MULPLEO -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mulpleo 3 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje lusutrombopagum 3 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Světle červené, kulaté potahované tablety o průměru 7,0 mm, s vyraženou obchodní značkou Shionogi
nad identifikačním kódem „551“ na jedné straně a s vyraženou sílou „3“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Mulpleo je indikován k léčbě závažné trombocytopenie u dospělých pacientů s chronickým
onemocněním jater, kteří podstupují invazivní zákrok

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je 3 mg lusutrombopagu jednou denně po dobu 7 dní.

Zákrok může být proveden nejdříve za 9 dní od zahájení léčby lusutrombopagem. Před zákrokem se
má stanovit počet trombocytů.

Vynechaná dávka
V případě vynechání dávky je nutné dávku užít co nejdříve. Nesmí se užít dvě tablety za účelem
nahrazení vynechané dávky.

Délka trvání léčby
Přípravek Mulpleo se nemá užívat déle než 7 dní.

Zvláštní populace

Starší pacienti
U pacientů starších než 65 let není nutná úprava dávky
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky
Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater množství dostupných informací stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Mulpleo u pacientů s těžkou poruchou funkce jater zahájit pouze v případě, že očekávaný přínos léčby převáží
nad očekávanými riziky středně těžkou

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost lusutrombopagu u dětí a dospívajících Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Mulpleo je určen k perorálnímu podání. Potahovaná tableta se užívá jednou denně
s tekutinou, má se spolknout vcelku a nesmí se kousat, rozdělovat ani lámat. Je možné ji užít s jídlem
nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Trombotické/tromboembolické komplikace

U pacientů s chronickým onemocněním jater existuje riziko trombózy portální žíly a trombózy
mezenterické žíly. Riziko může být zvýšené v důsledku invazivního zákroku. Je známo, že se při
podávání agonistů trombopoetinového komplikace, jež se rozvíjejí na základě mechanismu účinku, který souvisí se zvýšením počtu
trombocytů. S ohledem na tromboembolické příhody je nutné po invazivním zákroku i po ukončení
léčby postupovat s opatrností, a to bez ohledu na počty trombocytů. U pacientů s trombózou nebo
tromboembolií, s trombózou nebo tromboembolií v anamnéze, s absencí hepatopetálního toku krve
v hlavním kmeni portální žíly nebo u pacientů s kongenitální koagulopatií se může riziko trombózy
nebo tromboembolie zvyšovat. Tyto pacienty je nutné při léčbě lusutrombopagem klinicky sledovat.

Těžká porucha funkce jater

Údaje od pacientů s těžkou poruchou funkce jater lusutrombopagu jsou omezené v případě, že očekávaný přínos léčby převáží nad očekávanými riziky Vzhledem k nestabilní povaze stavu těchto pacientů se k nim má přistupovat v souladu s klinickou
praxí, konkrétně pečlivým sledováním časných známek zhoršení nebo nového nástupu hepatální
encefalopatie, ascitu a tendence k trombotickým či krvácivým příhodám pomocí testů jaterních funkcí,
testů posuzujících srážlivost a v případě potřeby zobrazení portálního prokrvení. Navíc, ačkoliv
u těchto pacientů není nutná úprava dávky, má se stanovit počet trombocytů minimálně jednou
přibližně 5 dní po první dávce a následně dle potřeby. Pokud počet trombocytů dosáhne ≥50 000/μl,
jako výsledek navýšení o 20 000/μl od počáteční hodnoty, mají se přijmout vhodná opatření, např.
ukončení podávání lusutrombopagu.

Použití u pacientů s chronickým onemocněním jater, kteří podstupují invazivní zákrok

Lusutrombopag se má použít, pokud se riziko krvácení, posouzené podle výsledků klinických
laboratorních vyšetření, např. počtu trombocytů, výsledků vyšetření koagulačního systému a systému
fibrinolýzy, klinických příznaků a typu invazivního zákroku, považuje za vysoké. Účinnost
a bezpečnost lusutrombopagu nebyly stanoveny při jeho podávání před laparotomií, torakotomií,
chirurgickými zákroky na otevřeném srdci, kraniotomií nebo excizí orgánů.

Opakovaná léčba

O použití lusutrombopagu u pacientů dříve exponovaných lusutrombopagu je jen omezené množství
informací.

Použití u pacientů se splenektomií v anamnéze

Účinnost a bezpečnost lusutrombopagu nebyly stanoveny při podávání pacientům se splenektomií
v anamnéze. U pacientů se splenektomií v anamnéze, kterým je podáván lusutrombopag, je nutné
pečlivě sledovat počty trombocytů.

Souběžné podávání s přípravky obsahujícími interferon

Je známo, že přípravky obsahující interferon snižují počty trombocytů; tuto informaci je tedy nutné
brát v úvahu při souběžném podávání lusutrombopagu s přípravky obsahujícími interferon.

Pacienti s tělesnou hmotností< 45 kg

O použití lusutrombopagu u pacientů s tělesnou hmotností < 45 kg je jen omezené množství informací.
Počet trombocytů se má stanovit minimálně jednou přibližně 5 dní po první dávce a následně dle
potřeby. Pokud počet trombocytů dosáhne ≥50 000/μl, jako výsledek navýšení o 20 000/μl od
počáteční hodnoty, mají se přijmout vhodná opatření, např. přerušení podávání lusutrombopagu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory P-gp a BCRP

Lusutrombopag je substrátem of P-gp a BCRP, není však substrátem OATP1B1, OATP1B3 a OCT1.
V klinické studii lékových interakcí se hodnoty Cmax a AUCinf lusutrombopagu při souběžném
podávání s cyklosporinem, duálním inhibitorem P-gp a BCRP, zvýšily přibližně o 20 % v porovnání
s podáváním samotného lusutrombopagu. Nelze tedy vyloučit možnou interakci s inhibitory P-gp nebo
BCRP, nicméně při doporučené klinické dávce 3 mg u dospělých pacientů není nutná úprava dávky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce

Při užívání přípravku Mulpleo je nutné používat antikoncepci
Těhotenství

Údaje o podávání lusutrombopagu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie
reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné
Podávání lusutrombopagu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají
antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se lusutrombopag nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Studie na zvířatech prokázaly vylučování lusutrombopagu do mléka laktujících samic potkana bod

5.3kojícím ženám, protože se u zvířat vylučoval do mateřského mléka.

Fertilita

Podávání lusutrombopagu potkanům nemělo vliv na fertilitu u samců ani u samic při dávkách až
176násobně, resp. 252násobně převyšujících klinickou expozici u dospělých osob, vycházející
z hodnot AUC u mužů, resp. žen

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lusutrombopag nemá žádný známý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly bolest hlavy s lusutrombopagem; 3,5 %, 6/170 pacientů ve skupině s placebemskupině s lusutrombopagem; 4,1 %, 7/170 pacientů ve skupině s placebema vyrážka s placebem
Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky, které byly zaznamenány při podávání lusutrombopagu v dávce 3 mg denně po
dobu 7 dní v randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích
u trombocytopenických pacientů s chronickým onemocněním jater, kteří podstupovali invazivní
zákrok databáze MedDRA.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek - častý
Poruchy nervového systému Bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy Nauzea
Poruchy jater a žlučových cest Trombóza portální žíly
Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka
a Kategorie frekvence: velmi časté
Popis vybraných nežádoucích účinků

Trombotické/tromboembolické komplikace
V randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích fáze s lusutrombopagem podávaným v dávce 3 mg jednou denně po dobu až 7 dní byly hlášeny případy
trombózy portální žíly užívající placebo případ trombózy srdeční komory zaznamenána trombóza portální žíly, hlášená jako nežádoucí účinek v souvislosti s léčbou emergent adverse event, TEAEa 4 mg. U jednoho pacienta byla zaznamenána trombóza mezenterické žíly, hlášená jako TEAE ve
skupině, které byl podáván lusutrombopag v dávce 4 mg; u dvou pacientů byla zaznamenána trombóza
mezenterické žíly, hlášená jako TEAE ve skupině, které bylo podáváno placebo
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Při předávkování může dojít k nadměrnému zvýšení počtu trombocytů a to může následně vyvolat
zdravotní stav, charakterizovaný vysokou pravděpodobností vzniku trombózy a tromboembolie. Pro
případ předávkování lusutrombopagem není dostupné specifické antidotum. Je nutné časté
stanovování počtu trombocytů a pečlivé sledování stavu pacienta. Vzhledem k tomu, že míra vazby
lusutrombopagu na proteiny v séru je vysoká, předpokládá se, že hemodialýza nebude účinná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika, jiná systémová hemostatika, ATC kód: B02BX
Mechanismus účinku

Lusutrombopag je perorálně účinný agonista TPO receptoru. Lusutrombopag působí na
hematopoetické kmenové buňky a na transmembránovou doménu lidských TPO receptorů
exprimovaných na megakaryocytech a prostřednictvím signální cesty pro zvýšení produkce, podobné
signální cestě, kterou využívá endogenní TPO, stimuluje proliferaci a diferenciaci megakaryocytů, což
vede k trombocytopoéze.

Klinická účinnost a bezpečnost

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze 3 za
účelem hodnocení lusutrombopagu oproti placebu u trombocytopenických pacientů < 50 000/μlvybrané invazivní zákroky na otevřeném srdci, resekce orgánů nebo parciální resekce orgánůa v různých zemích lusutrombopagem v dávce 3 mg, nebo do skupiny, které byly podáváno placebo, v poměru 1:1.
Randomizace byla stratifikovaná podle počtu trombocytů při screeningu / na začátku studie a podle
primárního invazivního zákroku. Studijní lék byl podáván perorálně až po dobu 7 dní. Pátý 7. den se počet trombocytů stanovoval před podáním studijního léku. Podávání studijního léku bylo
ukončeno, pokud byl počet trombocytů ≥ 50 000/μl a zároveň došlo ke zvýšení o ≥ 20 000/μl oproti
výchozí hodnotě.

Invazivní zákrok byl proveden mezi 9. a 14. dnem.

Ve studii M0631 byly lusutrombopag nebo placebo podávány 96 pacientům jednou denně:
48 pacientům ve skupině léčené lusutrombopagem a 48 pacientům ve skupině léčené placebem.
U 8 pacientů léčených lusutrombopagem a 2 pacientů léčených placebem byla léčba ukončena dříve
než za 7 dní, protože tito pacienti splnili kritérium respondéra před 7. dnem. Ze 48 pacientů ve skupině
léčené lusutrombopagem byl lusutrombopag podáván 40 pacientům 7 dní, 4 pacientům 6 dní,
pacientovi 5 dní a 3 pacientům 4 dny. Ze 48 pacientů ve skupině léčené placebem bylo placebo
podáváno 46 pacientům 7 dní a 2 pacientům 4 dny.

Ve studii M0634 bylo randomizováno 215 pacientů: 108 pacientů do skupiny léčené
lusutrombopagem v dávce 3 mg a 107 pacientů do skupiny léčené placebem. Jeden pacient ve skupině
léčené lusutrombopagem odstoupil ze studie před podáním studijního léku. Ve skupině léčené
lusutrombopagem byl studijní lék podáván 73 pacientům ze 107 zbývajících pacientů ze skupiny léčené lusutrombopagem byl 15 pacientům studijní lék podáván
dny, 8 pacientům 5 dní a 11 pacientům 6 dní. Ve skupině léčené placebem byl studijní lék podáván
94 pacientům ze 107 studijní lék podáván 5 pacientům 4 dny, 4 pacientům 5 dní a 4 pacientům 6 dní.

Primárním cílovým parametrem studie M0631 byl podíl pacientů, jejichž stav před primárním
invazivním zákrokem nevyžadoval podání transfuze trombocytů trombocytů > 50 000/μlstav před primárním invazivním zákrokem nevyžadoval podání transfuze trombocytů dosáhli počtu trombocytů > 50 000/μlzákroku nebylo nutné podání záchranné terapie z důvodu krvácení.

U údajů ze studie M0631 byla provedena opakovaná analýza podle primárního cílového parametru
studie M0634, aby bylo možné celkové porovnání výsledků mezi studiemi M0631 a M0634, které je
uvedené v tabulce 2 až v tabulce 5. Podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze
trombocytů před primárním invazivním zákrokem a u kterých nebylo nutné podání záchranné terapie
z důvodu krvácení od randomizace do uplynutí 7 dní od provedení primárního invazivního zákroku,
byl statisticky významně větší ve skupině léčené lusutrombopagem v porovnání se skupinou, ve které
bylo podáváno placebo, jak v jednotlivých studiích, tak v souhrnných analýzách
Tabulka 2 Podíl pacientů, u kterých nebylo nutné podání transfuze trombocytů ani záchranné
terapie

Studie M0631 Studie M0634 Celkem
LUSU 3 mg
n = Placebo
n = LUSU 3 mg
n = Placebo
n = LUSU 3 mg
n = Placebo
n = Podíl pacientů [a] 75,5 % 12,5 % 64,8 % 29,0 % 68,2 % 23,9 %
Porovnání s placebem
[b]: Rozdíl v podílu
61,36,44,Hodnota p <0,0001 <0,0001 <0,0001
LUSU = lusutrombopag
[a] Podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze trombocytů před primárním invazivním
zákrokem a u kterých nebylo nutné podání záchranné terapie od randomizace do uplynutí 7 dní od provedení primárního invazivního zákroku. Spolu s pacienty, kterým byla
podána transfuze trombocytů, byli za pacienty, kterým byla podána transfuze trombocytů, považováni také
pacienti, kteří nepodstoupili invazivní zákrok bez ohledu na důvod.
[b] Test podle Cochrana-Mantela-Haenszela s počtem trombocytů na začátku studie jako stratem. V analýze
souhrnných údajů byla studie přidána jako stratum. Hodnota p a interval spolehlivosti byly vypočteny za použití
Waldovy metody.

Klíčovými sekundárními cílovými parametry ve studiích M0631 a M0634 byly:

Podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze trombocytů v průběhu studie 35. denPodíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze trombocytů v průběhu studie, byl významně
větší ve skupinách léčených lusutrombopagem v jednotlivých studiích a v souhrnné
Tabulka 3 Podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze trombocytů v průběhu
studie
Studie M0631 Studie M0634 Celkem
LUSU 3 mg
n = Placebo
n = LUSU 3 mg
n = Placebo
n = LUSU 3 mg
n = Placebo
n = Podíl pacientů [a] 77,6 % 12,5 % 63,0 % 29,0 % 67,5 % 23,9 %
Porovnání s placebem
[b]: Rozdíl v podílu
63,34,43,Hodnota p <0,0001 <0,0001 <0,0001
[a] Podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze trombocytů v průběhu studie Spolu s pacienty, kterým byla podána transfuze trombocytů, byli za pacienty, kterým byla podána transfuze
trombocytů, považováni také pacienti, kteří nepodstoupili invazivní zákrok bez ohledu na důvod.
[b] Test podle Cochrana-Mantela-Haenszela s počtem trombocytů na začátku studie jako stratem. V analýze
souhrnných údajů byla studie přidána jako stratum. Hodnota p a interval spolehlivosti byly vypočteny za použití
Waldovy metody.

Podíl respondérů
Podíl pacientů, kteří v průběhu studie splnili kritérium respondéra trombocytů na ≥ 50 000/μl se zvýšením o ≥ 20 000/μl oproti hodnotě na začátku studievětší ve skupinách léčených lusutrombopagem v jednotlivých studiích a v souhrnné
Tabulka 4 Podíl respondérů

Studie M0631 Studie M0634 Celkem
LUSU 3 mg
n = Placebo
n = LUSU 3 mg
n = Placebo
n = LUSU 3 mg
n = Placebo
n = Podíl pacientů [a] 75,5 % 6,3 % 64,8 % 13,1 % 68,2 % 11,0 %
Porovnání s placebem
[b]: Rozdíl v podílu
68,51,56,Hodnota p <0,0001 <0,0001 <0,0001
[a] Respondér byl definován jako pacient, u kterého byl dosažen počet trombocytů ≥ 50 000/μl se zvýšením
o ≥ 20 000/μl oproti hodnotě na začátku studie. Pacient nebyl považován za respondéra, pokud splnil kritérium
pro respondéra pouze po transfuzi trombocytů.
[b] Test podle Cochrana-Mantela-Haenszela s počtem trombocytů na začátku studie jako stratem. V analýze
souhrnných údajů byla studie přidána jako stratum. Hodnota p a interval spolehlivosti byly vypočteny za použití
Waldovy metody.

Přetrvávání zvýšeného počtu trombocytů ≥ 50 000/μl
Přetrvávání zvýšeného počtu trombocytů na hodnotách ≥ 50 000/μl ve studiích M0631 a Ma v souhrnné skupině v porovnání s placebem
Tabulka 5 Přetrvávání zvýšeného počtu trombocytů na hodnotách ≥ 50 000/μl

Studie M0631 Studie M0634 Celkem
LUSU 3 mg
n = Placebo
n = LUSU 3 mg
n = Placebo
n = LUSU 3 mg
n = Placebo
n = Celkem
- n 48 48 107 107 155 - Medián - Hodnota p [a] 0,0197 0,0002 <0,0001
LUSU = lusutrombopag; Q1 =.25. percentil; Q3 = 75. percentil
[a] Hodnota p byla vypočtena pomocí van Elterenova testu se statusem transfuze trombocytů jako stratem.
V analýze souhrnných údajů byla studie přidána jako stratum.

Vývoj počtu trombocytů v čase
Průměrná maximální hodnota ve skupině léčené lusutrombopagem ve studii M0631 90 200 M0634 86 900 trombocytů, byl 14,0 potom klesá.
Vývoj počtu trombocytů v čase u pacientů léčených lusutrombopagem bez transfuze trombocytů
a u pacientů s placebem, kterým byla podána transfuze trombocytů, ve studiích M0631 a M0634 je
uveden na obrázku 1.

Obrázek 1 Profily vývoje počtu trombocytů v čase ve studiích fáze 3 u trombocytopenických
pacientů s chronickým onemocněním jater transfuze trombocytů a pacientů, kterým bylo podáváno placebo a kterým byla
podána transfuze trombocytů
Studie M0631 fáze Počet trombocytů 10,0
7,
5,0
2,
0,0
Začátek studie
Den
Léčebná skupina Lusutrombopag 3 mg
Placebo


Studie M0634 fáze 3
Počet trombocytů 10,0
7,
5,0
2,
0,0
Začátek studie
Den
Léčebná skupina Lusutrombopag 3 mg
Placebo

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater
Do studie M0634 byli chybně zařazeni 3 pacienti s poruchou funkce jater třídy C podle Childa-Pugha
omezené údaje nenaznačují žádný abnormální trend vzrůstu počtu trombocytů v této subpopulaci.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Mulpleo u všech podskupin pediatrické populace v indikaci sekundární trombocytopenie
v souvislosti s onemocněním jater

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se lusutrombopag absorbuje a dosahuje maximální koncentrace za 6 až 8 hodin.
Hodnoty akumulačních poměrů Cmax a AUC jsou při opakovaném podávání dávek jednou denně
přibližně 2 a ustáleného stavu plazmatické koncentrace dosahuje lusutrombopag po 5. dni.
Farmakokinetika lusutrombopagu byla u zdravých subjektů a v populaci s chronickým onemocněním
jater podobná. Farmakokinetické parametry u pacientů s chronickým onemocněním jater jsou uvedeny
v tabulce 6.

Tabulka 6 Farmakokinetické parametry lusutrombopagu po dávce 3 mg podávané jednou
denně u trombocytopenických pacientů s chronickým onemocněním jater Cmax 157 n = 9
Geometrický průměr medián
Interakce s jídlem:
Jídlo klinicky významný vliv na farmakokinetiku lusutrombopagu.

Distribuce

Míra vazby na proteiny lidské plazmy činí ≥ 99,9 % Průměrná hodnota zdánlivého distribučního objemu během terminální fáze lusutrombopagu u zdravých subjektů byla 39,5 l
Výsledky u potkanů prokázaly, že lusutrombopag a jeho metabolity přecházejí přes placentu k plodu.

Biotransformace

Lusutrombopag je substrátem P-gp a BCRP, není však substrátem OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1.
Ve studii hmotnostní bilance u lidí, ve které byl použit [14C]-lusutrombopag, byl hlavní cirkulující
složkou lusutrombopag v nezměněné formě deshexyl, karboxylová kyselina metabolizovaná β-oxidací, konjugát karboxylové kyseliny
metabolizované β-oxidací s taurinem a acylglukuronid, byly detekovány prostřednictvím méně než
2,6 % radioaktivity v plazmě. Ve stolici byly složky radioaktivity zastoupeny lusutrombopagem
v nezměněné formě β-oxidace metabolizuje nejprve ω-oxidací a následně β-oxidací vedlejšího O-hexyl řetězce. V in vitro studiích
bylo zjištěno, že se enzymy CYP4, zahrnující CYP4A11, a částečně CYP3A4, podílejí na ω-oxidaci za
tvorby 6-hydroxylovaného lusutrombopagu. Při klinickém použití nebyly hlášeny lékové interakce
prostřednictvím inhibice ani indukce kteréhokoli z enzymů CYP4A. Z toho důvodu není
pravděpodobné, že by induktory a inhibitory enzymů CYP4A včetně CYP4A11 ovlivňovaly
farmakokinetiku lusutrombopagu.
Lusutrombopag má malý potenciál inhibovat enzymy CYP 2D6 a 3A4/5OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K a BSEP. Nepředpokládá se, že by léčba lusutrombopagem
ovlivnila farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty těchto
enzymů nebo přenašečů.

Eliminace

Lusutrombopag se u lidí vylučoval převážně stolicí Geometrický průměr t1/2 dávce 3 mg lusutrombopagu.

Linearita/nelinearita

Hodnoty Cmax a AUC lusutrombopagu se u pacientů s chronickým onemocněním jater zvyšují
v závislosti na dávce v rozmezí opakovaných perorálních dávek 0,25 až 4 mg podávaných jednou
denně.

Farmakokinetika v subpopulacích

Věk, pohlaví a rasa
V populační farmakokinetické analýze plazmatických koncentrací lusutrombopagu z klinických studií
s lusutrombopagem nebyl identifikován klinicky významný vliv věku, pohlaví ani rasy na
farmakokinetiku lusutrombopagu.

Pediatrická populace

U dětí nebyly získány žádné farmakokinetické údaje.

Porucha funkce ledvin
Lusutrombopag se vylučuje do moči ve velmi malém množství farmakokinetické analýze plazmatických koncentrací lusutrombopagu z klinických studií
s lusutrombopagem nebyl identifikován klinicky významný vliv funkce ledvin na farmakokinetiku
lusutrombopagu.

Porucha funkce jater
Očekává se, že lehká a středně těžká porucha funkce jater těžká, třída B podle Childa-Pughave farmakokinetice jednorázové dávky 0,75 mg lusutrombopagu byly u pacientů s lehkou poruchou
funkce jater i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater relativně malé v porovnání
s odpovídající zdravou, kontrolní skupinou. Poměry hodnot AUC vztažené k odpovídající zdravé,
kontrolní skupině byly 1,05 u pacientů s lehkou poruchou funkce jater a 1,20 u pacientů se středně
těžkou poruchou funkce jater.

Rozmezí pozorovaných hodnot Cmax a AUC0-τ se u pacientů tříd A, B a C podle Childa-Pugha
překrývalo. Hodnoty Cmax a AUC0-τ všech pacientů s třídou C podle Childa-Pugha nepřekročily
maximální hodnoty ze tříd A a B podle Childa-Pugha. Z důvodu omezených dostupných informací se
lusutrombopag nesmí používat u pacientů třídy C podle Childa-Pugha, pokud očekávaný přínos
nepřeváží nad očekávanými riziky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vzhledem k jedinečné specificitě lidských TPO receptorů lusutrombopag nestimuluje tvorbu
trombocytů u druhů používaných k testování toxicity. Z toho důvodu údaje z toxikologického
programu u těchto zvířat nepoukazují na možné nežádoucí účinky ve vztahu k neúměrné farmakologii
u člověka.

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících
maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

U potkanů se lusutrombopag a jeho metabolity vylučují do mléka a koncentrace v mléku se snižují
stejně jako v plazmě.

Opakovaná toxicita

Hlavními zjištěními týkajícími se toxicity v souvislosti s podáváním lusutrombopagu byly prodloužení
PT a APTT
Léčba vysokými dávkami lusutrombopagu receptoru. To je podloženo výsledky studie na myších kmene TPOR-Ki/Shi s chimérickou lidskou
transmembránovou doménou TPO receptoru vsazenou do myšího TPO receptoru.

Kancerogeneze

Lusutrombopag neměl kancerogenní účinky u myší při dávkách až 20 mg/kg/den u samců ani samic
AUC30násobně převyšující klinickou expozici u dospělých osob, vycházející z hodnot AUC
Mutageneze

Lusutrombopag neměl genotoxické účinky při testování v bakteriálním reverzním mutačním testu,
testu chromozomálních aberací na kultivovaných plicních buňkách křečíka čínského ani
v mikronukleovém testu in vivo na myších buňkách kostní dřeně.

Fertilita

Podávání lusutrombopagu nemělo u potkanů vliv na fertilitu u samců ani u samic a na časný
embryonální vývoj při dávkách až 100 mg/kg/den klinickou expozici u dospělých osob, vycházející z hodnot AUC
Embryofetální vývoj

U potkanů a králíků nebyly prokázány terategenní účinky lusutrombopagu při dávkách až
80 mg/kg/den, resp. 1 000 mg/kg/den. U králíků nebyly při dávkách až 1 000 mg/kg/den převyšujících klinickou expozici u dospělých osob, vycházející z hodnot AUCživotaschopnost plodů ani na embryofetální vývoj. U potkanů byly zjištěny tyto nežádoucí účinky
lusutrombopagu na fetální intrauterinní růst a morfologii kostry: suprese intrauterinního růstu plodu
vysoká incidence krátkých cervikálních nadpočetných žeber při dávkách 40 mg/kg/den nebo vyšších
a vysoká incidence krátkého torakolumbálního nadpočetného žebra při dávkách 4 mg/kg/den
a vyšších. Suprese intrauterinního růstu plodu i přítomnost cervikálních žeber se objevily při dávkách
40 mg/kg/den nebo vyšších, což prokazuje maternální toxicitu. Naopak krátká nadpočetná
torakolumbální žebra byla pozorována při dávkách bez maternální toxicity. Změny byly také
pozorovány v prenatální a postnatální vývojové studii u mláďat generace F1 4. den po porodu při
dávkách 12,5 mg/kg/den nebo vyšších; dospělí jedinci generace F1 však nevykazovali přítomnost
celého ani krátkého nadpočetného torakolumbálního žebra. Na základě těchto výsledků ve studii
embryofetálního vývoje u potkanů se odhaduje, že dávka, při které ještě nebyl pozorován škodlivý
účinek expozice u dospělých osob, vycházející z hodnoty AUC
Prenatální a postnatální vývoj

Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při dávkách až 40 mg/kg/den byly při dávce
40 mg/kg/den pozorovány tyto nežádoucí účinky lusutrombopagu na postnatální vývoj: prodloužení
období gestace u samic, nízká životaschopnost před odstavem, opožděný postnatální růst, např.
opožděná negativní geotaxe nebo opožděné otevření očí, nízká tělesná hmotnost mláďat, nízký index
fertility u samic, trend k tvorbě malého počtu žlutých tělísek nebo implantačních míst a trend zvýšené
míry preimplantačních ztrát a abnormální klinická známka, např. prominující anulární kroužky na
ocasu po odstavu. U samic nebyly při dávkách až 12,5 mg/kg/den expozici u dospělých osob, vycházející z hodnot AUCsamic generace F0 a postnatální vývoj mláďat generace F1.

Fototoxicita

Lusutrombopag neměl ve studii fototoxicity kůže na bezsrstých myších fototoxické účinky při
dávkách až 500 mg/kg vycházející z hodnot Cmax [0,157 μg/ml]
Posouzení rizika pro životní prostředí

Studie posuzující rizika pro životní prostředí prokázaly, že lusutrombopag má potenciál být značně
perzistentní, značně bioakumulativní a toxický vůči životnímu prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mannitol
Mikrokrystalická celulosa
Oxid hořečnatý
Natrium-lauryl-sulfát
Hyprolosa
Vápenatá sůl karmelosy
Magnesium-stearát

Potahová vrstva

Hypromelosa
Oxid titaničitý
Triethyl-citrát
Mastek
Červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr OPA / hliníková fólie / PVC vrstva s protlačovací hliníkovou krycí fólií, balený v papírové
krabičce. Jedna krabička obsahuje 7 potahovaných tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Shionogi B.V.
Herengracht 1017CA
Amsterdam
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

18/

10. DATUM REVIZE TEXTU



Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Shionogi B.V.
Herengracht 1017CA
Amsterdam
Nizozemsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.


C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

 Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý
přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém
portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro
tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti
farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
 na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
 při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku






















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Mulpleo 3 mg potahované tablety
lusutrombopagum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje lusutrombopagum 3 mg


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Shionogi B.V.
Herengracht 464
1017CA
Amsterdam
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Mulpleo


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Mulpleo 3 mg potahované tablety
lusutrombopagum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Shionogi


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


5. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Mulpleo 3 mg potahované tablety
lusutrombopagum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Mulpleo a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Mulpleo užívat
3. Jak se přípravek Mulpleo užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Mulpleo uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Mulpleo a k čemu se používá


Přípravek Mulpleo obsahuje léčivou látku lusutrombopag ze skupiny léčiv, která se označují jako
agonisté trombopoetinového receptoru. Tento přípravek pomůže zvýšit počet krevních destiček v krvi.
Krevní destičky jsou komponenty, které pomáhají srážet krev a tím předcházet krvácení.

Přípravek Mulpleo se používá ke snížení rizika krvácení při chirurgických zákrocích a jiných
procedurách destiček z důvodu chronického onemocnění jater.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Mulpleo užívat

Neužívejte přípravek Mulpleo:
- jestliže jste alergický➤ Pokud se tato informace vztahuje na Vás, poraďte se se svým lékařem před užitím
přípravku Mulpleo.

Upozornění a opatření
Poraďte se se svým lékařem:
- Jestliže u Vás existuje riziko tvorby krevních sraženin v žilách nebo tepnách nebo pokud
jste už dříve měl- Jestliže máte těžké onemocnění jater.
- Jestliže Vám byla odstraněna slezina.
- Jestliže se léčíte interferonem.
➤ Poraďte se před užitím přípravku Mulpleo se svým lékařem, pokud se na Vás vztahuje některá
z těchto informací.

Známky přítomnosti krevní sraženiny: sledujte výskyt níže uvedených známek:
 otok, bolest, teplota, zarudnutí nebo zvýšená citlivost nohy.
 náhlá dušnost, zvláště s ostrou bolestí na hrudi nebo rychlým dýcháním.
 bolest břicha, oteklé břicho, krev ve stolici.
➤ Pokud si všimnete kterékoli z výše uvedených známek, okamžitě si zajistěte lékařskou péči.

Děti a dospívající
Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem ani dospívajícím ve věku do 18 let, protože tento lék nebyl
u dětí a dospívajících studován.

Další léčivé přípravky a přípravek Mulpleo
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat.

Těhotenství a kojení
Jestliže jste těhotná, neužívejte přípravek Mulpleo, pokud Vám ho lékař výslovně nedoporučí.
Účinky přípravku Mulpleo v těhotenství nejsou známy.
- Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
poraďte se se svým lékařem.
- Během užívání přípravku Mulpleo používejte spolehlivé antikoncepční metody.
- Jestliže během užívání přípravku Mulpleo otěhotníte, sdělte to okamžitě svému lékaři.

Nekojte během léčby přípravkem Mulpleo, protože není známo, zda se přípravek vylučuje do mléka.
→ Pokud již kojíte, poraďte se okamžitě se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Mulpleo nemá známé účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Přípravek Mulpleo obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Mulpleo užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Doporučená dávka přípravku: Užívejte jednu tabletu jednou denně pouze po dobu sedmi dní, vždy
ve stejnou denní dobu. Zapijte tabletu tekutinou a spolkněte ji vcelku. Tabletu nekousejte, nedělte ani
nedrťte. Je možné ji užít s jídlem nebo mezi jídly.

Léčba bude zahájena nejméně 8 dní před plánovaným chirurgickým zákrokem nebo plánovanou
procedurou. Neměňte dávku ani časový harmonogram užívání dávek přípravku Mulpleo, pokud Vám
to nesdělí Váš lékař nebo lékárník.

Jestliže máte těžké onemocnění jater, sdělte to lékaři před užitím přípravku Mulpleo.

Jestliže jste užilJestliže jste užillékařskou pohotovost. Pokud je to možné, ukažte lékaři krabičku nebo tuto příbalovou informaci.
Můžete být sledovánkrevních destiček, např. kvůli krevním sraženinám „Možné nežádoucí účinky“
Jestliže jste zapomnělJestliže zapomenete užít tabletu přípravku Mulpleo, užijte ji stejný den, jakmile si na to vzpomenete.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalNepřestávejte užívat přípravek Mulpleo bez porady s lékařem ani neužívejte přípravek Mulpleo déle
než 7 dní.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Vyšší riziko výskytu krevních sraženin
U některých lidí, včetně pacientů s onemocněním jater, může existovat vyšší riziko výskytu krevních
sraženin. Přípravky, jako je Mulpleo, mohou tyto potíže zhoršit.

Známky přítomnosti krevní sraženiny: sledujte výskyt níže uvedených známek:
 otok, bolest, teplota, zarudnutí nebo zvýšená citlivost nohy.
 náhlá dušnost, zvláště s ostrou bolestí na hrudi nebo rychlým dýcháním.
 bolest břicha, oteklé břicho, krev ve stolici.
➤ Pokud si všimnete kterékoli z výše uvedených známek, okamžitě si zajistěte lékařskou péči.

Časté nežádoucí účinky
 Bolest hlavy
 Pocit na zvracení
 Krevní sraženina v játrech  Vyrážka.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto
přípravku.


5. Jak přípravek Mulpleo uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistrech za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Mulpleo obsahuje
- Léčivou látkou je lusutrombopagum. Jedna potahovaná tableta obsahuje lusutrombopagum 3 mg.
- Dalšími složkami jsou:
- Jádro tablety: mannitol, mikrokrystalická celulosa, oxid hořečnatý, natrium-lauryl-sulfát,
hyprolosa, vápenatá sůl karmelosy a magnesium-stearát
- Potahová vrstva: hypromelosa, oxid titaničitý, triethylcitrát, mastek a červený oxid železitý

Jak přípravek Mulpleo vypadá a co obsahuje toto balení
Potahované tablety Mulpleo 3 mg jsou světle červené, kulaté potahované tablety o průměru 7 mm,
s vyraženou obchodní značkou Shionogi nad identifikačním kódem „551“ na jedné straně
a s vyraženou sílou „3“ na druhé straně.

Přípravek Mulpleo se dodává v hliníkových blistrech v krabičce obsahující 7 potahovaných tablet.

Držitel rozhodnutí o registraci
Shionogi B.V.
Herengracht 1017CA
Amsterdam
Nizozemsko

Výrobce
Shionogi B.V.
Herengracht 1017CA
Amsterdam
Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

AT, BE, BG, CY, CZ, DK, EE, IE, EL, FI, HR, HU, IE, IS, LT, LU,
LV, MT, NL, NO, PL, PT, RO, SE, SI, SK
Shionogi B.V. Tel/Tel./Teл./Tlf/Tél/Puh/Sími/Τηλ:
+contact@shionogi.eu

DE
Shionogi GmbH
Tel: +49
ES
Shionogi SLU
Tel: +34 911 239 contacta@shionogi.eu

IT
Shionogi Srl
Tel: +39 06 94 805 contattaci@shionogi.eu

FR
Shionogi SAS
Tel: +33
UK Shionogi B.V.
Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.