LINAGLIPTIN STADA -

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Linagliptin STADA 5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje linagliptinum 5 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Šedočervená, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o rozměrech 8 mm x 5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Linagliptin STADA je indikován u dospělých s diabetem mellitem II. typu jako přídavná
léčba k dietě a tělesnému cvičení ke zlepšení kontroly glykemie, a to jako:
• monoterapie, je-li metformin nevhodný z důvodu nesnášenlivosti či je kontraindikován kvůli
poruše funkce ledvin,
• kombinovaná terapie v kombinaci s dalšími léčivými přípravky pro léčbu diabetu včetně
inzulinu, jestliže tyto přípravky nedostačují k zajištění adekvátní kontroly glykemie (viz body
4.4, 4.5 a 5.1, kde jsou k dispozici údaje o různých kombinacích).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávka linagliptinu je 5 mg jednou denně. Pokud je linagliptin přidán k metforminu, dávkování
metforminu je nutno zachovat a linagliptin podávat současně.
Pokud je linagliptin podáván v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny nebo s inzulinem, lze zvážit
nižší dávku derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu za účelem snížení rizika vzniku hypoglykemie
(viz bod 4.4).

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky linagliptinu.

Porucha funkce jater
Studie farmakokinetiky naznačují, že není nutná úprava dávky u pacientů s poruchou funkce jater, ale
klinické zkušenosti u takových pacientů chybí.

Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávky s ohledem na věk.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost linagliptinu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Způsob podání
Tablety lze užívat kdykoliv v průběhu dne spolu s jídlem nebo bez jídla. Pokud je nějaká dávka
opomenuta, je třeba ji užít ihned, jakmile si na ni pacient vzpomene. Nelze užívat dvojitou dávku v týž
den.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Linagliptin se nemá podávat pacientům s diabetem I. typu nebo při léčbě diabetické ketoacidózy.

Hypoglykemie
Linagliptin samotný vykázal výskyt hypoglykemie srovnatelný s placebem.
V klinických studiích, ve kterých byl linagliptin součástí kombinované terapie spolu s léčivými
přípravky, o kterých není známo, že by způsobovaly hypoglykemii (metformin), byl výskyt
hypoglykemie hlášený s linagliptinem podobný výskytu hypoglykemie u pacientů užívajících placebo.

Když byl linagliptin přidán k derivátu sulfonylmočoviny (k již existující léčbě metforminem),
incidence hypoglykemie se oproti placebu zvýšila (viz bod 4.8).

O derivátech sulfonylmočoviny a inzulinu je známo, že způsobují hypoglykemii. Z tohoto důvodu je
nutná opatrnost, pokud je linagliptin užíván v kombinaci spolu s derivátem sulfonylmočoviny a/nebo
inzulinem. Lze zvážit snížení dávky derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu (viz bod 4.2).

Akutní pankreatitida
Používání inhibitorů DPP-4 je spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. U pacientů užívajících
linagliptin byla pozorována akutní pankreatitida. Ve studii kardiovaskulární a renální bezpečnosti
(CARMELINA) s mediánem observačního období 2,2 let byla pozitivně posouzená akutní
pankreatitida hlášena u 0,3 % pacientů léčených linagliptinem a u 0,1 % pacientů užívajících placebo.
Pacienti musí být informováni o typických příznacích akutní pankreatitidy. Pokud existuje podezření
na pankreatitidu, je nutno podávání přípravku Linagliptin STADA ukončit; pokud je akutní
pankreatitida potvrzena, léčbu přípravkem Linagliptin STADA není možné znovu zahájit. U pacientů
s anamnézou pankreatitidy je třeba opatrnosti.

Bulózní pemfigoid
U pacientů užívajících linagliptin byl pozorován bulózní pemfigoid. Ve studii CARMELINA byl
bulózní pemfigoid hlášen u 0,2 % pacientů léčených linagliptinem a nebyl hlášen u žádného pacienta
užívajícího placebo. Při podezření na bulózní pemfigoid je třeba přípravek Linagliptin STADA
vysadit.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Hodnocení interakcí in vitro
Linagliptin je slabým kompetitivním a slabým až středně silným ireverzibilním inhibitorem
izoenzymu CYP3A4, jiné CYP izoenzymy ale neinhibuje. Není induktorem CYP izoenzymů.
Linagliptin je substrátem glykoproteinu P a slabě inhibuje glykoproteinem P zprostředkovaný
transport digoxinu. Na základě těchto výsledků a studií interakcí in vivo je považováno za
nepravděpodobné, že by linagliptin vedl k interakcím s jinými substráty P-gp.

Hodnocení interakcí in vivo
Účinky dalších léčivých přípravků na linagliptin
Klinické údaje popsané níže naznačují, že riziko klinicky významných interakcí se současně
podávanými léčivými přípravky je nízké.

Rifampicin: opakované podávání 5 mg linagliptinu s rifampicinem, silným induktorem
glykoproteinu P a CYP3A4, vedlo k 39,6% poklesu AUC respektive 43,8% poklesu Cmax linagliptinu
v rovnovážném stavu, a k přibližně o 30 % snížené inhibici DPP-4 v době minimálních koncentrací.
Plného účinku linagliptinu v kombinaci se silnými induktory P-gp by tedy nemuselo být dosaženo,
zvláště pokud jsou podávány dlouhodobě. Nebylo zkoumáno současné podávání s jinými silnými
induktory glykoproteinu P a CYP3A4, jako jsou karbamazepin, fenobarbital a fenytoin.

Ritonavir: současné podání jednotlivé perorální dávky 5 mg linagliptinu a opakovaných perorálních
dávek 200 mg ritonaviru, silného inhibitoru glykoproteinu P a CYP3A4, zvýšilo AUC linagliptinu
přibližně dvojnásobně a Cmax linagliptinu přibližně trojnásobně. Koncentrace nevázané látky, které
jsou obvykle menší než 1 % terapeutické dávky linagliptinu, byly zvýšeny 4-5krát po současném
podávání s ritonavirem. Simulace rovnovážných plazmatických koncentrací linagliptinu s ritonavirem
a bez něj naznačily, že zvýšená expozice nebude spojena se zvýšenou akumulací. Tyto změny ve
farmakokinetice linagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Proto se neočekávají klinicky
významné interakce s jinými inhibitory glykoproteinu P/CYP3A4.

Metformin: opakované podávání metforminu v dávce 850 mg třikrát denně současně s linagliptinem
v dávce 10 mg jednou denně nevedlo u zdravých dobrovolníků ke klinicky významné změně
farmakokinetiky linagliptinu.

Deriváty sulfonylmočoviny: farmakokinetika rovnovážného stavu linagliptinu v dávce 5 mg se
nezměnila současným podáním jednotlivé dávky 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu).

Účinek linagliptinu na jiné léčivé přípravky
Jak je uvedeno níže, v klinických studiích neměl linagliptin klinicky významný účinek na
farmakokinetiku metforminu, glyburidu, simvastatinu, warfarinu, digoxinu nebo perorálních
antikoncepčních přípravků, což poskytuje in vivo důkaz o nízké tendenci k vyvolání lékových
interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glykoproteinu P a transportéry organických
kationtů (OCT).

Metformin: opakované podávání linagliptinu v dávce 10 mg denně společně s 850 mg metforminu,
který je substrátem transportéru organických kationtů, nemělo žádný významný účinek na
farmakokinetiku metforminu u zdravých dobrovolníků.
Proto není linagliptin inhibitorem transportu zprostředkovaného OCT.

Deriváty sulfonylmočoviny: opakované podávání linagliptinu v perorální dávce 5 mg společně
s jednotlivou perorální dávkou 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu) vedlo ke klinicky nevýznamnému
14% snížení AUC i Cmax glibenklamidu. Protože glibenklamid je metabolizován primárně CYP2C9,
tyto údaje také podporují závěr, že linagliptin není inhibitorem CYP2C9. Klinicky významné interakce
se neočekávají s jinými deriváty sulfonylmočoviny (například glipizidem, tolbutamidem
a glimepiridem), které jsou podobně jako glibenklamid primárně eliminovány prostřednictvím
CYP2C9.

Digoxin: podávání opakovaných denních dávek linagliptinu 5 mg spolu s opakovanými dávkami
0,25 mg digoxinu nemělo žádný účinek na farmakokinetiku digoxinu u zdravých dobrovolníků.
Linagliptin tedy in vivo není inhibitorem transportu zprostředkovaného glykoproteinem P.

Warfarin: opakované denní dávky linagliptinu 5 mg nezměnily farmakokinetiku S(-) nebo R(+)
warfarinu, který je substrátem CYP2C9, a to po podání warfarinu v jednorázové dávce.

Simvastatin: opakované denní dávky linagliptinu měly u zdravých dobrovolníků minimální účinek na
farmakokinetiku rovnovážného stavu simvastatinu, jenž je citlivým substrátem CYP3A4. Po podávání
supraterapeutické dávky 10 mg linagliptinu současně se 40 mg simvastatinu denně po dobu 6 dní se
plazmatická AUC simvastatinu zvýšila o 34 %, plazmatická Cmax o 10 %.

Perorální antikoncepční prostředky: současné podávání s 5 mg linagliptinu nezměnilo
farmakokinetiku rovnovážného stavu levonorgestrelu nebo ethinylestradiolu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Užívání linagliptinu u těhotných žen nebylo studováno. Studie reprodukční toxicity na zvířatech
nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání linagliptinu v těhotenství se
z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení
Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování linagliptinu a jeho metabolitů do
mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Po zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu
léčby pro kojící ženu je třeba učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo pozastavit či ukončit léčbu
linagliptinem.

Fertilita
S linagliptinem nebyly provedeny žádné studie účinků na fertilitu u lidí. Studie na zvířatech nesvědčí
pro přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud jde o fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Linagliptin nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně
pacienti mají být upozorněni na riziko hypoglykemie, zejména při kombinaci s derivátem
sulfonylmočoviny a/nebo inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
V souhrnné analýze placebem kontrolovaných studií byla celková incidence nežádoucích účinků
u pacientů léčených placebem podobný linagliptinu v dávce 5 mg (63,4 % versus 59,1 %).
Přerušení terapie z důvodu nežádoucích příhod bylo vyšší u pacientů užívajících placebo v porovnání
s linagliptinem 5 mg (4,3 % versus 3,4 %).

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla „hypoglykemie“ pozorovaná při trojkombinaci
linagliptin plus metformin plus derivát sulfonylmočoviny, a to ve 14,8 % oproti 7,6 % při placebu.

V placebem kontrolovaných studiích hlásilo 4,9 % pacientů „hypoglykemii“ jako nežádoucí účinek
linagliptinu. U 4,0 % pacientů byla hypoglykemie mírná, u 0,9 % středně závažná a u 0,1 % byla
klasifikována jako závažné intenzity. Pankreatitida byla hlášena častěji u pacientů randomizovaných
k linagliptinu (7 případů na 6580 pacientů užívajících linagliptin versus 2 případy na 4383 pacientů
užívajících placebo).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Vzhledem k dopadu vstupní terapie na nežádoucí účinky (například na výskyt hypoglykemií), bylo
analyzování nežádoucích účinků založeno na příslušných léčebných režimech (monoterapie, přidání
k metforminu, přidání k metforminu plus derivátu sulfonylmočoviny a přidání k inzulinu).

Placebem kontrolované studie zahrnovaly klinická hodnocení, ve kterých byl linagliptin podáván jako
- monoterapie s krátkodobým trváním v délce až 4 týdnů
- monoterapie s trváním ≥ 12 týdnů
- přídavná léčba k metforminu
- přídavná léčba k metforminu a derivátu sulfonylmočoviny
- přídavná léčba k metforminu a empagliflozinu
- přídavná léčba k inzulinu s metforminem nebo bez metforminu

Nežádoucí účinky v níže uvedené tabulce (viz tabulka 1), které byly hlášeny u pacientů užívajících
mg linagliptinu ve dvojitě zaslepených studiích ve formě monoterapie nebo přídavné terapie, jsou
prezentovány a rozděleny podle tříd orgánových systémů a MedDRA preferovaných termínů.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle absolutní četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány
jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné
(≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených linagliptinem 5 mg denně v monoterapii
nebo ve formě přídavné terapie v klinickém hodnocení a ze zkušenosti po uvedení
přípravku na trh

Třída orgánového systému
Nežádoucí účinek Četnost nežádoucích účinků
Infekce a infestace
Nasofaryngitida méně časté
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita (např. bronchiální hyperreaktivita) méně časté
Poruchy metabolismu a výživy
Hypoglykemie1 velmi časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Kašel méně časté
Gastrointestinální poruchy
Pankreatitida vzácné#
Zácpa2 méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Angioedém* vzácné
Kopřivka* vzácné
Vyrážka* méně časté
Bulózní pemfigoid vzácné#
Vyšetření
Zvýšení amylázy méně časté
Zvýšení lipázy** časté

* Na základě zkušenosti po uvedení linagliptinu na trh
** Na základě zvýšení lipázy nad >3násobek ULN pozorované v klinických hodnoceních
# Na základě studie kardiovaskulární a renální bezpečnosti linagliptinu (CARMELINA), viz také níže
Nežádoucí účinek pozorovaný u kombinace s metforminem a deriváty sulfonylmočoviny
Nežádoucí účinek pozorovaný u kombinace s inzulinem

Studie kardiovaskulární a renální bezpečnosti linagliptinu (CARMELINA)
Ve studii CARMELINA byla hodnocena kardiovaskulární a renální bezpečnost linagliptinu
v porovnání s placebem u pacientů s diabetem II. typu a se zvýšeným KV rizikem prokázaným
makrovaskulárním nebo renálním onemocněním v anamnéze (viz bod 5.1). Do studie bylo zařazeno
3494 pacientů léčených linagliptinem (5 mg) a 3485 pacientů užívajících placebo. Oba typy léčby byly
přidány ke standardní léčbě cílené na místní standardy HbA1c a na KV rizikové faktory. Celková
incidence nežádoucích účinků a závažných nežádoucích účinků byla u pacientů užívajících linagliptin
podobná jako u pacientů užívajících placebo. Bezpečnostní údaje z této studie byly ve shodě s dříve
známým bezpečnostním profilem linagliptinu.

U léčené populace byly závažné hypoglykemické příhody (vyžadující pomoc) hlášeny u 3,0 %
pacientů užívajících linagliptin a u 3,1 % pacientů užívajících placebo. U pacientů, kteří při vstupu do
studie užívali derivát sulfonylmočoviny, byla incidence závažné hypoglykemie 2,0 % u pacientů
léčených linagliptinem a 1,7 % u pacientů užívajících placebo. U pacientů léčených při vstupu do
studie inzulinem byla incidence závažné hypoglykemie 4,4 % u pacientů léčených linagliptinem
a 4,9 % u pacientů užívajících placebo.

V celém observačním období byla pozitivně posouzená akutní pankreatitida hlášena u 0,3 % pacientů
léčených linagliptinem a u 0,1 % pacientů užívajících placebo.

Bulózní pemfigoid byl ve studii CARMELINA hlášen u 0,2 % pacientů léčených linagliptinem
a nebyl hlášen u žádného pacienta užívajícího placebo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Během kontrolovaných klinických studií u zdravých jedinců byly obecně dobře tolerovány jednotlivé
dávky až do 600 mg linagliptinu (což odpovídá 120násobku doporučené dávky). U lidí nejsou žádné
zkušenosti s dávkami nad 600 mg.

Léčba
V případě předávkování je vhodné provést obvyklá podpůrná opatření, například odstranit nevstřebané
léčivo z gastrointestinálního traktu, zajistit klinické monitorování a zahájit klinická opatření, pokud
jsou nutná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4),
ATC kód: A10BH
Mechanizmus účinku
Linagliptin je inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptidyl-peptidáza 4, EC 3.4.14.5), enzymu, který je
zapojen do inaktivace hormonů inkretinů GLP-1 (glucagon-like peptid-1) a GIP (glukózo-dependentní
inzulinotropní peptid). Tyto hormony jsou enzymem DPP-4 rychle degradovány. Oba inkretiny jsou
zapojeny do fyziologické regulace homeostázy glukózy.
Inkretiny se v průběhu dne vylučují na nízké bazální úrovni a jejich hladiny se zvyšují okamžitě po
příjmu jídla. GLP-1 a GIP zvyšují biosyntézu inzulínu a jeho sekreci z beta buněk pankreatu za
přítomnosti normální či zvýšené hladiny glukózy v krvi. Vedle toho GLP-1 také snižuje sekreci
glukagonu z pankreatických alfa buněk, což má za následek pokles výdeje glukózy z jater. Linagliptin
se velmi efektivně a reverzibilně váže na DPP-4 a tím vede k setrvalému zvýšení a prodloužení hladin
aktivních inkretinů. Linagliptin v závislosti na glukóze zvyšuje sekreci inzulinu a snižuje sekreci
glukagonu, čímž vede k celkovému zlepšení glukózové homeostázy. Linagliptin se váže na DPP-selektivně a in vitro vykazuje > 10 000násobnou selektivitu oproti aktivitě DPP-8 nebo DPP-9.

Klinická účinnost a bezpečnost
K hodnocení účinnosti a bezpečnosti bylo provedeno 8 randomizovaných kontrolovaných studií fáze
III zahrnujících 5239 pacientů s diabetem II. typu, z kterých bylo 3319 léčeno linagliptinem. Tyto
studie zahrnovaly 929 pacientů ve věku 65 let či starších, kteří užívali linagliptin. Také zde bylo pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a 143 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin,
kteří byli léčeni linagliptinem. Linagliptin jednou denně vedl ke klinicky významnému zlepšení
kontroly glykemie, aniž by došlo ke klinicky významné změně tělesné hmotnosti. Snížení
glykosylovaného hemoglobinu A1c (HbA1c) bylo podobné napříč různými podskupinami včetně
podskupin podle pohlaví, věku, poruchy funkce ledvin a indexu tělesné hmotnosti (BMI). Vyšší
výchozí HbA1c byl spojen s výraznějším poklesem HbA1c. V souhrnných studiích byl významný rozdíl
ve snížení HbA1c mezi pacienty asijské rasy (0,8 %) a pacienty bílé rasy (0,5 %).

Linagliptin v monoterapii u pacientů, kteří nejsou vhodní k léčbě metforminem
Účinnost a bezpečnost linagliptinu v monoterapii byla hodnocena v dvojitě zaslepené placebem
kontrolované studii o délce 24 týdnů. Léčba linagliptinem v dávce 5 mg jednou denně vedla
k významnému zlepšení HbA1c (změna -0,69 % ve srovnání s placebem) u pacientů s výchozí
hodnotou HbA1c přibližně 8 %. Linagliptin také vykázal ve srovnání s placebem významné zlepšení
hodnot glukózy v plazmě nalačno (FPG) a za 2 hodiny postprandiálně (PPG). Pozorovaný výskyt
hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u placeba.

Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii v délce 18 týdnů byla účinnost a bezpečnost
linagliptinu v monoterapii hodnocena také u pacientů, u kterých je terapie metforminem nevhodná
z důvodu nesnášenlivosti nebo kontraindikována kvůli poškození ledvin. Linagliptin vedl
k významnému zlepšení hodnot HbA1c (změna -0,57 % ve srovnání s placebem) z průměrné výchozí
hodnoty HbA1c 8,09 %. Linagliptin také vykázal ve srovnání s placebem významné zlepšení hodnot
glukózy v plazmě nalačno (FPG). Pozorovaný výskyt hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem
byl podobný jako u placeba.

Linagliptin jako přídavná léčba k terapii metforminem
Účinnost a bezpečnost linagliptinu v kombinaci s metforminem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené
placebem kontrolované studii v délce 24 týdnů. Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot
HbA1c (změna -0,64 % ve srovnání s placebem) z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8 %. Linagliptin
také vykázal ve srovnání s placebem významné zlepšení hodnot glukózy v plazmě nalačno (FPG) a za
hodiny postprandiálně (PPG). Pozorovaný výskyt hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem
byl podobný jako u placeba.

Linagliptin jako přídavná léčba ke kombinované terapii metforminem a derivátem sulfonylmočoviny
Byla provedena placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti
linagliptinu v dávce 5 mg oproti placebu u pacientů nedostatečně léčených kombinací metforminu
a derivátem sulfonylmočoviny. Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot HbA1c (změna -
0,62 % ve srovnání s placebem) z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,14 %. Linagliptin také u
pacientů ve srovnání s placebem vykázal významné zlepšení hodnot glukózy v plazmě nalačno (FPG)
a za 2 hodiny postprandiálně (PPG).

Linagliptin jako přídavná léčba ke kombinované terapii metforminem a empagliflozinem
U pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a empagliflozinem (10 mg (n = 247) nebo
25 mg (n = 217)) vedla 24 týdenní léčba přídavnou terapií 5 mg linagliptinu k upraveným průměrným
snížením HbA1c vůči výchozímu stavu o -0,53 % (významný rozdíl oproti přidanému placebu -0,32 %
(95% CI - 0,52; -0,13), respektive -0,58 % (významný rozdíl oproti přidanému placebu -0,47 % (95%
CI - 0,66; -0,28)). V porovnání s placebem dosáhl statisticky významně větší podíl pacientů s výchozí
HbA1c ≥ 7,0 % léčených linagliptinem 5 mg cílového HbA1c < 7 %.

Linagliptin jako přídavná léčba k terapii inzulinem
Účinnost a bezpečnost přidání linagliptinu 5 mg k samotnému inzulinu nebo v kombinaci
s metforminem a/nebo pioglitazonem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované
studii v délce 24 týdnů. Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot HbA1c (změna -0,65 % ve
srovnání s placebem) z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,3 %. Linagliptin také vykázal ve srovnání
s placebem významné zlepšení hodnot glukózy v plazmě nalačno (FPG) a větší část pacientů dosáhla
cílového HbA1c < 7,0 %. Toho bylo dosaženo při stabilní dávce inzulinu (40,1 IU). Tělesná hmotnost
se mezi skupinami významně nelišila. Vliv na plazmatické lipidy byl zanedbatelný. Pozorovaný
výskyt hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u placeba (22,2 %
linagliptin; 21,2 % placebo).

24měsíční data o linagliptinu jako přídavné léčbě k metforminu ve srovnání s glimepiridem
Ve studii srovnávající účinnost a bezpečnost přidání linagliptinu 5 mg nebo glimepiridu (průměrná
dávka 3mg) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie při monoterapii metforminem, byla
průměrná snížení HbA1c u linagliptinu -0,16 % (průměrná výchozí hodnota HbA1c 7,69 %) a -0,36 %
u glimepiridu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 7,69 %), přičemž průměrný léčebný rozdíl byl
0,20 % (97,5% interval spolehlivosti: 0,09; 0,299). Výskyt hypoglykemie ve skupině linagliptinu
(7,5 %) byl významně nižší než ve skupině glimepiridu (36,1 %). U pacientů léčených linagliptinem
došlo k významnému průměrnému snížení tělesné hmotnosti od výchozích hodnot ve srovnání
s významným nárůstem tělesné hmotnosti u pacientů léčených glimepiridem (-1,39 oproti +1,29 kg).

Linagliptin jako přídavná léčba u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, 12týdenní placebem
kontrolovaná data (neměnná vstupní terapie) a 40týdenní placebem kontrolované pokračování studie
(upravovaná vstupní terapie)
Účinnost a bezpečnost linagliptinu oproti placebu byla také hodnocena u pacientů s diabetem II. typu
se závažnou poruchou funkce ledvin ve dvojitě zaslepené studii. Studie trvala 12 týdnů a během ní
vstupní terapie glykemie zůstaly neměnné. Většina pacientů (80,5 %) dostávala jako vstupní terapii
inzulín samotný nebo v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky jako jsou deriváty
sulfonylmočoviny, glinid a pioglitazon. Dále následovalo 40týdenní pokračování studie, kde bylo
povoleno upravit dávkování antidiabetik.

Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot HbA1c (změna -0,59 % ve srovnání s placebem po
12 týdnech) z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,2 %. Pozorovaný rozdíl hodnot HbA1c oproti
placebu byl po 52 týdnech - 0,72 %.

Skupiny se mezi sebou významně nelišily v tělesné hmotnosti subjektů. Pozorovaný výskyt
hypoglykemie byl u pacientů léčených linagliptinem vyšší než u placeba z důvodu nárůstu
asymptomatických hypoglykemických nežádoucích příhod. V závažných hypoglykemických
nežádoucích příhodách nebyl mezi skupinami rozdíl.

Linagliptin jako přídavná léčba u starších lidí (věk ≥ 70 let) s diabetem II. typu
Účinnost a bezpečnost linagliptinu u starších lidí (věk ≥ 70 let) s diabetem II. typu byla hodnocena
v dvojitě zaslepené studii s trváním 24 týdnů. Pacienti užívali metformin a/nebo derivát
sulfonylmočoviny a/nebo inzulin jako již existující léčbu. Dávkování již existujících antidiabetických
léčivých přípravků bylo udržováno stabilní během prvních 12 týdnů, poté byly povoleny úpravy této
léčby. Linagliptin vedl k významnému zlepšení HbA1c (−0,64 % změna ve srovnání s placebem po
24 týdnech), z průměrného výchozího stavu HbA1c 7,8 %. Ve srovnání s placebem linagliptin také
vykázal významné zlepšení hodnot plazmatické glykemie nalačno (FPG). Tělesná hmotnost se mezi
skupinami významně nelišila.

Studie kardiovaskulární a renální bezpečnosti linagliptinu (CARMELINA)
CARMELINA byla randomizovaná studie u 6979 pacientů s diabetem II. typu a se zvýšeným KV
rizikem prokázaným makrovaskulárním nebo renálním onemocněním v anamnéze u pacientů léčených
linagliptinem 5 mg (3494) nebo užívajících placebo (3485), které byly přidány ke standardní léčbě
cílené na místní standardy HbA1c, na KV rizikové faktory a na renální onemocnění. Hodnocená
populace zahrnovala 1211 (17,4 %) pacientů ve věku ≥ 75 let a 4348 (62,3 %) pacientů s poruchou
ledvin. Přibližně 19 % populace mělo eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2, 28 % populace mělo eGFR
≥ 30 až < 45 ml/min/1,73 m2 a 15 % mělo eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Průměrná hodnota HbA1c při
vstupu do studie byla 8,0 %.

Studie byla navržena k průkazu non-inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru,
složeného z času do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu
(IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (3P-MACE). Renální složený cílový parametr byl
definován jako úmrtí z renálních příčin nebo dlouhotrvající konečné stadium onemocnění ledvin nebo
dlouhotrvající snížení eGFR o 40 % nebo více.

Po dobu sledování s mediánem 2,2 let nezvyšoval linagliptin po přidání k běžné léčbě riziko
závažných kardiovaskulárních příhod či renálních příhod. Nebylo zvýšené riziko hospitalizace pro
srdeční selhání, což byl další posuzovaný cílový parametr porovnávaný s běžnou léčbou bez
linagliptinu u pacientů s diabetem II. typu (viz tabulka 2).

Tabulka 2 Kardiovaskulární a renální výsledky podle léčebných skupin ve studii CARMELINA

Linagliptin 5 mg Placebo Poměr rizik
Počet
subjektů (%)
Incidence na
1000 PY*
Počet
subjektů (%)
Incidence na
1000 PY*
(95% CI)
Počet pacientů 3494 3485
Primární KV složený
cílový parametr (úmrtí
z kardiovaskulárních
příčin, nefatální IM,
nefatální CMP)
434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89; 1,17)**
Sekundární renální
složený cílový
parametr (úmrtí
z renálních příčin,
ESRD,
dlouhotrvající pokles
eGFR o 40 %)
327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89; 1,22)
Celková mortalita 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84; 1,13)
Úmrtí z KV příčin 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81; 1,14)
Hospitalizace pro
srdeční selhání
209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74; 1,08)
* PY = pacient-roky
** Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,3.

V analýzách progrese albuminurie (změna z normoalbuminurie na mikro- nebo makroalbuminurii
nebo z mikroalbuminurie na makroalbuminurii) byl odhadovaný poměr rizik u linagliptinu
v porovnání s placebem 0,86 (95% CI 0,78; 0,95).

Studie kardiovaskulární bezpečnosti linagliptinu (CAROLINA)
CAROLINA byla randomizovaná studie u 6033 pacientů s diabetem II. typu s časným nástupem a se
zvýšeným KV rizikem nebo zjištěnými komplikacemi léčených linagliptinem 5 mg (3023) nebo
glimepiridem 1-4 mg (3010) přidaným k běžné léčbě (včetně základní léčby metforminem u 83 %
pacientů) cílené na místní standardy HbA1c a na KV rizikové faktory. Průměrný věk byl u hodnocené
populace 64 let, přičemž bylo zahrnuto 2030 (34 %) pacientů ve věku ≥ 70 let. Hodnocená populace
zahrnovala 2089 (35 %) pacientů s kardiovaskulárním onemocněním a 1130 (19 %) pacientů
s poruchou funkce ledvin a s eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 ve výchozím stavu. Průměrný HbA1c byl ve
výchozím stavu 7,15 %.

Studie byla navržena k průkazu non-inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru,
složeného z času do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu (IM)
nebo nefatální cévní mozkové příhody (3P-MACE).

Po dobu sledování s mediánem 6,25 let nezvyšoval linagliptin v porovnání s glimepiridem riziko
závažných kardiovaskulárních příhod (viz tabulka 3). Výsledky byly konzistentní u pacientů léčených
s použitím i bez použití metforminu.

Tabulka 3 Závažné kardiovaskulární příhody (MACE) a mortalita podle léčebných skupin ve
studii CAROLINA

Linagliptin 5 mg Glimepirid (1-4 mg) Poměr rizik
Počet
subjektů (%)
Incidence na
1000 PY*
Počet
subjektů (%)
Incidence na
1000 PY*
(95% CI)
Počet pacientů 3023 3010
Primární KV složený
cílový parametr
(úmrtí
z kardiovaskulárních
příčin, nefatální IM,
nefatální CMP)
356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84; 1,14)**
Celková mortalita 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78; 1,06)
Úmrtí z KV příčin 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81; 1,24)
Hospitalizace pro
srdeční selhání
112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92; 1,59)
* PY=pacient-roky
** Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,3.

Po celou dobu léčby (medián trvání léčby byl 5,9 roku) byl podíl pacientů se středně závažnou nebo
závažnou hypoglykemií 6,5 % u linagliptinu oproti 30,9 % u glimepiridu, závažná hypoglykemie se
vyskytla u 0,3 % pacientů léčených linagliptinem oproti 2,2 % pacientů léčených glimepiridem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s linagliptinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u diabetu II. typu (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika linagliptinu byla rozsáhle prozkoumána u zdravých jedinců a u pacientů s diabetem
II. typu. Po perorálním podání dávky 5 mg zdravým dobrovolníkům nebo pacientům se linagliptin
rychle vstřebal, vrcholová plazmatická koncentrace (medián Tmax) se objevila za 1,5 hodiny po podání
dávky.

Koncentrace linagliptinu v plazmě klesá trifázicky s dlouhým terminálním poločasem (terminální
poločas linagliptinu delší než 100 hodin), což je dáno zejména saturabilní těsnou vazbou linagliptinu
na DPP-4 a nepřispívá k akumulaci léčivého přípravku. Jak bylo zjištěno při perorálním podávání
opakovaných dávek 5 mg linagliptinu, efektivní poločas pro akumulaci linagliptinu je přibližně
12 hodin. Při podávání 5 mg linagliptinu jednou denně je plazmatických koncentrací rovnovážného
stavu dosaženo třetí dávkou. Plazmatická AUC linagliptinu se zvýšila přibližně o 33 % po 5mg
dávkách v rovnovážném stavu ve srovnání s první dávkou. Intraindividuální respektive
interindividuální koeficienty variace AUC linagliptinu byly malé (12,6 % respektive 28,5 %).
Vzhledem k vazbě linagliptinu na DPP-4, která je závislá na koncentraci, není farmakokinetika
linagliptinu na základě celkové expozice lineární. Ve skutečnosti se celková plazmatická AUC
linagliptinu zvýšila méně než úměrně dávce, zatímco nevázaná AUC se zvýšila zhruba úměrně dávce.
Farmakokinetika linagliptinu se obecně podobala u zdravých jedinců a u pacientů s diabetem II. typu.

Absorpce
Absolutní biologická dostupnost linagliptinu je přibližně 30%. Současný příjem potravy s vysokým
obsahem tuku vedl k prodloužení času do dosažení Cmax o 2 hodiny a ke snížení Cmax o 15 %, ale nebyl
pozorován žádný vliv na AUC0-72hod. Není očekáván žádný klinicky významný efekt změn Cmax a Tmax;
z tohoto důvodu je možné linagliptin užívat spolu s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce
Následkem vazby v tkáních je průměrný zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu po
jednotlivé intravenózní dávce 5 mg linagliptinu zdravým jedincům přibližně 1110 litrů, což svědčí
o tom, že je linagliptin ve značné míře distribuován do tkání. Vazba linagliptinu na proteiny plazmy je
závislá na koncentraci, klesá z asi 99 % při 1 nmol/l k 75-89 % při ≥ 30 nmol/l, což odráží saturaci
vazby k DPP-4 se stoupající koncentrací linagliptinu. Ve vysokých koncentracích, kdy je DPP-4 plně
saturována, se 70-80 % linagliptinu vázalo na jiné plazmatické bílkoviny než DPP-4, z čehož plyne, že
30-20 % bylo v plazmě nevázáno.

Biotransformace
Po perorální dávce 10 mg [14C] linagliptinu bylo přibližně 5 % radioaktivity vyloučeno do moči.
Metabolismus hraje ve vylučování linagliptinu podřadnou roli. Byl detekován jeden hlavní metabolit
s relativní expozicí 13,3 % linagliptinu v rovnovážném stavu, a bylo zjištěno, že je farmakologicky
neúčinný a tak nepřispívá k plazmatické inhibiční aktivitě linagliptinu vůči DPP-4.

Eliminace
Po perorální dávce 10 mg [14C] linagliptinu zdravým jedincům bylo přibližně 85 % podané
radioaktivity vyloučeno stolicí (80 %) nebo močí (5 %) během 4 dnů dávkování. Renální clearance
v rovnovážném stavu byla přibližně 70 ml/min.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s podáváním opakovaných dávek ke zhodnocení farmakokinetiky
linagliptinu (dávka 5 mg) u pacientů s různým stupněm renální insuficience ve srovnání s normálními
zdravými kontrolními subjekty. Studie zahrnovala pacienty s renální insuficiencí, která byla
klasifikována na základě clearance kreatininu jako lehká (50 až < 80 ml/min), středně těžká (30 až
< 50 ml/min) a těžká (< 30 ml/min), stejně jako zahrnovala pacienty v konečném stádiu onemocnění
ledvin léčené hemodialýzou. Vedle toho byli pacienti s diabetem II. typu s těžkou poruchou funkce
ledvin (< 30 ml/min) srovnáváni s pacienty s diabetem II. typu s normální funkcí ledvin. Clearance
kreatininu byla stanovena jako 24hodinová clearance kreatininu v moči nebo odhadnuta ze sérového
kreatininu pomocí vzorce podle Cockcrofta-Gaulta. CrCl = (140 - věk) x tělesná hmotnost/ 72 x
kreatinin v séru [x 0,85 u žen], kde věk je v letech, tělesná hmotnost v kg a kreatinin v séru v mg/dl.
Za podmínek rovnovážného stavu byla expozice vůči linagliptinu u pacientů s lehkou poruchou funkce
ledvin srovnatelná se zdravými jedinci. Při středně těžké poruše funkce ledvin bylo pozorováno
nevýrazné asi 1,7násobné zvýšení expozice ve srovnání s kontrolou. Expozice u pacientů s diabetem
II. typu s těžkou poruchou funkce ledvin byla zvýšena asi 1,4násobně ve srovnání s pacienty
s diabetem II. typu s normální funkcí ledvin. Předpovědi AUC linagliptinu za rovnovážného stavu
u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin svědčily o srovnatelné expozici jako u pacientů se
středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin. Vedle toho se neočekává, že by byl linagliptin
odstraňován v terapeuticky významném stupni hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. Proto není
nutná žádná úprava dávkování linagliptinu u pacientů s jakýmkoliv stupněm renální insuficience.

Porucha funkce jater
U pacientů nediabetiků s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (podle klasifikace
Child-Pugh), byly průměry AUC a Cmax linagliptinu podobné jako u zdravých párových kontrol po
podání opakovaných dávek 5 mg linagliptinu. Není navrhována žádná úprava dávkování linagliptinu
u pacientů diabetiků s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater.

Index tělesné hmotnosti (BMI)
Není nutná žádná úprava dávkování na základě BMI. BMI neměl žádný klinicky významný vliv na
farmakokinetiku linagliptinu podle analýzy populační farmakokinetiky z dat fáze I a fáze II. Klinické
studie před udělením rozhodnutí o registraci byly provedeny až do BMI rovnajícímu se 40 kg/m2.

Pohlaví
Není nutná žádná úprava dávkování na základě příslušnosti k pohlaví. Příslušnost k pohlaví neměla
žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku linagliptinu podle analýzy populační
farmakokinetiky z dat fáze I a fáze II.

Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávkování na základě věku až do 80 let, protože věk neměl klinicky
významný dopad na farmakokinetiku linagliptinu podle analýzy populační farmakokinetiky z dat fáze
I a fáze II. Starší jedinci (65 až 80 let; nejstarším pacientům bylo 78 let) měli srovnatelné plazmatické
koncentrace linagliptinu s mladšími jedinci.

Pediatrická populace

Pediatrická studie fáze 2 hodnotila farmakokinetiku a farmakodynamiku linagliptinu v dávce 1 mg
a 5 mg u dětí a dospívajících ve věku ≥ 10 až < 18 let s diabetem mellitem II. typu. Pozorované
farmakokinetické a farmakodynamické parametry byly konzistentní s parametry zjištěnými
u dospělých subjektů. Byla prokázána superiorita linagliptinu v dávce 5 mg oproti dávce 1 mg
s ohledem na minimální inhibici DPP-4 (72 % vs. 32 %, p = 0,0050) a numericky vyšší redukce
s ohledem na upravenou průměrnou změnu HbA1c (−0,63% vs.−0,48 %, nevýznamné) od výchozího
stavu. V důsledku omezeného souboru dat mají být výsledky interpretovány s opatrností.

Rasa
Není nutná žádná úprava dávkování na základě rasy. Příslušnost k rase neměla žádný zjevný vliv na
plazmatické koncentrace linagliptinu podle složené analýzy dostupných farmakokinetických údajů
zahrnujících pacienty bělošského, hispánského, afrického a asijského původu. Vedle toho byly zjištěny
podobné farmakokinetické charakteristiky linagliptinu v příslušných studiích fáze I u zdravých
japonských, čínských a bělošských dobrovolníků.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Játra, ledviny a gastrointestinální trakt jsou hlavními cílovými orgány toxicity u myší a potkanů při
opakovaném podávání dávek linagliptinu 300násobně vyšších, než je expozice u lidí.
U potkanů byly pozorovány účinky na reprodukční orgány, štítnou žlázu a lymfoidní orgány při více
než 1500násobku expozice u lidí. Při středních dávkách byly pozorovány u psů silné pseudoalergické
reakce druhotně způsobující změny kardiovaskulární a byly považovány za specifické pro psy. Játra,
ledviny, žaludek, reprodukční orgány, thymus, slezina a lymfatické uzliny byly cílovými orgány
toxicity u opic druhu Cynomolgus při více než 450násobku expozice u lidí. Při více než 100násobku
expozice u lidí byla hlavním nálezem u těchto opic iritace žaludku.

Linagliptin a jeho hlavní metabolit nevykázaly genotoxický potenciál.
Dvouleté perorální studie kancerogenity u potkanů a myší neodhalily žádný důkaz kancerogenity
u potkanů a samců myší. Významně vyšší výskyt maligního lymfomu pouze u samic myší při nejvyšší
dávce (> 200násobek expozice u lidí) není považován za významný pro člověka (vysvětlení: ne ve
vztahu k léčbě, ale díky vysoce variabilní výchozí incidenci). Na základě těchto studií nejsou žádné
obavy z kancerogenity u lidí.

Dávka, při které ještě nebylo možno pozorovat nežádoucí účinky (NOAEL) pro fertilitu, časný
embryonální vývoj a teratogenitu u potkanů byla určena na > 900násobek expozice u lidí. NOAEL pro
toxicitu mateřskou, toxicitu embryofetální a toxicitu u potomstva potkanů, byla 49násobkem expozice
u lidí. Nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky u králíků při > 1000násobku expozice u lidí.
NOAEL ve výši 78násobku expozice u lidí byl odvozen pro embryofetální toxicitu u králíků a pro
mateřskou toxicitu byla NOAEL 2,1násobkem expozice u lidí. Proto se považuje za nepravděpodobné,
že linagliptin ovlivňuje reprodukci při terapeutických expozicích u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza
Hypromelóza
Krospovidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
Hypromelóza
Mastek
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tablety se dodávají v OPA/Al/PVC//Al blistrech.

Velikosti balení:
Blistry: 10, 28, 30, 56, 90, 100 tablet.
Jednodávkové blistry: 10 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 90 x 1, 100 x 1 tableta.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-61118 Bad Vilbel
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

18/031/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 9.