M-IODBENZYLGUANIDIN (131I) GE HEALTHCARE -

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

M-Iodbenzylguanidin (131I) GE Healthcare 185–740 MBq/ml injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje iobenguanum (131I) 185–740 MBq (maximálně 0,67 mg/ml).

Souhrn fyzikálních vlastností radionuklidu v léčivé látce: jod-131I
Fyzikální poločas přeměny: 8,08 dní

Nejdůležitější emitované záření
Energie Zastoupení (%)
ß-247 keV 1,ß-334 keV 7,ß-606 keV 89,ß-806 keV 0,γ-364 keV
Pomocné látky se známým účinkem
- Benzylalkohol: 10 mg/ml
- Sodík: 3,54 mg/ml. Nutno vzít v úvahu u pacientů s dietou s nízkým
obsahem sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok (injekce/infuze).
Čirý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek M-Iodbenzylguanidin (131I) GE Healthcare je indikován k radiační terapii tumorové tkáně,
která je schopna zadržovat jobenguan. Tyto tumory vznikají z embryonálních buněk vzniklých z
neuronální ploténky pheochromocytomů, neuroblastomů, karcinoidů a medulárních karcinomů štítné
žlázy (MCT).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Terapeutická dávka s množstvím jobenguanu-(131I) je určována individuálně na základě dozimetrické
studie. Velikost dávky a rovněž interval(y) mezi možnými dalšími aplikacemi jsou určovány
především hematologickou radiotoxicitou a druhem nádoru. S růstem progrese tumoru se krátí
intervaly podání.

Tzv. „pevná“ terapeutická dávka je 3,7–7,4 GBq.

Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávky v závislosti na věku pacienta.

Porucha funkce ledvin a jater
U těchto pacientů je možná zvýšená expozice záření, proto se vyžaduje pečlivé zvážení poměru
přínosů a rizik.

Pediatrická populace

Doporučené dávky jsou stejné pro děti a dospělé. Přípravek M-Iodbenzylguanidin (131I) GE
Healthcare je kontraindikován u nedonošených dětí a novorozenců.

Způsob podání
Přípravek M-Iodbenzylguanidin (131I) GE Healthcare je určen pro opakované použití.

Terapeutická dávka se podává intravenózně, obvykle infúzí po dobu 1–4 hodin.

4.3 Kontraindikace

Absolutní kontraindikací je těhotenství.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Přípravek nesmí být podán nedonošeným dětem nebo novorozencům.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Možnost přecitlivělosti nebo anafylaktické reakce
Vždy se musí brát v úvahu možnost přecitlivělosti, včetně anafylaktických/anafylaktoidních reakcí.
Pokud jsou pozorovány příznaky přecitlivělosti nebo anafylaktická reakce, podání léčivého přípravku
musí být okamžitě přerušeno a je-li to nezbytné, musí být zahájena intravenózní léčba. Pro okamžitá
opatření při pohotovostním zásahu musí být okamžitě dostupné potřebné léčivé přípravky a zařízení
k podpoře životních funkcí, jako například endotracheální trubice a zařízení pro umělou ventilaci.

Může dojít k poškození normální tkáně sousedící s ozařovanou nádorovou tkání (např. porušení
funkce pohlavních žláz u pacientů s metastázami v oblasti pánve).

U pacientů na chemoterapii se může vyskytnout přídavná toxicita (např. plicní fibróza,
hypergonadotropní hypogonadismus).

Odůvodnění individuálního přínosu/rizika
Vystavení každého pacienta ionizujícímu záření musí být opodstatněné na základě jeho
pravděpodobného přínosu. Aplikovaná aktivita musí být vždy taková, aby výsledná dávka záření byla
tak nízká, jak je jen možné, aby byl zároveň získán požadovaný terapeutický výsledek.

Pediatrická populace

U dětí léčených jobenguanem-(131I) je riziko vývoje nevratné ztráty funkce štítné žlázy, retardace
růstu a hypergonadotropního hypogonadismu. Během dalšího sledování se proto doporučuje věnovat
zvláštní pozornost stavu jejich endokrinní funkce.

Porucha funkce ledvin a jater
U těchto pacientů je možná zvýšená expozice záření, proto se vyžaduje pečlivé zvážení poměru
přínosů a rizik.

Příprava pacienta
Léčiva, která mohou ovlivňovat vychytávání a retenci jobenguanu-(131I), by měla být před léčbou
vysazena (viz bod 4.5).

Očekává se, že účinek léčby jobenguanem-(131I) mohou ovlivňovat různá léčiva používaná k léčbě
vysokého krevního tlaku a v psychiatrii, zatím to však není doloženo. To může interferovat s
vychytáváním a retencí jobenguanu-(131I) a tak ovlivnit radiační dávku do normální i do nádorové
tkáně. Tato léčiva mají být před terapií vysazena (obvykle po dobu čtyř biologických poločasů) (viz
bod 4.5).

Blokování štítné žlázy začíná 24–48 hodin před podáním jobenguanu-(131I) a pokračuje nejméně dní.

Před zahájením léčby by měl být pacient dobře hydratován a vyzván k co nejčastějšímu
vyprazdňování během prvních hodin po vyšetření, aby se radiace snížila.

Terapie jobenguanem-(131I) má být zvažována pouze u těch pacientů, u kterých je možná
transplantace autologní kostní dřeně (obsahující málo nebo žádné nádorové buňky). Musí být pozorně
a často monitorovány toxické účinky na kostní dřeň (trombocytopenie).

Léčba nemá být opakována dříve než v 6–8měsíčních intervalech. Omezujícím faktorem je toxicita
na kostní dřeň.

Absorpce jobenguanu v chromafinních granulích může, ačkoli vzácně, způsobit rychlé vylučování
noradrenalinu, které může vyvolat přechodnou hypertenzní krizi. To vyžaduje nepřetržité
monitorování pacienta během podávání přípravku. U některých pacientů může být indikováno
monitorování EKG i krevního tlaku během podávání přípravku.

Před podáním přípravku je třeba zajistit okamžitou dostupnost pohotovostní kardiologické léčby
hypertenze.

[131I]-jobenguan musí být podáván pomalu.

Je-li plánováno terapeutické podání při pheochromocytomu, je třeba brát ohled na možnou
interferenci léčiv pro řízení hypertenze a vychytávání jobenguanu-(131I). Podávání inkompatibilních
léčiv má být přerušeno nejméně 2 týdny před plánovaným terapeutickým podáním. V případě
nutnosti může být jako náhrada použit propranolol.

Dávky pro pacienty, kteří byli před aplikací léčeni cytostatiky (např. sloučeninami cis-platiny)
s následkem snížení funkce ledvin, musí být patřičně upraveny.

Po proceduře
Doporučuje se nejméně jeden týden vyhýbat se těsnému kontaktu s malými dětmi a těhotnými
ženami. Ženám se nedoporučuje otěhotnět v průběhu 6–12 měsíců po podání jobenguanu-(131I).

Zvláštní upozornění
Tento léčivý přípravek obsahuje benzylalkohol. Benzylalkohol může způsobit toxické a
anafylaktoidní reakce u kojenců a dětí do 3 let věku.

Tento léčivý přípravek obsahuje 3,54 mg/ml sodíku. Nutno vzít v úvahu u pacientů s dietou s nízkým
obsahem sodíku.

Opatření vztahující se k ohrožení životního prostředí jsou uvedena v bodě 6.6.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Je známo, nebo se předpokládá, že níže uvedená léčiva mohou způsobit prodloužení nebo snížení
vychytání jobenguanu u tumorů vznikajících z neuronální ploténky. Existují i další léčiva, která
mohou interferovat, ale žádný formální důkaz neexistuje.

- nifedipin (blokátor kalciového kanálu) je uváděn jako látka prodlužující retenci
jobenguanu.

Snížené vychytávání bylo pozorováno při terapeutickém režimu zahrnujícím podání:
- antihypertenziv, jako reserpin, labetalol, blokátory kalciového kanálu (diltiazem,
nifedipin, verapamil),
- sympatomimetik (přítomny v přípravcích pro nosní dekongesci, jako např. fenylefrin,
efedrin nebo fenylpropanolamin),
- kokainu,
- tricyklických antidepresiv, jako např. amitryptilin a jeho deriváty, imipramin a jeho
deriváty, doxepin, amoxepin a loxapin.

V souvislosti s následujícími léčivy se očekává výskyt inhibice ve vychytávání jobenguanu, ovšem
toto nebylo zatím dokázáno:
- antihypertenziva působící blokádu adrenergního neuronu (betanidin, debrisochin,
bretylium a guanetidin),
- antidepresiva, jako např. maprotilin a trazolon.

Tato léčiva mají být před léčbou vysazena (obvykle po dobu čtyř biologických poločasů).

Antiemetika
Zvláštní pozornost musí být věnována výběru antiemetik, která se často podávají k potlačení
nevolnosti doprovázející podání jobenguanu v terapeutických množstvích. Antiemetika na bázi
antagonistů dopaminových/serotoninových receptorů v koncentracích používaných v klinické praxi
neovlivňují vychytávání jobenguanu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Přípravek je kontraindikován během prokázaného těhotenství, při podezření na těhotenství nebo
tehdy, nebylo-li těhotenství vyloučeno (viz bod 4.3).

Je-li nutné podat radioaktivní léčivo ženě, která může být těhotná, vždy je nutné se o tom přesvědčit.
Každá žena, které vynechala perioda, má být považována za těhotnou, dokud se neprokáže opak.
V případě nejistoty (když ženě vynechala perioda, je-li perioda velmi nepravidelná atd.) by se měly
pacientce nabídnout, pokud existují, alternativní metody bez ionizujícího záření.

Kojení
Před podáním radiofarmaka kojící matce je třeba uvážit možnost pozdržení podání do chvíle, než
matka kojení ukončí a také nejvhodnější volbu radiofarmaka s ohledem na vylučování aktivity do
mléka. Je-li podání nutné, kojení je třeba na dobu 6 týdnů přerušit a odsáté mléko zlikvidovat. Po
dobu jednoho týdne je nutné omezit blízký kontakt s malými dětmi a těhotnými ženami.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly popsány.

4.8 Nežádoucí účinky

Vystavení ionizujícímu záření je spojeno se vznikem rakoviny a s možným vývojem dědičných vad.

Dávka ozáření vyplývající z terapeutického působení může vést k vyššímu výskytu rakoviny a
mutací.

Ve všech případech je nutné zabezpečit, aby rizika spojená s ozářením byla nižší než rizika samotného
onemocnění.

Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány takto:
Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace
- není známo - zvýšená náchylnost k infekci

Novotvary benigní, maligní a neurčené (zahrnující cysty a polypy)
- není známo - leukémie, maligní sekundární nádory

Poruchy krve a lymfatického systému
- není známo - útlum kostní dřeně, anémie, trombocytopenie,
neutropenie

Endokrinní poruchy
- není známo - hypotyreóza, eventuálně vedoucí k retardaci růstu u
dětí
- hypertyreóza

Cévní poruchy
- časté - hypertenze včetně akutních epizod hypertenzní krize
(zaznamenaná při terapeutickém použití [131I]
jobenguanu)

Gastrointestinální poruchy
- velmi časté - nevolnost, zvracení
- není známo - poruchy slinné žlázy

Poranění, otravy, a procedurální komplikace
- není známo - radiační poškození (včetně bolesti spojované s radiací,
intersticiálního onemocnění plic, přechodného zánětu
štítné žlázy, snížené funkce pohlavních žláz, selhání
vaječníků).

Pediatrická populace

Hlavními nežádoucími účinky u dětí jsou trombocytopenie (izolovaná) nebo útlum kostní dřeně
zvláště tam, kde došlo k infiltraci tumoru do kostní dřeně. Nežádoucí účinky související s funkcí
slinných žláz, myokardu nebo toxické účinky na játra nebyly popsány.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Účinek při předávkování jobenguanem je způsoben uvolněním adrenalinu. Účinek je krátkodobý a
vyžaduje zásah směřující ke snížení krevního tlaku. Okamžitá injekce rychle působícího alfa-
adrenergního blokátoru (fentolaminu) s následující injekcí beta-blokátoru (propranololu). Vzhledem
k vylučování látky ledvinami má pro omezení dávky absorbované pacientem zásadní význam
zabezpečení co nejvyššího vylučování množství moči.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: terapeutická radiofarmaka, jiná terapeutická radiofarmaka
ATC kód: V10XA
Mechanismus účinku
Jobenguan-(131I) je aralkylguanidin značený radioaktivním jodem. Jeho struktura obsahuje
guanidinovou skupinu guanetidinu navázanou na benzylovou skupinu s připojeným jodem. Stejně
jako guanetidin jsou aralkylguanidiny látkami blokujícími adrenergní neurony. V důsledku
podobnosti účinku adrenergních neuronů a chromafinních buněk dřeně nadledvin je jobenguan
vychytáván především ve dřeni nadledvin. Navíc se projevuje i lokalizací v myokardu.

Farmakodynamické účinky
Mezi různými aralkylguanidiny je jobenguan upřednostňován pro jeho nízké vychytávání v játrech a
nejlepší stabilitu in vivo, kdy je množství uvolněného jodidu vychytaného štítnou žlázou nejnižší.
Transport jobenguanu membránami buněk pocházejících z neurální ploténky je při nízké hladině
radiofarmaka (při diagnostickém dávkování) aktivním procesem. Vychytávání může být inhibováno
vychytáním takových inhibitorů, jako jsou např. kokain nebo desipramin. Je-li látka podávána ve
vyšších koncentracích (při terapeutickém dávkování), stává se důležitým také proces pasivní difúze.
Klinické důsledky týkající se dozimetrie nejsou známé. V buňkách je přinejmenším část
intracelulárního jobenguanu přenášena aktivním mechanismem do zásobních granulí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce
Distribuční charakteristiky jobenguanu zahrnují rychlé počáteční vychytání v játrech (33 % podané
dávky) a mnohem méně v plicích (3 %), srdečním svalu (0,8 %), slezině (0,6 %) a slinných žlázách
(0,4 %). Vychytání ve zdravých nadledvinách (ve dřeni nadledvin) je tak nízké, že je nelze pomocí
jobenguanu-(131I) zobrazit. Při hyperplazii nadledvin je vychytávání vysoké.

Eliminace
Jobenguan je z velké části vyloučen nezměněn ledvinami. Ledvinami je během 4 dnů vyloučeno 90 % podané dávky. V moči byly izolovány tyto metabolické produkty: jodid-(131I), meta-
jodhippurová kyselina-(131I), hydroxy jodbenzylguanidin-(131I) a meta-jodbenzoová kyselina-(131I).
Tyto látky představují asi 5–15 % podané dávky.

Poločas
Fyzikální poločas přeměny: 8,08 dní

Porucha funkce ledvin a jater
Farmakokinetika u pacientů s poruchou ledvin nebo jater nebyla stanovena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Letální dávka pro psy je 20 mg/kg. Nižší dávky (14 mg/kg) způsobují přechodné klinické známky
toxického účinku. Opakovaná intravenózní podání 20–40 mg/kg potkanům vyvolávají příznaky
závažných toxických účinků. Opakovaná intravenózní podání 5–20 mg/kg sice způsobují výskyt
nežádoucích účinků, včetně respiračních poruch, ale dlouhodobé účinky představují pouze mírné
zvýšení hmotnosti jater a srdce. Opakovaná podání 2,5–10 mg/kg u psů způsobuje klinické projevy,
včetně zvýšení krevního tlaku a vzniku abnormalit v srdeční frekvenci a šíření tepové vlny, ale
všechny účinky byly pouze přechodné.

Míra bezpečnosti mezi množstvím podávaného jobenguanu (zejména při terapeutických dávkách) a
hladinou, při které může dojít k výskytu sekundárních nežádoucích účinků, není příliš široké. Pacienti
proto mají být během infúze nebo injekce léčiva, a poté ještě několik hodin, pod dozorem.

V rámci použitých testovacích systémů nebyly prokázány žádné mutagenní účinky. Studie možné
karcinogenity jobenguanu nebyly zveřejněny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Benzylalkohol
Chlorid sodný
Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnosti přípravku je 2 dny od data kalibrace uvedeného na štítku.

Naředěný přípravek: použít během 2 hodin od ředění

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Přípravek má být uchováván v suchém ledu (pevný oxid uhličitý) přibližně do 1 hodiny před
použitím.

Přibližně 1 hodinu před podáním se má obsah lahvičky vytemperovat v olověném stínění umístěném
ve vodní lázni nepřesahující teplotu 50 °C.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

Uchovávejte v původním olověném kontejneru nebo v ekvivalentním stínění.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek je dodáván v 10ml lahvičce z čirého neutrálního skla uzavřené zátkou z butylkaučuku
potaženou polytetrafluorethylenem.

Velikost balení:
Jednotlivé lahvičky obsahující 370–3 700 MBq po 185 MBq.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecné varování
Radiofarmaka mohou být přijímána, používána a podávána pouze oprávněnými osobami v určených
zdravotnických zařízeních. Způsob jejich příjmu, skladování, používání, manipulace a likvidace je
dán předpisy a/nebo příslušnými povoleními místních kompetentních úřadů.

Radiofarmaka by měla být připravována způsobem, který vyhovuje požadavkům na radiační
bezpečnost a farmaceutickou kvalitu. Musí být dodržována příslušná aseptická opatření.

Pokud je v kterémkoli okamžiku přípravy narušena celistvost lahvičky, nesmí se přípravek použít.

Tento přípravek má pravděpodobně vliv na relativně vysoké radiační dávky pro většinu pacientů.
Podání přípravku M-Iodbenzylguanidin (131I) GE Healthcare může mít za následek významné riziko
pro životní prostředí. Může se také týkat nejbližší rodiny pacientů nebo širší veřejnosti. Postupy by
měly být provedeny tak, aby se minimalizovalo riziko kontaminace přípravku a ozařování personálu.
Je povinné adekvátní stínění.

Podávání radiofarmak představuje riziko pro ostatní osoby z vnějšího ozáření nebo kontaminace z
úniku moči, zvracení atd. Proto musí být, v souladu s národními předpisy, přijata bezpečnostní
opatření radiační ochrany.

Veškerý materiál použitý k přípravě a podávání radiofarmak, včetně nepoužitého radiofarmaka a jeho
obalu, se musí dekontaminovat, nebo s ním zacházet, jako s radioaktivním odpadem podle předpisů
místních kompetentních úřadů.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GE Healthcare Buchler GmbH & Co. KG
Gieselweg 38110 Braunschweig
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

88/699/93-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18.08.Datum posledního prodloužení registrace: 24.11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 1.

11. DOZIMETRIE

Níže uvedená tabulka ukazuje údaje o dozimetrii převzaté z publikace ICRP 53 (International
Commission on Radiological Protection, Radiation Dose to Patients from Radiopharmaceuticals,
Pergamon Press 1987).

Radiační dávka u specifických orgánů, které nemusí být cílovým orgánem terapie, může být
významně ovlivněna patofyziologickými změnami v důsledku průběhu nemoci. To je třeba vzít při
použití těchto informací v úvahu.

S výjimkou části „děloha“ obsahuje tabulka pouze ty orgány, které jsou používány pro výpočet
efektivní (celotělové) dávky. Jedná se o sedm standardních orgánů a dalších pět orgánů s nejvyšší
absorbovanou dávkou (označené *).

Orgán
Absorbovaná dávka
na jednotku podané aktivity (mGy/MBq)
Dospělý 15 let 10 let 5 let 1 rok
povrch kostí
prsa
ledviny
plíce
vaječníky
varlata
červená dřeň
štítná žláza
nadledviny*
močový měchýř – stěna*
játra*
slinné žlázy*
slezina*
děloha

Efektivní dávka
(mSv/MBq)
6,1E-6,9E-1,2E-1,9E-6,6E-5,9E-6,7E-5,0E-1,7E-5,9E-8,3E-2,3E-4,9E-8,0E-
2,0E-7,2E-6,9E-1,4E-2,8E-8,8E-7,0E-8,3E-6,5E-2,3E-7,3E-1,1E+2,8E-6,9E-1,0E-
2,6E-1,1E-1,1E-2,1E-3,9E-1,4E-1,1E-1,3E-1,1E-3,3E-1,1E+1,6E+3,8E-1,1E+1,6E-
4,0E-1,8E-1,8E-3,0E-6,0E-2,3E-1,9E-1,9E-1,8E-4,5E-1,7E+2,4E+5,1E-1,7E+2,6E-
6,1E-3,6E-3,5E-5,1E-1,2E+4,2E-3,6E-3,5E-3,5E-6,9E-3,3E+4,6E+7,5E-3,2E+4,8E-
1,1E+
Výše uvedené údaje jsou platné při normálních farmakokinetických hodnotách. V případě snížené
funkce ledvin způsobené onemocněním nebo předchozí terapií mohou být efektivní dávka i radiační
zátěž orgánů (kostí, červené dřeně a plic) znatelně zvýšeny.


12. NÁVOD PRO PŘÍPRAVU RADIOFARMAK

Měření radiochemické čistoty
Radiochemická čistota jobenguanu-(131I) se může určit vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií
na koloně silikagelu (5 μm), 0,25 m x 4 mm, vymývané isokratickou elucí směsí 8% roztoku
dusičnanu amonného:amoniaku:methanolu (1:2:27). Pík je detekován použitím vhodného detektoru
radioaktivity a UV spektrofotometrií při 254 nm. Píky jsou identifikovány porovnáním se
standardními roztoky jodidu sodného (1 mg/ml) a síranu jobenguanu (0,2 mg/ml).