnováhy elektrolytů, známé jako preexistující
prodloužení QT intervalu podávání dalších léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval. Podávání
berotralstatu těmto pacientům se nedoporučuje. Je-li léčba nutná, je třeba zvážit náležité monitorování

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Berotralstat je substrátem P-glykoproteinu resistance protein, BCRP
Účinky jiných léčivých přípravků na berotralstat

Inhibitory P-gp a BCRP
Cyklosporin, inhibitor P-gp a BCRP, zvýšil maximální koncentraci berotralstatu v ustáleném stavu
inhibitorů P-gp a BCRP zvýšena, úprava dávky však není nutná. Při souběžném podávání inhibitorů P-
gp a BCRP se doporučuje pečlivé monitorování případných nežádoucích účinků.

Induktory P-gp a BCRP
Berotralstat je substrátem P-gp a BCRP. Induktory P-gp a BCRP tečkovanáberotralstatu. Podávání induktorů P-gp spolu s berotralstatem se nedoporučuje.

Účinky berotralstatu na jiné léčivé přípravky

Substráty CYP3ABerotralstat je středně silný inhibitor CYP3A4, který v případě perorálního midazolamu zvyšuje Cmax
o 45 % a AUC o 124 % a v případě amlodipinu zvyšuje Cmax o 45 % a AUC o 77 %. Souběžné
podávání může zvýšit koncentraci jiných léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A4. V případě
souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány převážně CYP3A4, si přečtěte
příslušný souhrn údajů o přípravku, zejména v případě přípravků s úzkým terapeutickým indexem
bod 5.2
Substráty CYP2DBerotralstat je středně silný inhibitor CYP2D6, který v případě dextromethorfanu zvyšuje Cmax
o 196 % a AUC o 177 % a v případě desipraminu zvyšuje Cmax o 64 % a AUC o 87 %. Souběžné
podávání může zvýšit expozici jiných léčivých přípravků, které jsou substráty CYP2D6. V případě
souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány převážně CYP2D6, si přečtěte
příslušný souhrn údajů o přípravku, zejména v případě přípravků s úzkým terapeutickým indexem
monitorování léčby nutné úpravy dávky
Substráty CYP2CBerotralstat je slabý inhibitor CYP2C9, který v případě tolbutamidu zvyšuje Cmax o 19 % a AUC
o 73 %. Při souběžném podávání léčivých přípravků, které jsou metabolizovány převážně CYP2C
Účinek berotralstatu na přeměnu desogestrelu na etonogestrel CYP2C9 byl zanedbatelný. Při souběžném podávání desogestrelu se nedoporučuje žádná úprava
dávky.

Substráty CYP2CBerotralstat není inhibitorem CYP2C19 – v případě omeprazolu se Cmax zvýšila pouze o 21 % a AUC
pouze o 24 %. Při souběžném podávání léčivých přípravků, které jsou metabolizovány převážně
CYP2C19
Substráty P-gp
Berotralstat je slabý inhibitor P-gp a v případě digoxinu o 48 %. V případě souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty P-gp, si přečtěte
příslušný souhrn údajů o přípravku, zejména v případě přípravků s úzkým terapeutickým indexem

Perorální antikoncepce
Jakožto středně silný inhibitor CYP3A4 může berotralstat zvýšit koncentraci perorálních
antikoncepčních přípravků metabolizovaných CYP3A4. Souběžné podávání berotralstatu
s desogestrelem zvyšovalo AUC etonogestrelu dotčena. Účinek berotralstatu na přeměnu desogestrelu na etonogestrel prostřednictvím CYP2C9 byl
zanedbatelný. Při souběžném podávání desogestrelu se nedoporučuje žádná úprava dávky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby berotralstatem a ještě alespoň 1 měsíc po poslední dávce
používat účinnou antikoncepci. Podávání berotralstatu se u žen ve fertilním věku, které nepoužívají
antikoncepci, nedoporučuje.

Těhotenství

Údaje o podávání berotralstatu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie
reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné Podávání berotralstatu se v těhotenství nedoporučuje.

Kojení

Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování berotralstatu do
mléka Riziko pro kojené děti nelze vyloučit.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno
rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Orladeyo.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný účinek na fertilitu

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Orladeyo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou bolest břicha průjem byly hlášeny především během prvních 1–3 měsících podávání přípravku Orladeyo nástupu byl 66. den u bolesti břicha a 45. den u průjmuzatímco se pokračovalo v léčbě přípravkem Orladeyo. Téměř všechny příhody byly mírné nebo středně závažné, přičemž medián doby trvání činil 3,5 dne všechny příhody 3,2 dny
Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Bezpečnost přípravku Orladeyo byla hodnocena v dlouhodobých klinických studiích u 381 pacientů
s hereditárním angioedémem zaslepených studiíchsystémů MedDRA a podle frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté vzácné frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích
Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavya
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Bolest břichab, průjemc
Časté Zvracení, gastroezofageální reflux, flatulence
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka
Vyšetřeníd Časté Zvýšení hladiny ALT, zvýšení hladiny AST
a Zahrnuje tyto příhody: bolest hlavy a bolest vedlejších nosních dutin.
b Zahrnuje tyto příhody: bolest břicha, břišní diskomfort, bolest v epigastriu, bolest v hypogastriu,
diskomfort v oblasti epigastria a citlivost břicha.
c Zahrnuje tyto příhody: průjem, měkká stolice a časté vyprazdňování střev.
d Zvýšené výsledky testů jaterních funkcí. Tyto výsledky se obvykle zlepšily ať již byl berotralstat
vysazen, nebo ne a byly pozorovány u určitých pacientů, převážně u těch, kteří přestali užívat
androgeny během 14 dnů před zahájením léčby přípravkem Orladeyo. Náhlého vysazení androgenů
těsně před zahájením léčby přípravkem Orladeyo je třeba se vyvarovat.

Pediatrická populace

Bezpečnost přípravku Orladeyo byla hodnocena v klinických studiích u podskupiny 28 dospívajících
pacientů ve věku od 12 do 18 let s tělesnou hmotností nejméně 40 kg. Bezpečnostní profil byl
podobný jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích nebyl hlášen žádný případ předávkování. Nejsou k dispozici žádné informace
týkající se identifikace případných známek a příznaků předávkování. Objeví-li se příznaky,
doporučuje se symptomatická léčba. Neexistuje žádné antidotum.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné hematologické látky, léčiva používaná u hereditárního angioedému,
ATC kód: B06AC
Mechanismus účinku

Berotralstat je inhibitor plazmatického kallikreinu. Plazmatický kallikrein je serinová proteáza, která
štěpí vysokomolekulární kininogen bradykinin, což je silný vazodilatátor, který zvyšuje cévní permeabilitu. U pacientů s hereditárním
angioedémem je v důsledku deficience nebo dysfunkce C1-INH narušena normální regulace aktivity
plazmatického kallikreinu, což vede k nekontrolovanému zvýšení aktivity plazmatického kallikreinu
a uvolnění bradykininu a následně k záchvatům hereditárního angioedému ve formě otoku

Elektrofyziologie srdce

Při Cmax berotralstatu v ustáleném stavu podávaného v doporučené dávce 150 mg jednou denně se
průměrný korigovaný QT interval zvýšil o 3,4 ms nacházející se pod prahovou hodnotou vedoucí k obavám jednou denně byly expozice v ustáleném stavu 4násobně vyšší než při doporučené dávce 150 mg
a korigovaný QT interval se zvýšil v průměru o 21,9 ms.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost berotralstatu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii s paralelními skupinami NCT 03485911.

Studie NCT Tato studie zahrnovala 120 pacientů hereditárního angioedému, u kterých došlo k nejméně dvěma záchvatům potvrzeným výzkumným
pracovníkem během prvních osmi týdnů přípravného období a kteří užili alespoň jednu dávku
hodnocené léčby. Devět pacientů bylo ve věku ≥ 65 let. Pacienti byli randomizováni do 1 ze paralelních léčebných skupin a stratifikováni podle výchozí míry záchvatů v poměru 1 : 1 : denně s jídlem
Celkem 81 pacientů dostalo v 24týdenním období léčby alespoň jednu dávku berotralstatu. Celkově
bylo 66 % pacientů ženského pohlaví a 93 % pacientů byli běloši v průměrném věku 41,6 let.
Laryngeální angioedém mělo v anamnéze 74 % pacientů a u 75 % bylo v anamnéze uvedeno
předchozí dlouhodobé užívání profylaktických přípravků. Medián míry záchvatů během
prospektivního přípravného období do studie mělo 70 % výchozí míru záchvatů
Pacienti před vstupem do studie ukončili léčbu jinými profylaktickými přípravky k terapii
hereditárního angioedému, všichni pacienti nicméně směli užívat záchranné léčivé přípravky k léčbě
průlomových záchvatů hereditárního angioedému.
U pacientů léčených berotralstatem bylo 51,4 % průlomových záchvatů léčeno pomocí C1-INH bod 4.4nežádoucím účinkům.

Jak ukazuje tabulka 2, přípravek Orladeyo v dávce 150 mg vedl v porovnání s placebem ke statisticky
i klinicky významnému snížení míry záchvatů hereditárního angioedému v průběhu 24 týdnů
v primárním cílovém parametru u populace s léčebným záměrem pokles míry záchvatů hereditárního angioedému byl při podávání přípravku Orladeyo v dávce 150 mg
větší než při podávání placeba, a to bez ohledu na míru záchvatů během přípravného období.

Tabulka 2: Snížení míry záchvatů hereditárního angioedému u populace ITT léčené
berotralstatem v dávce 150 mg
Výsledek Berotralstat v dávce 150 mg
Placebo
Míra za
28 dnů
Procentuální
snížení oproti
placebu
+RGQRWD
S
0tUD28 dnů
Míra záchvatů hereditárního
angioedému 1,31 44,2 %
Jak ukazuje obrázek 1, snížení míry záchvatů se zachovalo po dobu 24 týdnů.

Obrázek 1: Míra záchvatů hereditárního angioedému za měsíc během 24 týdnů léčby
berotralstatem v dávce 150 mg
9êFKR]t
KRGQRWD
1 0
VtF
Berotralstat
v dávce 150 mg
n = 40 37 37 37 37 37 Placebo n = 39 39 38 37 36 34 34
SEM: standardní chyba průměru

U pacientů užívajících berotralstat v dávce 150 mg bylo u 58 % z nich zaznamenáno ≥ 50% snížení
míry záchvatů hereditárního angioedému v porovnání s výchozí hodnotou, zatímco u pacientů
užívajících placebo byl tento výsledek pozorován u 25 % pacientů.

Přípravek Orladeyo v dávce 150 mg snížil míru záchvatů hereditárního angioedému, které vyžadovaly
léčbu standardními léčivými přípravky k terapii akutních záchvatů, o 49,2 % 65,4 %
Kvalita života v souvislosti se zdravím
Jak ukazuje tabulka 3, u pacientů užívajících berotralstat v dávce 150 mg došlo v porovnání se
skupinou užívající placebo ke zlepšení celkového skóre podle dotazníku týkajícího se kvality života
s angioedémem Za klinicky významné zlepšení se považuje snížení o 6 bodů. Nejvýraznější zlepšení bylo pozorováno
u funkčního skóre.

Tabulka 3: Změna skóre podle dotazníku AE-QoL* – berotralstat v porovnání s placebem ve
24. týdnu léčby

Průměrná změna LS výchozí hodnotě ve 24. týdnu léčby
Průměrný rozdíl LS
oproti placebu
v dávce 150 mg Placebo
Průměrná -SEMpracovníkem

 
Berotralstat vCelkové skóre podle
dotazníku AE-QoL -14,6 -4,Funkční skóre -19,5 Skóre únavy/nálady -11,3 Skóre strachu/studu -15,4 Skóre výživy -8,8 AE-QoL = dotazník týkající se kvality života s angioedémem; CI = interval spolehlivosti;
LS = nejmenší čtverce; SE = standardní chyba.
*Nižší skóre naznačují zlepšenou kvalitu života

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Orladeyo byla v rámci obou studií hodnocena u 28 dospívajících
pacientů ve věku od 12 do 18 let. Bezpečnostní profil a míra záchvatů ve studii byly podobné jako
u dospělých.
Bezpečnost a účinnost berotralstatu u pediatrických pacientů mladších 12 let nebyla stanovena.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Orladeyo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v rámci léčby hereditárního
angioedému za účelem prevence záchvatů u pacientů s hereditárním angioedémem o použití u pediatrické populace viz bod 4.2

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podávání berotralstatu v dávce 150 mg jednou denně činí Cmax 158 ng/ml 110 až 234 ng/mlangioedémem je podobná jako u zdravých osob.

Expozice berotralstatu dosaženo do 6. až 12. dne.

Účinek jídla
Nebyly pozorovány žádné rozdíly v Cmax a AUC berotralstatu po podání s jídlem s vysokým obsahem
tuků. Medián tmax se nicméně zpozdil o 3 hodiny, a sice ze 2 hodin rozmezí: 1 až 8 hodingastrointestinální účinky.

Distribuce

Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 99%. Po podání jednorázové dávky 300 mg radioaktivně
značeného berotralstatu byl poměr koncentrace v krvi ku koncentraci v plazmě přibližně 0,92.
V ustáleném stavu činil u berotralstatu v dávce 150 mg jednou denně geometrický průměr koeficient v %
Biotransformace

Berotralstat je metabolizován CYP2D6 a CYP3A4 s nízkým obratem in vitro. Po podání jednorázové
perorální dávky 300 mg radioaktivně značeného berotralstatu představoval berotralstat 34 % celkové
plazmatické radioaktivity, přičemž se jednalo o 8 metabolitů, z nichž každý představoval od 1,8 do
7,8 % celkové radioaktivity. Je známa struktura 5 z těchto 8 metabolitů. Není známo, zda jsou nějaké
metabolity farmakologicky aktivní.

Berotralstat v dávce 150 mg jednou denně je středně silný inhibitor CYP2D6 a CYP3A4 a slabý
inhibitor CYP2C9. Berotralstat není inhibitorem CYP2C19.
Berotralstat je při dvojnásobku doporučené dávky slabým inhibitorem P-gp a není inhibitorem BCRP.

Eliminace

Po jednorázové dávce 150 mg byl medián poločasu berotralstatu přibližně 93 hodin 152 hodin
Po jednorázové perorální dávce 300 mg radioaktivně značeného berotralstatu bylo přibližně 9 %
vyloučeno močí Z dalších analýz vyplynulo, že přibližně 50 % frakce získané ze stolice představoval berotralstat
v nezměněné podobě.

Zvláštní populace

Z populačních farmakokinetických analýz vyplynulo, že věk, pohlaví a rasa nemají na
farmakokinetiku berotralstatu významný vliv. Tělesná hmotnost byla identifikována jako kovariát
popisující variabilitu clearance a distribučního objemu, což vede k vyšší expozici u pacientů s nižší tělesnou hmotností. Tento rozdíl se však nepovažoval za klinicky významný
a u žádné z uvedených demografických charakteristik se nedoporučují žádné úpravy dávky.

Pediatrická populace

Na základě populačních farmakokinetických analýz, které zahrnovaly pediatrické pacienty ve věku od
12 do 18 let o tělesné hmotnosti nejméně 40 kg, byla expozice v ustáleném stavu po perorálním
podávání berotralstatu v dávce 150 mg jednou denně mírně vyšší u dospělých, přičemž odhadovaný geometrický průměr 515 pacientů ve věku od 12 do 18 let s tělesnou hmotností od 40 kg se nedoporučují žádné úpravy dávky.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin farmakokinetika jednorázové 200mg perorální dávky berotralstatu. V porovnání se souběžnou
kohortou s normální funkcí ledvin u AUC nebyl pozorován žádný rozdíl. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin
není úprava dávky nutná. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin mohou být vystaveni riziku
prodloužení QT intervalu. Podávání berotralstatu těmto pacientům se nedoporučuje.

U pacientů se selháním ledvin vyžadujících hemodialýzu nebyla farmakokinetika berotralstatu
hodnocena. Vzhledem k tomu, že se berotralstat ve vysoké míře váže na plazmatické proteiny, je
nepravděpodobné, že by se odstranil hemodialýzou.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou dysfunkcí jater byla hodnocena farmakokinetika jednorázové perorální dávky 150 mg berotralstatu. V porovnání
s pacienty s normální funkcí jater se farmakokinetika berotralstatu nezměnila u pacientů s lehkou
poruchou funkce jater. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater byla Cmax zvýšena o 77 %
a AUC0-inf o 78 %. U subjektů s těžkou poruchou funkce jater byla Cmax zvýšena o 27 %, zatímco
AUC0-inf se snížila o 6 %. Odhadované zvýšení průměrné hodnoty QTcF u pacientů se středně těžkou
až těžkou jaterní dysfunkcí činilo až 8,8 ms středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater podávat.

Starší pacienti
U pacientů starších 75 let nebyl berotralstat hodnocen, nepředpokládá se však, že by věk měl vliv na
expozici berotralstatu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V neklinických studiích chronické toxicity po opakovaném podávání byla pozorována mikroskopema při klinicky relevantních expozicích existuje podezření na její výskyt v játrech, tenkém střevě,
plicích, slezině a lymfatické tkáni u potkanů a opic. Klinický význam těchto nálezů není znám.

Ve 2leté kosterních svalů. Expozice hladině bez pozorovaných nežádoucích účinků level, NOAELklinické dávce 150 mg berotralstatu.

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko
pro člověka.

V 6měsíční studii u transgenních myší Th rasH2 nebylo pozorováno žádné zvýšení výskytu nádorů.
Expozice v této studii kancerogenity u myší byla 10násobkem expozice dosažené při klinické dávce 150 mg berotralstatu.

Vzácné stromální sarkomy endometria a nediferencované sarkomy kůže byly zjištěny ve 2leté
4,5násobek expozice dosažené jsou neprůkazné, přičemž jejich incidence je mírně vyšší než v kontrolních skupinách. Klinický
význam těchto nálezů není znám.

Berotralstat procházel u potkanů a králíků placentární bariérou. Studie embryofetálního vývoje
provedená u březích samic potkanů, kterým byl podáván berotralstat v expozicích odpovídajících
9,7násobku expozice dosažené žádné poškození vyvíjejícího se plodu. Druhá studie embryofetálního vývoje u jiného relevantního
druhu nehlodavců nebyla provedena.

Berotralstat byl detekován v plazmě mláďat potkanů 14. den laktace v koncentraci odpovídající
přibližně 5 % koncentrace v plazmě matky.

Berotralstat neměl žádné účinky na páření či fertilitu u samců a samic potkanů při dávce odpovídající
2,9násobku klinické dávky 150 mg berotralstatu na základě mg/m2.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

krospovidon magnesium-stearát
koloidní bezvodý oxid křemičitý
předbobtnalý škrob

Obal tobolky

želatina
oxid titaničitý indigokarmín černý oxid železitý červený oxid železitý
Inkoust na potisk

černý oxid železitý hydroxid draselný
šelak
propylenglykol
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PCTFE/PVC-Al blistry v krabičce se 7 tobolkami v jednom blistru

Velikost balení: 28 nebo 98 tvrdých tobolek

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BioCryst Ireland Limited
Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HWIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/21/EU/1/21/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. dubna

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.






















PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Millmount Healthcare Limited
Block-7, City North Business Campus
Stamullen,
Co. Meath, K32 YDIrsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.


C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Orladeyo 150 mg tvrdé tobolky
berotralstatum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje berotralstatum 150 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

tvrdá tobolka
28 tvrdých tobolek
98 tvrdých tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BioCryst Ireland Limited
Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/21/EU/1/21/
13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Orladeyo


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Orladeyo 150 mg tobolky
berotralstatum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BioCryst Ireland Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Orladeyo 150 mg tvrdé tobolky
berotralstatum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Orladeyo a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Orladeyo užívat
3. Jak se přípravek Orladeyo užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Orladeyo uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Orladeyo a k čemu se používá


Orladeyo je léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku berotralstat. Používá se k prevenci
záchvatů angioedému u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let s hereditárním angioedémem.

Co je hereditární angioedém

Hereditární angioedém je onemocnění, které se často dědí v rodině. Může omezovat Vaši každodenní
činnost tím, že způsobuje záchvaty otoků a bolesti v různých částech těla, včetně:
• rukou a chodidel,
• obličeje, očních víček, rtů nebo jazyka,
• hrtanu, což může způsobit dechové obtíže,
• genitálií,
• žaludku a střev.

Jak přípravek Orladeyo působí

Při hereditárním angioedému není v krvi dostatečné množství bílkoviny zvané inhibitor C1 nebo tato
bílkovina nefunguje správně. To vede k nadměrnému množství enzymu zvaného plazmatický
kallikrein, v důsledku čehož se zvyšuje hladina bradykininu v krevním řečišti. Příliš velké množství
bradykininu vede k příznakům hereditárního angioedému. Berotralstat, léčivá látka v přípravku
Orladeyo, blokuje aktivitu plazmatického kallikreinu a snižuje tak množství bradykininu. To zabraňuje
vzniku otoku a bolesti, které může hereditární angioedém způsobovat.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Orladeyo užívat

Neužívejte přípravek Orladeyo

• jestliže jste alergický
Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Orladeyo se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže:
• máte středně až závažně sníženou funkci jater, což může zvýšit hladinu berotralstatu v krvi,
• máte závažně sníženou funkci ledvin,
• u Vás existuje riziko abnormality tepové frekvence zvané prodloužení QT intervalu.

K léčbě záchvatu hereditárního angioedému užijte svůj obvyklý záchranný léčivý přípravek, aniž byste
užilléčbě záchvatů hereditárního angioedému.

Děti a dospívající

Přípravek Orladeyo se nedoporučuje používat u dětí mladších 12 let. Důvodem je, že přípravek
Orladeyo nebyl u této věkové skupiny hodnocen.
Přípravek Orladeyo nebyl hodnocen u dospívajících s tělesnou hmotností nižší než 40 kg.

Další léčivé přípravky a přípravek Orladeyo

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Zejména informujte svého lékaře před zahájením léčby přípravkem Orladeyo, jestliže užíváte:
• thioridazin nebo pimozid, léky k léčbě duševních poruch,
• amlodipin, lék k léčbě vysokého krevního tlaku nebo určitého typu bolesti na hrudi zvaného
angina pectoris,
• cyklosporin, lék k potlačení imunitního systému, k léčbě těžkých kožních onemocnění a těžkého
zánětu oka nebo kloubů,
• dabigatran, lék k prevenci srážení krve,
• rifampicin, lék k léčbě tuberkulózy nebo určitých dalších infekcí,
• desipramin, třezalku tečkovanou a další léky k léčbě deprese zvané tricyklická antidepresiva,
• dextromethorfan, lék na zmírnění kašle,
• digoxin, lék k léčbě srdečních potíží a nepravidelné tepové frekvence,
• fentanyl, silný lék proti bolesti,
• midazolam, lék k léčbě poruch spánku a k anestezii,
• tolbutamid, lék ke snížení hladiny cukru v krvi,
• perorální
Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Údaje o podávání přípravku Orladeyo v těhotenství a během kojení jsou omezené. Podávání přípravku
Orladeyo v těhotenství a během kojení se z preventivních důvodů nedoporučuje. Lékař s Vámi probere
rizika a přínosy užívání tohoto přípravku.

Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě alespoň 1 měsíc po poslední dávce používat účinnou
antikoncepci. Podávání přípravku Orladeyo se u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci,
nedoporučuje.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Orladeyo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.


3. Jak se přípravek Orladeyo užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Doporučená dávka přípravku je
Doporučená dávka pro dospělé a dospívající ve věku od 12 let o tělesné hmotnosti ≥ 40 kg je jedna
tobolka jednou denně.

Přípravek Orladeyo se nedoporučuje u pacientů se středně až závažně sníženou funkcí jater.
Z preventivních důvodů platí totéž pro pacienty na dialýze.

Způsob podání

Užívejte tobolku s jídlem a zapíjejte ji sklenicí vody každý den ve stejnou dobu. Můžete si zvolit
kteroukoli denní dobu.

Jestliže jste užil
Pokud k tomu dojde, okamžitě se obraťte na svého lékaře.

Jestliže jste zapomněl
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradildávku hned, jak si vzpomenete, neberte si však více než jednu dávku denně.

Jestliže jste přestal
Je důležité užívat tento přípravek pravidelně a po dobu předepsanou lékařem. Nepřestávejte tento
přípravek užívat, aniž byste se poradil
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Nežádoucí účinky se mohou vyskytnout s touto frekvencí:
Velmi časté, mohou postihnout více než 1 osobu z • bolest hlavy,
• bolest břicha, včetně nepříjemných pocitů v oblasti břicha a citlivosti břicha,
• průjem a časté vyprazdňování střev.

Časté, mohou postihnout až 1 osobu z • zvracení,
• pálení žáhy,
• plynatost,
• zvýšené hladiny jaterních enzymů zvaných ALT a AST v krevních testech,
• vyrážka.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Orladeyo uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za zkratkou
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Orladeyo obsahuje

• Léčivou látkou je berotralstatum. Jedna tobolka obsahuje berotralstatum 150 mg berotralstati dihydrochloridum• Dalšími složkami jsou:
stearát, želatina, oxid titaničitý - barviva: indigokarmín - jedlý inkoust na potisk: černý oxid železitý propylenglykol
Jak přípravek Orladeyo vypadá a co obsahuje toto balení

Tobolky přípravku Orladeyo mají bílé neprůhledné tělo s potiskem „150“ a světle modré neprůhledné
víčko s potiskem „BCX“ v krabičce se 7 tobolkami v jednom blistru.

Velikost balení: 28 nebo 98 tvrdých tobolek

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

• Držitel rozhodnutí o registraci
BioCryst Ireland Limited
Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77
Irsko

• Výrobce
Millmount Healthcare Limited
Block-7, City North Business Campus,
Stamullen,
Co. Meath, K32 YDIrsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.