ORFIRIL -

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

▼Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Orfiril 100 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna ampule (3 ml injekčního roztoku) obsahuje natrii valproas 300 mg.
Jeden ml injekčního roztoku obsahuje natrii valproas 100 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna ampule obsahuje 1,81 mmol (41,6 mg) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Čirý bezbarvý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Orfiril v injekční formě se používá, pokud z nejrůznějších důvodů nelze podávat natrium-valproát
perorálně:
- generalizované záchvaty ve formě absencí, myoklonických a tonicko-klonických záchvatů,
- fokální a sekundárně generalizované záchvaty,
- kombinovaná léčba u dalších forem záchvatových onemocnění, jako fokální záchvaty se
simplexní a komplexní symptomatologií, a fokální záchvaty se sekundární generalizací, pokud
tyto záchvatové formy nereagují na obvyklou antiepileptickou terapii.

Pediatrická populace:

U malých dětí je natrium-valproát jen ve výjimečných případech lékem první volby a lze jej podávat
po pečlivém zvážení rizik a prospěchu terapie, pokud možno pouze jako monoterapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dívky a ženy, které by mohly otěhotnět
Léčba valproátem musí být zahájena a sledována specialistou se zkušenostmi s léčbou epilepsie.
Valproát se má používat k léčbě dívek a žen, které by mohly otěhotnět, pouze tehdy, pokud jiná léčba
není účinná nebo není tolerována.

Valproát se předepisuje a vydává v souladu s Programem prevence početí pro přípravky s obsahem
valproátu (body 4.3 a 4.4).

Valproát se má přednostně předepisovat jako monoterapie a v nejnižší účinné dávce, pokud možno ve
formě s prodlouženým uvolňováním. Denní dávka se má rozdělit do nejméně dvou dílčích dávek (viz
bod 4.6).

Dávkování určí lékař vždy individuálně a stanoví nejnižší ještě účinnou dávku. Při terapii natrium-
valproátem se doporučuje pozvolné zvyšování dávky až k dosažení dávky optimálně účinné.
Při monoterapii natrium-valproátem se doporučená počáteční dávka pohybuje zpravidla mezi 5 - mg/kg tělesné hmotnosti, každých 4-7 dní je možno dávku zvýšit asi o 5 mg/kg tělesné hmotnosti.
Průměrné hodnoty denních dávek při dlouhodobé terapii jsou následující:
děti: 30 mg/kg tělesné hmotnosti
dospívající: 25 mg/kg tělesné hmotnosti
dospělí: 20 mg/kg tělesné hmotnosti
Denní dávka se obvykle dělí do 2 - 4 dílčích dávek.
Plný účinek valproátu lze pozorovat teprve po 4-6 týdnech podávání. Proto do této doby nelze denní
dávku zvýšit nad průměrné hodnoty.

Pro Orfiril je doporučen následující způsob dávkování:
věk tělesná hmotnost

průměrná dávka v mg/den
Děti 3 - 6 měsíců 5,5 - 7,5 kg 150 mg
Děti 6 - 12 měsíců 7,5 - 10 kg 150 - 300 mg
Děti 1 - 3 roky 10 - 15 kg 300 - 450 mg
Děti 3 - 6 let 15 - 20 kg 450 - 600 mg
Děti 6 - 14 let 25 - 40 kg 600 - 1200 mg
Dospívající 40 - 60 kg 600 - 1500 mg
Dospělí nad 60 kg 1200 - 2100 mg
Plazmatická koncentrace v rovnovážném stavu nemá přesáhnout 100 g/ml (měření před první ranní
dávkou).

U pacientů, kterým je nasazována léčba Orfirilem ať ve formě dlouhodobé infuze nebo opakovaných
krátkodobých infuzí, a kteří před touto terapií byli léčeni natrium-valproátem perorálně, se podává
denní dávka ve stejné výši jako předchozí perorální dávka a lze ji následně individuálně upravit.

U dospělých je počáteční dávka natrium-valproátu zpravidla 5-10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Doporučuje se nejprve podání 300 - 900 mg natrium-valproátu (1-3 ampule) v pomalé intravenózní
injekci (3-5 minut) a poté pokračovat v léčbě dlouhodobou infuzí nebo opakovanými krátkodobými
infuzemi s valproátem až do celkové maximální denní dávky 2400 mg valproátu (t.j. 8 ampulí).

Děti dostávají zpravidla 20-30 mg natrium-valproátu na kg tělesné hmotnosti/den. Pokud při této
dávce není dosaženo kontroly záchvatů, lze dávku zvýšit až na 40 mg/kg/den za častých kontrol
plazmatické hladiny valproové kyseliny.

Podává-li se natrium-valproát v kombinaci s jinými antiepileptiky, nebo pokud se postupně mění
dřívější medikace, je nutno upravit dávkování nahrazovaných antiepileptik. To platí zejména pro
fenobarbital. Pokud se má nahradit předchozí medikace, je tak nutno učinit velice pozvolna.
Protože enzymatickou indukcí podmíněné zrychlené odbourávání natrium-valproátu (viz interakce) se
po vysazení některých antiepileptik vrací postupně k nižším hodnotám, je nutno zkontrolovat hladinu
natrium-valproátu v séru asi po 4 až 6 týdnech po výměně nebo vysazení předchozí terapie a
dávkování příslušně upravit.

U pacientů s renální insuficiencí
U pacientů s renální insuficiencí může být nutné dávku snížit a u pacientů na hemodialýze naopak
dávku zvýšit. Natrium-valproát je dialyzovatelný (viz bod 4.9). Dávkování má být upraveno na
základě klinického sledování pacienta (viz bod 4.4).

Způsob podání

Orfiril je určen výhradně k intravenózní aplikaci.
Orfiril se podává ve formě pomalé intravenózní injekce, nebo v infuzi s fyziologickým roztokem nebo
s roztokem 5% glukózy.
Intravenózní podávání se má nahradit perorální terapií, jakmile to stav pacienta dovolí.
Délka léčby a podávaná dávka je individuální a musí ji stanovit ošetřující lékař.

4.3 Kontraindikace

Orfiril je kontraindikován v následujících situacích:
- hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
- probíhající nebo doznívající jaterní onemocnění a/nebo manifestní závažná porucha funkce jater
a pankreatu,
- pokud se u pokrevních příbuzných pacienta po podání natrium-valproátu již vyskytly jaterní
poruchy s letálním zakončením,
- porfyrie,
- inzulín-dependentní diabetes mellitus,
- u malých dětí, je-li nutná kombinace více antiepileptik,
- porucha cyklu močoviny (viz bod 4.4),
- v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body 4.4 a 4.6),
- u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí
(viz body 4.4 a 4.6).

Valproát je kontraindikován u pacientů se známými mitochondriálními poruchami způsobenými
mutacemi jaderného genu kódujícího mitochondriální enzym polymerázu γ (POLG), například
Alpersův-Huttenlocherův syndrom, a u dětí mladších 2 let, u kterých je podezření na možný výskyt
poruchy související s POLG (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní pozornost vyžadují pacienti:
- s poškozením kostní dřeně (pečlivé sledování krevního obrazu),
- děti a dospívající s organickým poškozením mozku a s těžkými formami záchvatů,
- s poruchami krevní srážlivosti,
- s vrozenými enzymatickými defekty,
- s insuficiencí ledvin a s hypoproteinemií,
- se systémovým lupus erythematodes (valproát může indukovat reakce imunitního systému).

Hepatální a pankreatická dysfunkce
Zřídka se mohou vyskytnout těžká poškození jater s fatálním zakončením. Nejčastěji jsou postiženi
kojenci a děti do 3 let s těžkými epileptickými záchvaty, zvláště se současným organickým
poškozením mozku, s mentální retardací a/nebo s vrozenými metabolickými defekty. U této skupiny je
nutno podávat natrium-valproát se zvláštní opatrností a jako monoterapii. Zkušenost ukázala, že
četnost jaterních poškození nad věkovou hranicí 3 let (a zvláště pak od 10 let věku výše) výrazně
klesá. Ve většině případů se jaterní poškození začne projevovat v průběhu prvních 6 měsíců léčby,
nejčastěji mezi 2. až 12. týdnem po zahájení léčby valproátem a obvykle při kombinované léčbě
několika antiepileptiky.


Zvláštní upozornění pro použití a kontrolní vyšetření
Obvykle se hepatální poškození projeví nejprve klinickými příznaky (nechutenství, nauzea, zvracení,
bolest břicha, odpor k obvyklé stravě, odpor k valproátu, únava, ochablost, zvýšení frekvence či
závažnosti záchvatů, epistaxe, hematomy, edémy, ikterus), dříve než změnami laboratorních hodnot.
Klinické sledování pacientů má proto velký význam.
Okamžité vysazení terapie přichází v úvahu při nejasných celkových obtížích, klinických příznacích
jaterní nebo pankreatické léze, nebo zvýšené krvácivosti, při více než 2-3násobném zvýšení jaterních
transamináz - i bez klinických symptomů (nutno však pomyslet na enzymatickou indukci, event.
přídatnou medikaci), při mírném (1,5- či 2násobném) zvýšení jaterních transamináz při současně
probíhajícím akutním horečnatém infektu anebo při změnách krevní srážlivosti.
Současně je vhodné vysadit i další léky, které mají stejný nebo obdobný metabolizmus a jejichž
podávání by mohlo vést k podobným nežádoucím účinkům. V ojedinělých případech může klinický
obraz i po vysazení léku přetrvávat.

Opatření ke včasnému rozpoznání jaterního poškození:
Před nasazením léčby je nezbytné důkladné klinické vyšetření (zaměřené zvláště na metabolické
poruchy, hepatopatii, pankreatické léze a poruchy srážlivosti) a laboratorní vyšetření: krevního obrazu
s trombocyty, bilirubinu, ALT, AST, GGT, lipázy, alfa-amylázy v krvi, glukózy, celkové bílkoviny,
Quickova testu, PTT, fibrinogenu, faktoru VIII a dalších koagulačních faktorů. Je nezbytné být s
pacienty v častém kontaktu a sledovat jejich stav, zvláště při výskytu horečky. Rodiče, resp. pečující
osoby, je nutno poučit o možných příznacích počínajícího jaterního poškození a nutnosti jejich
včasného ohlášení. Rodiče a ošetřující lékař musí být po dobu nejméně prvních 6 měsíců léčby v
úzkém osobním nebo telefonickém kontaktu. První alespoň telefonický kontakt je nutný po 2 týdnech
od nasazení terapie, první lékařské vyšetření a kontrola laboratorních parametrů (viz výše) po týdnech od zahájení terapie. Další lékařské kontroly po 8, 12, 16, 22, 28, 40 a 52 týdnech od zahájení
léčby, telefonické kontroly v 6., 10., 14., 19. a 34. týdnu.
Laboratorní kontroly při lékařských návštěvách: u dítěte bez záchvatů: KO + trombocyty, ALT a AST,
při každé druhé kontrole ještě vyšetření parametrů srážlivosti. Rodiče je nutno upozornit, aby při
výskytu jakýchkoli neobvyklých klinických příznaků informovali ihned ošetřujícího lékaře bez ohledu
na časový plán kontrol. Po 12měsíční léčbě bez komplikací se vyžadují již jen 2 - 3 lékařské kontroly
ročně.

U dospívajících (od 15 let věku) a dospělých se doporučuje provést kontrolní klinické a laboratorní
vyšetření před zahájením terapie a pak v měsíčních intervalech po dobu prvního půl roku léčby.
Ošetřující lékař se nemůže spolehnout pouze na změnu laboratorních nálezů v krvi, protože ty nemusí
být vždy změněny. Rozhodující význam pro vyloučení výskytu skrytých onemocnění má anamnéza a
klinický obraz. Na druhé straně je nutno vzít v úvahu (hlavně na začátku léčby) možnost izolovaných
změn hodnot jaterních testů i bez přítomnosti jaterního poškození.

Sebevražedné myšlenky a chování
Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy
sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných
klinických studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a
chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u
natrium-valproátu. Proto mají být u pacientů sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a
zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) mají být upozorněni na to, že
v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování musí vyhledat lékařskou pomoc.

Hyperamonemie
Během léčby valproátem se může zvýšit hladina plazmatického amoniaku. Proto je nutno při výskytu
příznaků jako apatie, somnolence, zvracení, hypotenze, stejně jako při náhlém zvýšení četnosti
záchvatů zkontrolovat hladiny dusíkatých látek a valproátu v plazmě a podle výsledku upravit
dávkování. Je však nutno vzít v úvahu, že na začátku léčby natrium-valproátem se mohou vyskytnout i
neškodné dočasné nevolnosti, případně nechutenství až zvracení, které je však přechodné a odezní
spontánně nebo při redukci dávky.
Pokud je podezření na poruchu cyklu močoviny, má být provedeno před zahájením léčby kyselinou
valproovou vyšetření metabolizmu močoviny z důvodu rizika vzniku hyperamonemie.

Paradoxní zhoršení záchvatů
Podobně jako u jiných antiepileptik mohou někteří pacienti léčení valproátem paradoxně zaznamenat
reverzibilní zhoršení závažnosti (včetně status epilepticus) a/nebo zvýšení četnosti výskytu záchvatů
případně nástup jiných typů záchvatů. Dostupné údaje ukazují, že toto riziko je u valproátu nízké.
Nicméně pacienti musí být upozorněni, aby neprodleně vyhledali svého lékaře v případě zhoršení
záchvatů (viz bod 4.8).

Při výskytu nežádoucích účinků, které nejsou závislé na dávce, je na místě vysazení přípravku.

U pacientů s renální insuficiencí a s hypoproteinemií je nutno vzít v úvahu vyšší podíl volné kyseliny
valproové v plazmě a přiměřeně tomu redukovat dávky. Současné podávání kyseliny
valproové/natrium-valproátu a karbapenemů není doporučeno (viz bod 4.5).

Zvýšení tělesné hmotnosti
Pacienta je třeba na začátku léčby upozornit na možné zvýšení tělesné hmotnosti. Je třeba podniknout
vhodná opatření za účelem udržení správné tělesné hmotnosti.

Před chirurgickými a stomatologickými výkony, např. před extrakcí zubu, je nutno včas zkontrolovat
srážlivost krve.

Program prevence početí

Valproát má vysoký teratogenní potenciál a u dětí exponovaných valproátu in utero je vysoké
riziko vrozených malformací a poruch vývoje nervového systému (viz bod 4.6).

Orfiril je kontraindikován v následujících situacích:
• v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí
(viz body 4.3 a 4.6).

Podmínky Programu prevence početí:

Předepisující lékař musí zajistit, aby
• v každém případě byly vyhodnoceny individuální okolnosti, včetně diskuse s pacientkou, aby se
zajistilo její zapojení, aby byly prodiskutovány terapeutické možnosti a pacientka porozuměla
rizikům a opatřením nezbytným k minimalizaci rizika.
• u všech pacientek byla zhodnocena možnost otěhotnění.
• pacientka porozuměla a pochopila rizika vrozených malformací a poruch vývoje nervového
systému, včetně závažnosti těchto rizik pro děti exponované valproátu in utero.
• pacientka porozuměla nutnosti podstoupit těhotenský test před zahájením léčby a v průběhu
léčby, podle potřeby.
• pacientka byla poučena ohledně antikoncepce a je schopna používat účinnou antikoncepci (další
informace naleznete v podbodu Antikoncepce v tomto upozornění v rámečku) bez přerušení po
celou dobu trvání léčby valproátem.
• pacientka porozuměla potřebě pravidelného (alespoň jednou ročně) přehodnocování léčby
specialistou se zkušenostmi v léčbě epilepsie.
• pacientka porozuměla nutnosti konzultace se svým lékařem, jakmile plánuje těhotenství, aby se
zajistila včasná konzultace a převedení na jiné alternativní léčebné možnosti před početím a
přerušením používání kontracepce.
• pacientka porozuměla, že v případě těhotenství je třeba se neprodleně poradit se svým lékařem.
• pacientka obdržela příručku pro pacienta.
• pacientka potvrdila, že rozumí rizikům a nezbytným opatřením v souvislosti s léčbou
valproátem (Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku).

Tyto podmínky se týkají také žen, které nejsou v současné době sexuálně aktivní, pokud
předepisující lékař zvážil, že nemá přesvědčivé důkazy o nemožnosti otěhotnění.

Dívky
• Předepisující lékař musí zajistit, že rodiče/opatrovníci dívky rozumí nutnosti kontaktovat
specialistu, jakmile u dívky léčené valproátem nastane menarché.
• Předepisující lékař musí zajistit, že rodičům/opatrovníkům dívky, u níž nastalo menarché, byly
poskytnuty veškeré informace o riziku vrozených malformací a poruch vývoje nervového
systému, včetně závažnosti těchto rizik u dětí exponovaných valproátu in utero.
• U pacientek, u nichž nastalo menarché, musí předepisující specialista každoročně
přehodnocovat potřebu léčby valproátem a zvažovat alternativní léčebné možnosti. Pokud je
valproát jedinou vhodnou léčbou, je třeba prodiskutovat potřebu použití účinné antikoncepce a
všechny další podmínky programu prevence početí. Specialista musí vynaložit veškeré úsilí,
aby převedl dívku na alternativní léčbu před dosažením její dospělosti.

Těhotenský test
Před zahájením léčby valproátem musí být vyloučeno těhotenství. Léčba valproátem nesmí být
zahájena u žen, které by mohly otěhotnět, bez negativního výsledku těhotenského testu (těhotenský
test z krevní plazmy) potvrzeného zdravotníkem, aby se vyloučilo neúmyslné použití v těhotenství.

Antikoncepce
Ženy, které by mohly otěhotnět, a kterým je předepsán valproát, musí používat účinnou
antikoncepci bez přerušení po celou dobu trvání léčby valproátem. Těmto pacientkám musí být
poskytnuty veškeré informace o prevenci početí a doporučeno poradenství, pokud nepoužívají
účinnou antikoncepci. Má se použít alespoň jedna účinná metoda antikoncepce (nejlépe nezávislá
na uživatelce, jako je nitroděložní tělísko nebo implantát) nebo dvě doplňkové formy antikoncepce,
včetně bariérové metody. V každém případě mají být při výběru kontracepční metody posouzeny
individuální okolnosti včetně diskuse s pacientkou, aby se zajistilo její zapojení a dodržování
zvolených opatření. I v případě, že pacientka má amenoreu, musí dodržovat všechna doporučení
ohledně účinné antikoncepce.

Přípravky obsahující estrogen
Současné používání s přípravky obsahujícími estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující
estrogen, může potenciálně vést ke snížení účinnosti valproátu (viz bod 4.5). Předepisující lékaři
mají sledovat klinickou odpověď (kontrola záchvatů) při zahájení nebo přerušení léčby přípravky
obsahujícími estrogen.
Valproát naopak nesnižuje účinnost hormonální antikoncepce.

Každoroční přehodnocení léčby specialistou
Specialista má alespoň jednou ročně zhodnotit, jestli je valproát pro pacientku nejvhodnější léčbou.
Specialista má s pacientkou prodiskutovat Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o
riziku při zahájení léčby a během každoročního přehodnocení a zaručit, že pacientka rozumí jeho
obsahu.

Plánování těhotenství
Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie
přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré úsilí
k převedení na vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání antikoncepce
(viz bod 4.6). Není-li změna léčby možná, má být žena dále poučena o rizicích valproátu pro
nenarozené dítě pro podporu jejího informovaného rozhodování ohledně plánování rodičovství.

V případě těhotenství
Pokud žena léčená valproátem otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byla
přehodnocena léčba valproátem a zváženy alternativní možnosti léčby. Pacientky exponované
valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke specialistovi se zkušenostmi
v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice v těhotenství (viz bod
4.6).

Lékárník musí zajistit, že
• při každém výdeji valproátu je pacientce poskytnuta karta pacienta a pacientka rozumí jejímu
obsahu.
• pacientky jsou upozorněny, aby v případě plánování nebo podezření na těhotenství
nepřerušovaly léčbu valproátem, ale okamžitě kontaktovaly specialistu.

Edukační materiály
V rámci pomoci zdravotnickým pracovníkům a pacientkám vyvarovat se expozice valproátu
během těhotenství, poskytuje držitel rozhodnutí o registraci edukační materiály, aby zdůraznil
upozornění a poskytl doporučení ohledně léčby valproátem u žen, které by mohly otěhotnět, a
detaily Programu prevence početí. Příručka pacienta a karta pacienta musí být poskytnuty všem
ženám léčeným valproátem, které by mohly otěhotnět.

Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku musí být použit při zahájení léčby a při
každoročním přehodnocení léčby valproátem prováděném specialistou.


Pacienti se známou nebo suspektní mitochondriální poruchou
Valproát může vyvolat nebo zhoršit klinické projevy základních mitochondriálních onemocnění, které
jsou způsobeny mutacemi mitochondriální DNA i nukleárního genu kódujícího POLG. U pacientů s
dědičnými neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi genu pro mitochondriální enzym
polymerázu γ (POLG), například Alpersův-Huttenlocherův syndrom, se ve zvýšené míře vyskytuje
valproátem indukované akutní jaterní selhání a s ním související případy úmrtí.
Na poruchy související s POLG je třeba pomýšlet u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou nebo u
pacientů s projevy, které by mohly svědčit pro poruchu spojenou s POLG. Jedná se mimo jiné o
encefalopatii nejasného původu, refrakterní epilepsii (fokální, myoklonickou), status epilepticus při
přijetí, vývojové opoždění, regresi psychomotorického vývoje, axonální senzoricko-motorickou
neuropatii, myopatii, cerebelární ataxii, oftalmoplegii nebo komplikovanou migrénu s okcipitální
aurou. Testování na mutace POLG je třeba provádět v souladu se současnou klinickou praxí
diagnostického hodnocení těchto poruch (viz bod 4.3).

Pacienty s deficitem karnitin-palmitoyl transferázy (CPT) II. typu je třeba upozornit na zvýšené riziko
rhabdomyolýzy při používání kyseliny valproové.

Informace o pomocných látkách
Tento léčivý přípravek obsahuje 41,6 mg sodíku v jedné ampuli, což odpovídá 2 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při kombinaci natrium-valproátu s dalšími antiepileptiky je nutno vzít v úvahu možnost vzájemného
ovlivnění plazmatických hladin všech podávaných léků.

Hladinu kyseliny valproové ovlivňují:

Antiepileptika
Enzym indukující antiepileptika, jako fenobarbital, fenytoin a karbamazepin, mohou zvýšit vylučování
kyseliny valproové a tím snížit její účinnost. Hladiny metabolitů kyseliny valproové mohou být
zvýšeny při současném podávání s fenytoinem nebo fenobarbitalem. Proto u pacientů léčených těmito
dvěma látkami mají být pečlivě sledovány příznaky a projevy hyperamonemie.

Antibiotika ze skupiny karbapenemů
Při současném podávání karbapenemů a kyseliny valproové byly hlášeny případy, kdy hladina
kyseliny valproové v krvi poklesla, a to až o 60-100 % v průběhu dvou dnů. Vzhledem k uvedené
rychlosti a míře poklesu je současné podávání karbapenemů považováno za obtížně zvladatelné, proto
se má lékař u pacientů stabilizovaných na kyselině valproové této kombinace vyvarovat (viz bod 4.4).

Felbamát
Felbamát v závislosti na dávce zvyšuje lineárně plazmatické koncentrace volné kyseliny valproové o
18 %.

Meflochin
Meflochin zvyšuje odbourávání kyseliny valproové a kromě toho se vyznačuje prokonvulzivními
účinky. Jeho současné podávání s valproátem může proto vyvolat epileptické záchvaty.

Cimetidin, fluoxetin a erythromycin
Plazmatická koncentrace kyseliny valproové se může zvyšovat při současném podávání cimetidinu,
fluoxetinu a erythromycinu.

Antikoagulancia (warfarin) a kyselina acetylsalicylová
Při současném používání natrium-valproátu s antikoagulancii nebo s kyselinou acetylsalicylovou se
může objevit zvýšená krvácivost. Kromě toho kyselina acetylsalicylová snižuje vazbu valproové
kyseliny na plazmatické proteiny. Proto je nutno při současném podávání pravidelně kontrolovat
krevní srážlivost. Kombinaci natrium-valproátu a kyseliny acetylsalicylové při horečkách a bolestech
je lépe se vyhnout, zvláště u kojenců a malých dětí.

Rifampicin
Rifampicin může snižovat hladinu valproátu v krvi, což vede ke ztrátě terapeutického účinku. Proto
může být při současném podávání s rifampicinem nutné upravit dávku valproátu.

Inhibitory proteázy
Inhibitory proteázy, jako je lopinavir, ritonavir, snižují při současném podání plazmatické hladiny
valproátu.

Kolestyramin
Kolestyramin může vést ke snížení plazmatické hladiny valproátu.

Metamizol
Souběžné podávání natrium-valproátu s metamizolem, který je induktorem enzymů podílejících se na
metabolismu léčiv, včetně CYP2B6 a CYP3A4, může způsobit snížení plazmatických koncentrací
natrium-valproátu s možným snížením klinické účinnosti. Proto se doporučuje opatrnost při souběžném
podávání metamizolu a natrium-valproátu; podle potřeby je třeba sledovat klinickou odpověď a/nebo
plazmatické hladiny léků.



Přípravky obsahující estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující estrogen
Estrogeny jsou induktory izoforem UDP-glukuronyltransferázy (UGT), které se podílejí na
glukuronidaci valproátu a mohou zvyšovat clearance valproátu, což by mělo za následek snížení sérové
koncentrace valproátu a potenciálně nižší účinnost valproátu (viz bod 4.4). Je třeba zvážit sledování
hladin valproátu v séru.
Valproát naopak neindukuje enzymy, nesnižuje tudíž účinnost estrogenních a progestagenních látek u
žen, které užívají hormonální antikoncepci.

Kyselina valproová ovlivňuje:

Fenobarbital a primidon
Významné je zvýšení koncentrace fenobarbitalu vlivem natrium-valproátu, které se klinicky projeví
výrazně zvýšeným sedativním působením fenobarbitalu, zvláště u dětí. Pokud k tomuto fenoménu
dojde, je nutno dávky fenobarbitalu, resp. primidonu (primidon se metabolizuje přes fenobarbital)
snížit. Zejména v průběhu prvních 14 dní podávání takové kombinace je nutno pacienta pečlivě
sledovat.

Fenytoin
Při stávající terapii fenytoinem může přidání Orfirilu zvýšit koncentraci volného fenytoinu
(nenavázaného na plazmatické bílkoviny a farmakologicky účinného), aniž by došlo ke zvýšení
celkové plazmatické hladiny fenytoinu. V důsledku toho se zvyšuje riziko nežádoucích účinků, zvláště
pak poškození mozku.

Karbamazepin
Valproát zpomaluje epoxidhydrolázu, která metabolizuje karbamazepin-epoxid, aktivní metabolit
karbamazepinu. Hladiny karbamazepin-10,11-epoxidu se tak mohou zvýšit do toxické oblasti
navzdory tomu, že je hladina karbamazepinu v terapeutickém rozsahu.

Lamotrigin
Valproát utlumuje metabolizmus lamotriginu, jehož dávkování je tak nutno přiměřeně upravit. Zdá se,
že při kombinované léčbě léky obsahujícími kyselinu valproovou a lamotriginem se zvyšuje riziko
kožních reakcí.

Felbamát
Kyselina valproová může až o 50 % zvýšit plazmatickou hladinu felbamátu.

Kodein
Valproát ovlivňuje metabolizmus a vazbu na plazmatické proteiny u kodeinu.

Etosuximid
Natrium-valproát zvyšuje koncentraci etosuximidu v plazmě s rizikem nežádoucích účinků. Při
kombinované léčbě těmito dvěma léky se doporučuje kontrola plazmatických hladin etosuximidu.

Nimodipin
Při současném používání může významně vzrůst hladina nimodipinu kvůli metabolické inhibici.

Barbituráty, benzodiazepiny, neuroleptika a antidepresiva
Valproát může zesilovat centrálně tlumivé účinky barbiturátů, benzodiazepinů, neuroleptik a
antidepresiv. Při takové kombinaci je nutné pacienta pečlivě sledovat a dávkování přiměřeně upravit.

Antikoagulancia
Valproát může ovlivňovat účinky antikoagulačních přípravků jako warfarin a kyselina acetylsalicylová.

Diazepam
U zdravých dobrovolníků valproát vytěsňoval diazepam z vazebných míst na plazmatickém albuminu a
inhiboval jeho metabolizmus. Při kombinované léčbě může být zvýšená koncentrace nevázaného
diazepamu, plazmatická clearance a distribuční objem volného diazepamu mohou být sníženy (o 25 %
a 20 %). Poločas zůstává přesto nezměněn.

Lorazepam
U zdravých subjektů způsobovala současná léčba valproátem a lorazepamem pokles plazmatické
koncentrace lorazepamu na 40 %.

Zidovudin
Kyselina valproová může zvýšit sérovou koncentraci zidovudinu, a tím potencovat riziko toxicity
zidovudinu.

Olanzapin
Kyselina valproová může snížit plazmatické koncentrace olanzapinu.

Rufinamid
Kyselina valproová může způsobit zvýšení plazmatické hladiny rufinamidu. Toto zvýšení je závislé na
koncentraci kyseliny valproové. Opatrnosti je třeba zejména u dětí, protože tento účinek postihuje ve
větší míře tuto populaci.

Propofol
Kyselina valproová může zvýšit krevní hladinu propofolu. Snížení dávky propofolu má být zváženo,
pokud je podáván současně s valproátem.

Jiné interakce

Testy na ketolátky
Natrium-valproát je částečně metabolizován na ketolátky, proto je nutno u nemocných s diabetem, kde
je podezření na ketoacidózu, počítat s možností falešně pozitivních laboratorních testů na ketolátky
v moči.

Topiramát, acetazolamid
Současné podávání valproátu a topiramátu nebo acetazolmidu bylo spojeno s encefalopatií a/nebo
hyperamonémií. U pacientů léčených těmito dvěma látkami mají být pečlivě sledovány příznaky a
projevy hyperamonemické encefalopatie.

Kvetiapin
Při současném podávání valproátu a kvetiapinu se může zvýšit riziko neutropenie/leukopenie.

Antikoncepce
U žen používajících hormonální antikoncepci nebyla pozorována tendence k poklesu plazmatických
hladin účinných hormonů, protože natrium-valproát neindukuje žádné enzymy.

Hepatotoxické látky
Není vyloučeno, že jiné potenciálně hepatotoxické látky (včetně alkoholu) zesilují riziko
hepatotoxického působení natrium-valproátu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Teratogenita a účinky na vývoj

Valproát je kontraindikován k léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná vhodná
alternativa léčby epilepsie. Valproát je kontraindikován u žen, které by mohly otěhotnět, pokud
nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz body 4.3 a 4.4).

Používání valproátu v monoterapii a valproátu v kombinované léčbě včetně jiných antiepileptik je
často spojeno s abnormálními výsledky těhotenství. Dostupné údaje naznačují, že antiepileptická
polyterapie včetně valproátu může být spojena s vyšším rizikem výskytu kongenitálních malformací
plodu než monoterapie valproátem.
Bylo prokázáno, že valproát prochází placentární bariérou, a to jak u zvířat, tak u člověka (viz bod
5.2).

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Kongenitální malformace
Údaje získané z metaanalýzy (včetně registrů a kohortových studií) ukázaly, že 10,73 % dětí žen s
epilepsií, které užívaly valproát v monoterapii během těhotenství, trpí vrozenými vadami (95% CI:
8,16 - 13,29). Jedná se o větší riziko závažných malformací než u běžné populace, pro kterou je toto
riziko asi 2-3 %. Riziko je závislé na dávce, ale nelze stanovit prahovou hodnotu, pod níž žádné riziko
neexistuje.
Dostupné údaje ukazují zvýšený výskyt méně a více závažných malformací. Mezi nejčastější typy
malformací patří defekty neurální trubice, faciální dysmorfismus, rozštěp rtu a patra, kraniostenóza,
srdeční, renální a urogenitální vady, defekty končetin (včetně bilaterální aplazie radia) a anomálie
zahrnující různé tělesné systémy.
Expozice valproátu in utero může také vést k poruchám sluchu nebo hluchotě v důsledku malformací
ucha a/nebo nosu (sekundární účinek) a/nebo k přímému poškození sluchové funkce. Jsou popsány
případy jednostranné i oboustranné hluchoty nebo poškození sluchu. Výsledky nebyly ve všech
případech hlášeny. Pokud byly výsledky hlášeny, ve většině případů nedošlo k zotavení.
Expozice valproátu in utero může mít za následek malformace oka (včetně kolobomů a mikroftalmů),
které byly hlášeny ve spojení s dalšími kongenitálními malformacemi. Tyto malformace oka mohou
ovlivňovat vidění.
Vývojové poruchy
Údaje ukazují, že expozice valproátu in utero může mít nepříznivé účinky na duševní a fyzický vývoj
exponovaných dětí. Zdá se, že riziko je závislé na dávce. Na základě dostupných údajů ale prahovou
dávku, pod níž nehrozí riziko, není možné stanovit. Přesné gestační období s rizikem těchto účinků
není určité a možnost rizika v průběhu celého těhotenství nelze vyloučit.
Studie u dětí předškolního věku vystavených in utero valproátu ukazují, že až 30-40 % má zpoždění v
raném vývoji, jako např. mluví a chodí později, mají snížené intelektové schopnosti, špatné jazykové
dovednosti (mluvení a porozumění) a problémy s pamětí.
Inteligenční kvocient (IQ), měřený dětem školního věku (6 let), které mají v anamnéze expozici
valproátu in utero, byl v průměru o 7-10 bodů nižší než u dětí vystavených jiným antiepileptikům. I
když roli přídatných faktorů nelze vyloučit, existují důkazy, že riziko ovlivnění intelektu u dětí
vystavených valproátu může být nezávislé na mateřském IQ.
K dispozici jsou pouze omezené údaje o dlouhodobých výsledcích.
Dostupné údaje z populační studie ukazují, že děti vystavené působení valproátu in utero jsou ohroženy
zvýšeným rizikem rozvoje poruchy autistického spektra (přibližně 3násobně) a dětského autismu
(přibližně 5násobně) ve srovnání s neexponovanou populací ve studii.
Dostupné údaje z jiné populační studie ukazují, že děti vystavené působení valproátu in utero jsou
ohroženy zvýšeným rizikem rozvoje poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) (přibližně
1,5násobně) ve srovnání s neexponovanou populací ve studii.
Pokud žena plánuje těhotenství
Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie
přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré úsilí
k převedení na vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání antikoncepce
(viz bod 4.4). Není-li změna léčby možná, musí být žena dále poučena o rizicích valproátu pro
nenarozené dítě pro podporu jejího informovaného rozhodování ohledně plánování rodičovství.

Těhotné ženy
Valproát je kontraindikován k léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná
vhodná alternativní léčba epilepsie (viz body 4.3 a 4.4).
Pokud žena léčená valproátem otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byly
zváženy alternativní možnosti léčby. Během těhotenství mohou mateřské tonicko-klonické záchvaty a
status epilepticus s hypoxií představovat velké riziko úmrtí matky a nenarozeného dítěte.
Pokud těhotná žena, navzdory známým rizikům valproátu v těhotenství a po pečlivém zvážení
alternativní léčby, musí za výjimečných okolností používat valproát k léčbě epilepsie, doporučuje se:
• používat nejnižší účinnou dávku a rozdělit denní dávku valproátu do několika menších dílčích
dávek používaných během dne. Použití lékové formy s prodlouženým uvolňováním může být
vhodnější než jiné lékové formy, aby se zabránilo vysokým vrcholovým plazmatickým
koncentracím (viz bod 4.2).
Všechny pacientky exponované valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke
specialistovi se zkušenostmi v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice
v těhotenství. Musí se provádět specializované prenatální sledování, aby se zjistil možný výskyt
defektů neurální trubice nebo jiných malformací. Podávání kyseliny listové před otěhotněním může
snížit riziko defektů neurální trubice, které se mohou vyskytnout u všech těhotenství. Dostupné údaje
však nenaznačují, že je podávání kyseliny listové prevencí výskytu vrozených vad nebo malformací
způsobených expozicí valproátu.

Ženy ve fertilním věku

Přípravky obsahující estrogen
Přípravky obsahující estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující estrogen, mohou zvyšovat
clearance valproátu, což by mělo za následek snížení sérové koncentrace valproátu a potenciálně nižší
účinnost valproátu (viz body 4.4 a 4.5).

Riziko u novorozenců
• Případy hemoragického syndromu byly hlášeny velmi vzácně u novorozenců, jejichž matky užívaly
valproát během těhotenství. Tento hemoragický syndrom souvisí s trombocytopenií,
hypofibrinogenemií a/nebo se snížením dalších koagulačních faktorů. Afibrinogenemie byla také
hlášena a může být fatální. Nicméně tento syndrom je třeba odlišit od poklesu faktorů vitamínu K
vyvolaných fenobarbitalem a enzymatickými induktory. Proto se u novorozenců musí provést
vyšetření počtu trombocytů, hladiny fibrinogenu v plazmě, koagulačních faktorů a koagulační
testy.
• Byly hlášeny případy hypoglykémie u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během třetího
trimestru těhotenství.
• Případy hypothyreózy byly hlášeny u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během
těhotenství.
• Abstinenční syndrom (jako je zejména agitovanost, podrážděnost, hyperexcitabilita, nervozita,
hyperkineze, tonické poruchy, třes, křeče a poruchy příjmu potravy) se může projevit u
novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během posledního trimestru těhotenství.

Kojení
Valproát je vylučován do mateřského mléka v koncentraci v rozmezí od 1 % do 10 % hladiny v séru
matky. Hematologické poruchy byly prokázány u kojených novorozenců/kojenců léčených žen (viz
bod 4.8).
S ohledem na přínos kojení pro dítě a na prospěšnost léčby pro matku je třeba rozhodnout, zda přerušit
kojení nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Orfiril.

Fertilita
Amenorea, polycystická ovaria a zvýšená hladina testosteronu byly hlášeny u žen užívajících valproát
(viz bod 4.8). Podávání valproátu může také narušit fertilitu u mužů (viz bod 4.8). Kazuistiky ukazují,
že dysfunkce fertility je reverzibilní po ukončení léčby.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na začátku léčby natrium-valproátem, při zvýšení dávkování a/nebo při současném užívání jiných
látek působících v centrálním nervovém systému, může být prodloužena reakční doba do té míry, že
nezávisle na omezeních plynoucích ze základního onemocnění omezuje aktivní účast na silničním
provozu, řízení strojů a další činnosti vyžadující zvýšenou pozornost, koordinaci pohybů a rychlé
rozhodování.

4.8 Nežádoucí účinky

K možným nežádoucím účinkům používání přípravku Orfiril patří veškeré nežádoucí účinky
spojované s perorálními formami valproátu. Při parenterálním podání natrium-valproátu může
vzniknout metabolická acidóza.

Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky natrium-valproátu jsou gastrointestinální poruchy, které
se vyskytují přibližně u 20 % pacientů. Případy těžkého (a dokonce fatálního) poškození jater byly
pozorovány zejména u dětí léčených vysokými dávkami nebo v kombinaci s jinými antiepileptiky.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů MedDRA a frekvence výskytu:
Velmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až 1/10)
Méně časté (≥1/1000 až 1/100)
Vzácné (≥1/10000 až 1/1000)
Velmi vzácné (1/10000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné: Myelodysplastický syndrom.

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Trombocytopenie, leukopenie.
Méně časté: Krvácení.
Vzácné: Makrocytární anémie, makrocytóza.
Velmi vzácné: Poruchy kostní dřeně, snížení koncentrace fibrinogenu a/nebo koagulačního faktoru
VIII, porucha agregace krevních destiček, prodloužení doby krvácení, lymfopenie, neutropenie,
pancytopenie, anémie, aplázie červené krevní řady.
Není známo: Agranulocytóza.

Poruchy imunitního systému
Vzácné: Lupus erythematodes.
Není známo: Léková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS syndrom). Alergické
reakce (viz také „Poruchy kůže a podkožní tkáně“). Angioedém.

Endokrinní poruchy
Méně časté: Hyperandrogenismus (hirsutismus, virilismus, akné, alopecie mužského typu a/nebo
zvýšené androgeny).
Vzácné: Hypotyreóza.

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: Hyperamonemie, zvýšení tělesné hmotnosti (viz bod 4.4) nebo snížení tělesné hmotnosti,
zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu.
Vzácné: Hyperinsulinémie, nízké hladiny proteinu I vážícího insulinu podobný růstový faktor, obezita.
Velmi vzácné: Hyponatrémie, abnormální nálezy v testech funkce štítné žlázy (klinický význam není
znám).
Není známo: Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH), metabolická
acidóza*1.

Psychiatrické poruchy
Časté: Agrese*2, agitovanost*2, porucha pozornosti*2.
Vzácné: Podrážděnost, halucinace, konfuze, abnormální chování*2, psychomotorická hyperaktivita*2,
poruchy učení*2.

Poruchy nervového systému
Časté: Ospalost, třes, parestesie, somnolence, poruchy paměti, nystagmus, závratě.
Méně časté: Letargie, přechodné kóma, v některých případech spojené se zvýšenou frekvencí
záchvatů.
Vzácné: Bolest hlavy, hyperaktivita, spasticita, ataxie, stupor (někdy doprovázený zvýšenou incidencí
záchvatů), kognitivní porucha, diplopie.
Velmi vzácné: Encefalopatie*3, demence spojená s cerebrální atrofií, reversibilní extrapyramidové
poruchy (např. parkinsonismus).
Není známo: Sedace, paradoxní zhoršení záchvatů, závratě při intravenózní aplikaci*1.

Poruchy ucha a labyrintu
Velmi vzácné: Zhoršení sluchu, tinitus.

Cévní poruchy
Vzácné: Vaskulitida.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Není známo: Eosinofilní pleurální výpotek.

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Gastrointestinální obtíže (bolest, nausea, zvracení).
Časté: Průjem, poruchy dásní (zejména hyperplazie dásně), stomatitida.
Vzácné: Pankreatitida, někdy s fatálním zakončením, hypersalivace.

Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Změny v jaterních testech.
Vzácné: Závažné poruchy jaterních funkcí*4, včetně jaterního selhání, někdy s fatálním zakončením.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Přechodné vypadávaní vlasů, blednutí vlasů a kučeravění vlasů, poruchy nehtu a nehtového
lůžka.
Vzácné: Exantém, erythema multiforme.
Velmi vzácné: Stevensův-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Vzácné: Rhabdomyolýza (viz bod 4.4).
Není známo: U pacientů dlouhodobě léčených přípravkem Orfiril byly hlášeny případy snížené kostní
denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým Orfiril ovlivňuje kostní
metabolizmus, nebyl rozpoznán.

Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Močová inkontinence.
Velmi vzácné: Fanconiho syndrom, enuréza u dětí.
Není známo: Intersticiální nefritida, zhoršení funkce ledvin, selhání ledvin.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté: Amenorea, polycystická ovaria.
Vzácné: Dysmenorea, neplodnost u mužů.
Není známo: Abnormální spermatogeneze (se sníženým počtem a/nebo sníženou pohyblivostí
spermií).

Vrozené, familiální a genetické vady
Kongenitální malformace a vývojové poruchy (viz bod 4.4 a bod 4.6).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Vzácné: Hypotermie, periferní edém, zánět v místě aplikace*1.
Není známo: Poškození tkáně po neúmyslné intraarteriální, perivenózní nebo
intramuskulární/subkutánní injekci*1.

Vyšetření
Vzácné: Snížení hladiny koagulačních faktorů (nejméně jednoho) v krvi, abnormální výsledky
koagulačních testů (jako je prodloužení protrombinového času, prodloužení aktivovaného parciálního
tromboplastinového času, prodloužení trombinového času, prodloužení INR) (viz bod 4.4 a 4.6),
deficit biotinu/deficit biotinidázy.

*1 Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny pouze pro injekční Orfiril.

*2 Tyto nežádoucí účinky jsou pozorovány převážně u pediatrické populace.

*3 Ve vzácných případech po užití léku obsahujícího kyselinu valproovou byly pozorovány případy
encefalopatie, jejíž patogeneze je nejasná, a po vysazení léku je reversibilní. V několika takových
případech byla přitom popisována zvýšená hladina amoniaku a v případech kombinované léčby
fenobarbitalem i zvýšená hladina fenobarbitalu. V ojedinělých případech, především při vyšších
dávkách nebo při kombinaci s jinými antiepileptiky, se vyskytly chronické encefalopatie. Byly
spojovány s neurologickými symptomy a poruchami vyšších kortikálních funkcí, jejichž vznik také
nebyl dosud uspokojivě vysvětlen.

*4 Zvláštní pozornost se musí věnovat následujícím příznakům poškození jater: snížení
antiepileptického účinku, které se projeví zmnožením epileptických záchvatů nebo jejich opakovaným
výskytem, pocit tělesné slabosti, nechutenství, nausea nebo opakované zvracení, bolest v nadbřišku,
bolest neznámé etiologie, tvorba generalizovaného nebo lokalizovaného edému, apatie, poruchy
vědomí se zmateností, nepokojem a poruchami pohyblivosti. Ve velmi vzácných případech bylo
zjištěno poškození pankreatu s podobnými klinickými příznaky. Podobné příznaky se musí velmi
pozorně sledovat u dětí a kojenců. Jestliže výše uvedené příznaky přetrvávají nebo jsou silné, je
zapotřebí provést příslušné laboratorní vyšetření kromě důkladného klinického vyšetření (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil valproátu u pediatrické populace je srovnatelný s dospělými, některé nežádoucí
účinky jsou však závažnější nebo pozorované hlavně u pediatrické populace. Existuje specifické riziko
závažného poškození jater u kojenců a malých dětí, zejména mladších 3 let. Malé děti jsou také zvláště
ohroženy pankreatitidou. Tato rizika s rostoucím věkem klesají (viz bod 4.4). Zejména u pediatrické
populace jsou pozorovány psychiatrické poruchy jako agresivita, agitovanost, poruchy pozornosti,
abnormální chování, psychomotorická hyperaktivita a porucha učení.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Valproát má při terapeutické hladině 50 - 100 g/ml relativně nízkou toxicitu. Případy akutní intoxikace
i při plazmatické hladině nad 100 g/ml jsou velice vzácné jak u dospělých, tak i u dětí.

Symptomy předávkování
Symptomy předávkování jsou: stavy zmatenosti, sedace až kóma, svalová slabost a hypo- nebo areflexie,
hypotenze, mióza, kardiovaskulární a respirační poruchy, mozkový edém, metabolická acidóza a
hypokalcemie.
Vysoké sérové koncentrace vyvolávají u dospělých a u dětí abnormální neurologické reakce a poruchy
chování.
Protože přípravky s valproátem obsahují sodík, může při předávkování dojít k hypernatremii.

Léčba předávkování
Specifické antidotum není známo. Proto léčba spočívá v udržení životních funkcí a podpoře
vylučování natrium-valproátu z organizmu. V tom případě je nutná intenzivní lékařská péče (umístění
na JIP).
Hemodialýza a forsírovaná diuréza mohou být účinné, peritoneální dialýza má jen malou účinnost. S
efektivitou dalších postupů – perfuzí krve přes aktivní uhlí, kompletní náhradou plazmy a výměnnou
transfuzí - nejsou dostatečné zkušenosti. Z těchto důvodů se doporučuje zvláště u dětí pouze intenzivní
interní léčba bez speciálních detoxikačních postupů, ale s kontrolou plazmatických koncentrací natrium-
valproátu. V jediném případě byl popsán pozitivní vliv intravenózního podání naloxonu na projasnění
poruchy vědomí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, deriváty masných kyselin.
ATC kód: N03AG
Natrium-valproát je antiepileptikum, které nemá chemickou podobnost s ostatními skupinami
antiepileptik. V pokusech na zvířatech i v klinických studiích má kyselina valproová antiepileptický
účinek. Předpokládaným principem působení kyseliny valproové je jednak zvýšení presynaptické
inhibice zprostředkované kyselinou gama-aminomáselnou (GABA) ovlivněním jejího metabolizmu,
jednak přímý postsynaptický účinek na iontové kanály neuronální membrány. Rozpustnost kyseliny
valproové ve vodě je velice nízká (1 : 800), natrium-valproátu naopak velice dobrá (1 : 0,4).

Vícelékové transportní proteiny odstraňují léky z mozku a mohou snížit koncentraci antiepileptik
v místě působení. Exprese příliš velkého počtu těchto vícelékových transportérů může mít za následek
rezistenci vůči léku, a tak vést ke vzniku status epilepticus nebo epilepsie rezistentních na léčbu.
Předklinické a in vitro studie prokázaly, že se valproát neodstraňuje z mozku vícelékovými transportéry.
Proto vytvoření rezistence vůči léčbě vícelékovými transportéry je u valproátu nepravděpodobné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Z trávicího traktu se kyselina valproová a její sodná sůl (po podání p.o.) rychle a plně resorbuje.

Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo podle galenické formy u roztoků v průběhu 0,5 - hodin, u tablet v průběhu 1 - 4 hodin. U enterosolventních přípravků se udává dosažení maximální
plazmatické koncentrace po 2 - 8 hodinách se zpožděním o 1 - 4 hodiny. Maximální dosažené
koncentrace po dávce 600 mg jsou obvykle v rozmezí 46 - 88 g/ml. Lékové formy s prodlouženým
uvolňováním mají stejnou biologickou dostupnost jako ostatní galenické formy. Neexistuje lineární
závislost dávky a plazmatické koncentrace. Terapeutické rozmezí plazmatické koncentrace je mezi 50 -
100 g/ml.

Při koncentracích nad 100 g/ml je vyšší riziko výskytu nežádoucích účinků, popřípadě intoxikace.
Rovnovážného stavu je dosaženo asi po 2 týdnech podávání.

Distribuce
V likvoru je koncentrace asi o 10 % nižší než v plazmě. Distribuční objem závisí na věku pacientů a
dosahuje 0,13 - 0,23 l/kg, u mladších jedinců 0,13 - 0,19 l/kg. Valproová kyselina se váže na plazmatické
bílkoviny asi z 90 - 95 %, hlavně na albumin. Při vyšších dávkách se vazba na bílkoviny snižuje. Vazba
na proteiny plazmy je nižší také u poruchy funkce ledvin a jater. V jedné studii byly pozorovány zvýšené
hladiny volné kyseliny valproové (8,5 - 20 %) u pacientů s renální insuficiencí.

Placentární přenos (viz bod 4.6)
Valproát prochází placentární bariérou u zvířat i u člověka.
• U zvířat prochází valproát placentou v podobném rozsahu jako u člověka.
• V několika publikacích byla u člověka hodnocena koncentrace valproátu v pupeční šnůře
novorozenců při porodu.
Sérová koncentrace valproátu v pupeční šňůře, odpovídající plodové koncentraci, byla podobná nebo
mírně vyšší než u matek.

Kyselina valproová přestupuje do mateřského mléka. V rovnovážném stavu dosahuje koncentrace v
mateřském mléku asi 10 % hodnot v plazmě.

Biotransformace
Biotransformace probíhá buď glukuronizací nebo -,  - a 1-oxidací. Přibližně 20% podané dávky se
vylučuje renální exkrecí v esterové formě jako glukuronid. Existuje více než 20 metabolitů, z nichž ty,
které vznikají -oxidačními pochody jsou pokládány za hepatotoxické. Méně než 5 % se vylučuje močí
v nezměněné formě.

Hlavním metabolitem je 3-ketovalproová kyselina, která přestupuje z 3 – 60 % do moči. U tohoto
metabolitu byl u myší prokázán antikonvulzivní účinek. U člověka však nebyl dosud tento efekt
prokázán.

Eliminace
Plazmatická clearance je 12,7 ml/min u epileptiků, u zdravých dospělých se pohybuje mezi 5-10 ml/min,
při užívání enzymy-indukujících léčiv se zvyšuje.
Plazmatický poločas se při monoterapii pohybuje mezi 12 - 16 hodinami a i při dlouhotrvající léčbě se
nemění. Při kombinované léčbě s jinými antiepileptiky (např. primidonem, fenytoinem, fenobarbitalem
nebo karbamazepinem), se poločas snižuje asi na 4 - 9 hodin, v důsledku enzymatické indukce.
Děti starší 10 let a dospívající mají hodnoty clearance valproátu podobné těm, které jsou hlášeny u
dospělých. U pediatrických pacientů mladších 10 let kolísá systémová clearance valproátu podle věku.
U novorozenců a kojenců do 2 měsíců věku je clearance valproátu ve srovnání s dospělými snížená;
nejnižší je bezprostředně po narození. V přehledu vědecké literatury vykazoval poločas valproátu u
kojenců a dětí mladších dvou měsíců značnou variabilitu – v rozmezí od 1 do 67 hodin. U dětí ve věku
2–10 let je clearance valproátu o 50 % vyšší než u dospělých.
U jaterních poruch se poločas prodlužuje, v případech předávkování se poločas blížil 30 hodinám.

V těhotenství vzrůstá distribuční objem a jaterní i renální clearance od třetího měsíce s možným
poklesem plazmatických hladin i při zvýšeném dávkování.

Biologická dostupnost
Biologická dostupnost se po perorálním podání blíží 100 %. Při intravenózním podání této hranice
dosahuje. Studie biologické dostupnosti provedená v roce 1990 na 14 probandech poskytla následující
hodnoty:

Orfiril
Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) 25,6  3,9 g/ml
Latence dosažení max. plazmat. konc. (tmax) 2,9  0,5 hod
Plocha pod křivkou C.-t. závislosti (AUC) 455,2  128,9 g/ml.hod

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií kancerogenity neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka.

Dlouhodobé pokusy na tumorogenní potenciál byly prováděny na myších a na laboratorních potkanech.
U velice vysokých dávek byl zaznamenán zvýšený výskyt podkožních sarkomů u samců laboratorního
potkana.

Reprodukční toxicita
Valproát vyvolal teratogenní účinky (malformace několika orgánových systémů) u myší, potkanů a
králíků.
U první generace potomků myší a potkanů po expozici in utero byly hlášeny abnormality chování.
Některé změny chování byly také pozorovány ve druhé generaci a tyto změny byly méně výrazné ve 3.
generaci myší po akutní expozici první generace teratogenním dávkám valproátu in utero. Základní
mechanismy a klinický význam těchto nálezů nejsou známy.

Ve studiích toxicity při opakovaném podávání byly u dospělých potkanů a psů po perorálním podávání
v dávkách 1 250 mg/kg/den, resp. 150 mg/kg/den hlášeny degenerace/atrofie varlat nebo abnormality
spermatogeneze a snížení hmotnosti varlat.
U mláďat potkanů byl pokles hmotnosti varlat pozorován pouze při dávkách překračujících maximální
tolerovanou dávku (od 240 mg/kg/den intraperitoneálně nebo intravenózně) a bez souvisejících
histopatologických změn. Při tolerovaných dávkách (do 90 mg/kg/den) nebyly zaznamenány žádné
účinky na samčí reprodukční orgány. Na základě těchto dat nebyla mláďata považována za náchylnější
k nálezům na varlatech než dospělí jedinci. Relevance nálezů na varlatech pro pediatrickou populaci
není známa.
Ve studii fertility na potkanech nezměnil valproát v dávkách až 350 mg/kg/den reprodukční výkonnost
samců. Mužská neplodnost však byla identifikována jako nežádoucí účinek u člověka (viz body 4.6 a
4.8).

Akutní toxicita
Testy akutní toxicity natrium-valproátu na různých živočišných druzích vykázaly hodnoty LD50 podle
živočišného druhu mezi 1200 až 1600 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním podání a 750 - 950 mg/kg
tělesné hmotnosti při i.v. podání.

Chronická toxicita
Při pokusech testujících chronickou toxicitu u různých druhů zvířat při dávkování od 250 mg/kg tělesné
hmotnosti výše u laboratorních potkanů a od 90 mg/kg tělesné hmotnosti výše u psů byly prokázány
atrofie varlat, degenerace ductus deferens, a insuficientní spermatogeneze společně se změnami plicní
tkáně a prostaty.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Dihydrát dinatrium-edetátu, voda pro injekci, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Odlamovací ampule z bezbarvého skla hydrolytické třídy I se silikonovým povlakem na vnitřní straně,
plastikový přířez, krabička. 5 ampulí v 1 balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Orfiril se podává ve formě pomalé intravenózní injekce, nebo v infuzi s fyziologickým roztokem nebo
s roztokem 5% glukózy.
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Desitin Arzneimittel GmbH
Weg beim Jäger 22335, Hamburg, Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

21/323/99-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. května Datum posledního prodloužení registrace: 8. prosince

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 3.