GADOGRAF -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gadograf 1 mmol/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje gadobutrolum 604,72 mg (ekvivalentní gadobutrolum 1,0 mmol, který obsahuje
gadolinium 157,25 mg).

injekční lahvička se 7,5 ml obsahuje gadobutrolum 4535,4 mg,
injekční lahvička s 15 ml obsahuje gadobutrolum 9070,8 mg,
injekční lahvička s 30 ml obsahuje gadobutrolum 18141,6 mg,
lahvička s 65 ml obsahuje gadobutrolum 39306,8 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: 1 ml obsahuje 0,00056 mmol (což odpovídá 0,013 mg) sodíku
(viz bod 4.4).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Čirá, bezbarvá až slabě nažloutlá tekutina.

Fyzikálně chemické vlastnosti:
Osmolalita při 37 °C: 1603 mosm/kg H2O
Viskozita při 37 °C: 4,96 mPa·s

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Tento přípravek je určen pouze k diagnostickým účelům.
Použití přípravku Gadograf je indikováno u dospělých a u dětí všech věkových skupin (včetně
novorozenců) k:
• zesílení kontrastu při kraniální a spinální magnetické rezonanci (MRI),
• kontrastnímu snímkování jater nebo ledvin pomocí MRI za účelem odlišení benigních nebo
maligních lézí u pacientů se silným podezřením nebo důkazem fokálních lézí
• zesílení kontrastu při angiografii pomocí magnetické rezonance (CE-MRA).

Gadograf může být také použit k MRI snímkování patologických změn v rámci celého těla.
Usnadňuje vizualizaci abnormálních struktur nebo lézí a pomáhá rozlišit zdravou a patologickou tkáň.

Gadograf má být použit pouze tehdy, je-li získání diagnostických informací nezbytné a není-li možné
tyto informace získat vyšetřením magnetickou rezonancí (MRI) bez použití kontrastní látky.

4.2 Dávkování a způsob podání

Gadograf by měl být podáván pouze zdravotnickými pracovníky, kteří mají klinické zkušenosti
s metodou MRI.

Způsob podání

Tento léčivý přípravek je určen pouze k intravenóznímu podání.
Požadovaná dávka se podává jako bolusová injekce. Kontrastní snímkování MRI lze provádět ihned
poté (krátce po injekci podle používaných pulzních sekvencí a vyšetřovacího protokolu).

Optimálního zesílení signálu je dosaženo během první pasáže tepnami při CE-MRA a během asi minut po injekci přípravku Gadograf při vyšetřování CNS (čas záleží na typu léze/tkáně).

Ke kontrastnímu vyšetření jsou zvláště vhodné T1-vážené skenovací sekvence.

Intravaskulární podání kontrastní látky se má, pokud je to možné, provádět ležícímu pacientovi. Po
podání by měl být pacient pod dohledem nejméně půl hodiny, protože zkušenosti ukazují, že většina
nežádoucích účinků se vyskytne v této době (viz bod 4.4).

Návod na použití:

Tento léčivý přípravek je určený pro jednorázové použití.
Tento léčivý přípravek se musí před použitím vizuálně zkontrolovat.
Gadograf se nesmí používat v případě závažné změny zbarvení, výskytu nečistot nebo poškození
obalu. Kontrastní látka, která se nepoužila při jednom vyšetření, se musí zlikvidovat.

Gadograf se musí odebírat do injekční stříkačky z injekční lahvičky bezprostředně před použitím.
Gumová zátka se nesmí propíchnout víc než jednou.

Pokud se tento léčivý přípravek plánuje podat pomocí automatického injektoru, vhodnost jeho
plánovaného použití musí být potvrzena výrobcem zdravotnického prostředku. Striktně se musí
dodržet také všechny další pokyny výrobce příslušného zařízení.

Dávkování

Musí být použita nejnižší možná dávka, která zajišťuje dostatečný kontrast pro diagnostické účely.
Dávka se má vypočítat na základě tělesné hmotnosti pacienta a nemá překročit doporučenou dávku na
kilogram tělesné hmotnosti uvedenou v tomto bodě níže.

Dospělí:

Indikace pro CNS
Doporučená dávka pro dospělé je 0,1 mmol na kilogram tělesné hmotnosti (mmol/kg tělesné
hmotnosti). To odpovídá 0,1 ml 1M roztoku/kg tělesné hmotnosti.
Pokud silné klinické podezření na lézi přetrvává i přes neprůkazný výsledek MRI, či pokud by
přesnější informace mohly ovlivnit léčbu pacienta, může se do 30 minut od první injekce podat další
injekce až do dávky 0,2 ml/kg tělesné hmotnosti.
Pro zobrazení CNS lze podat minimální dávku 0,075 mmol gadobutrolu na kilogram tělesné hmotnosti
(odpovídá 0,075 ml Gadografu na kilogram tělesné hmotnosti) (viz bod 5.1).

Celotělová MRI (kromě MRA)
Podání přípravku Gadograf v dávce 0,1 ml/kg tělesné hmotnosti je obvykle dostačující k zodpovězení
klinických otázek.

CE-MRA:
Zobrazení 1 zorného pole: 7,5 ml u pacientů do tělesné hmotnosti 75 kg, 10 ml u pacientů s tělesnou
hmotností 75 kg a více (odpovídá dávce 0,1 - 0,15 mmol/kg tělesné hmotnosti).

Zobrazení > 1zorných polí: 15 ml u pacientů s tělesnou hmotností do 75 kg, 20 ml u pacientů
s tělesnou hmotností 75 kg a více (odpovídá dávce 0,2 - 0,3 mmol/kg tělesné hmotnosti).

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou ledvin (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) a u pacientů v perioperačním období
transplantace jater se Gadograf podává jen po pečlivém vyhodnocení poměru mezi rizikem a
přínosem, jedná-li se o zcela nepostradatelnou diagnostickou informaci, nedosažitelnou pomocí MR
bez použití kontrastní látky (viz bod 4.4). Jestliže je Gadograf nutné podat, je třeba, aby dávka
nepřevýšila 0,1 mmol/kg tělesné hmotnosti. Během vyšetření se nepodává více než jedna dávka.
Vzhledem k nedostatku informací o opakovaném podání není možné injekce přípravku Gadograf
opakovat dříve, než interval mezi injekcemi dosáhne alespoň 7 dní.

Pediatrická populace

U dětí všech věkových skupin (včetně novorozenců) se doporučuje dávka 0,1 mmol gadobutrolu na kg
tělesné hmotnosti (což je ekvivalent 0,1 ml přípravku Gadograf na kg tělesné hmotnosti) pro všechny
indikace (viz bod 4.1).

Novorozenci do 4 týdnů a kojenci do 1 roku
Vzhledem k nezralosti renálních funkcí u novorozenců do 4 týdnů a kojenců do 1 roku má být
Gadograf u těchto pacientů používán pouze po pečlivém uvážení v dávce nepřekračující 0,1 mmol/kg
tělesné hmotnosti. Během vyšetření nemá být použita více než jedna dávka. Vzhledem k nedostatku
informací o opakovaném podání nemají být injekce přípravku Gadograf opětovně podávány, pokud
není interval mezi injekcemi alespoň 7 dní.

Starší osoby (ve věku 65 let a více)
Úprava dávkování není považována za potřebnou. U starších pacientů je třeba zvýšené obezřetnosti
(viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při aplikaci přípravku Gadograf do žil s malým průměrem se mohou vyskytnout nežádoucí účinky,
jako jsou zarudnutí a otok.
Při použití přípravku Gadograf platí také obvyklé bezpečnostní požadavky aplikované u magnetické
rezonance, zejména pak vyloučení feromagnetických materiálů.

Hypersenzitivní reakce
Stejně jako jiné intravenózně podávané kontrastní látky může Gadograf vyvolat
anafylaktoidní/hypersenzitivní nebo jiné idiosynkratické reakce, charakterizované kardiovaskulárními,
respiračními nebo kožními projevy, které mohou zahrnovat i vážné reakce včetně šoku. Obecně platí,
že pacienti s kardiovaskulárním onemocněním jsou náchylnější k závažným nebo dokonce fatálním
hypersenzitivním reakcím.

Riziko hypersenzitivních reakcí může být vyšší v případě:
- předchozí reakce na kontrastní látky
- bronchiálního astmatu v anamnéze
- alergických reakcí v anamnéze

U pacientů s predispozicí k alergiím musí být rozhodnutí o podání přípravku Gadograf podloženo
pečlivým zvážením poměru přínosu a rizika.
Většina těchto reakcí nastane během půl hodiny po podání. Proto se doporučuje po podání pacienta
sledovat.
Je nutné zajistit léky k léčbě hypersenzitivních reakcí stejně jako dostupné zařízení pro urgentní stavy
(viz bod 4.2).
Vzácně byly pozorovány opožděné anafylaktické reakce (po několika hodinách až dnech) (viz bod
4.8).

Porucha funkce ledvin

Před podáním přípravku Gadograf se u všech pacientů doporučuje provést screeningové
laboratorní vyšetření k odhalení poruchy funkce ledvin.

Byla hlášena nefrogenní systémová fibróza (NSF) v souvislosti s podáním některého z kontrastních
přípravků obsahujících gadolinium u pacientů s akutní nebo chronickou těžkou poruchou funkce
ledvin (GFR < 30 ml/min/1,73 m2). Zvláštní riziko je u pacientů podstupujících
transplantaci jater vzhledem k vysokému výskytu akutního selhání ledvin v této skupině.

Vzhledem k možnosti výskytu NSF se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů v
perioperačním období transplantace jater Gadograf podává jen po pečlivém vyhodnocení poměru mezi
rizikem a přínosem a jedná-li se o zcela nepostradatelnou diagnostickou informaci, nedosažitelnou
pomocí MR bez použití kontrastní látky.

Hemodialýza krátce po podání přípravku Gadograf může být vhodným postupem k odstranění
přípravku Gadograf z těla. Neexistují důkazy na podporu zahájení hemodialýzy k prevenci nebo
k léčbě NSF u pacientů, kteří hemodialýzu dosud nepodstupují.

Novorozenci a kojenci
Vzhledem k nezralosti renálních funkcí u novorozenců do 4 týdnů a kojenců do 1 roku má být
Gadograf u těchto pacientů používán pouze po pečlivém uvážení.

Starší osoby
Vzhledem k možnému zhoršení ledvinové clearence gadobutrolu u starších osob je zvláště důležité
provádět u pacientů starších 65 let screeningové vyšetření k odhalení poruchy funkce ledvin.

Záchvatová onemocnění
Stejně jako u jiných kontrastních látek obsahujících gadolinium je nutno postupovat se zvláštní
opatrností u pacientů s nízkým prahem pro vznik záchvatů.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce (na základě
průměrného množství podávaného 70kg pacientovi), to znamená, že je v podstatě „bez sodíku".

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici údaje o podávání gadobutrolu těhotným ženám. Studie provedené na zvířatech
odhalily reprodukční toxicitu po opakovaných vysokých dávkách (viz bod 5.3). Gadograf se nepodává
během těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje použití gadobutrolu.

Kojení
Kontrastní přípravky obsahující gadolinium jsou ve velmi malých množstvích vylučovány do
mateřského mléka (viz bod 5.3). V klinických dávkách se neočekávají žádné účinky na dítě vzhledem
k malému množství vylučovanému do mléka a omezenému vstřebávání ze střeva. Rozhodnutí, zda po
podání přípravku Gadograf v kojení pokračovat nebo ho na 24 hodin přerušit, je na lékaři a kojící
matce.

Fertilita
Studie provedené na zvířatech neodhalily poruchy fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8 Nežádoucí účinky

Celkový bezpečnostní profil přípravku Gadograf je založen na údajích z klinických studií, kterých se
účastnilo více než 6 300 pacientů, a na postmarketingovém sledování.

U pacientů, kterým byl podán Gadograf, jsou nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky (≥ 0,5 %)
bolest hlavy, nauzea a závrať.

Nejvážnějšími nežádoucími reakcemi, které byly u pacientů po podání přípravku Gadograf
pozorovány, jsou srdeční zástava a závažné anafylaktoidní reakce (včetně zástavy dechu a
anafylaktického šoku).

Ve vzácných případech byly pozorovány opožděné alergické reakce (po několika hodinách až po
několika dnech) (viz bod 4.4).

Většina pozorovaných nežádoucích účinků byla mírné až střední intenzity.

Nežádoucí účinky pozorované po podání přípravku Gadograf jsou uvedeny v tabulce níže. Jsou
klasifikovány dle tříd orgánových systémů (MedDRA). K popisu jednotlivých reakcí, jejich synonym
a souvisejících stavů jsou použity nejvhodnější termíny MedDRA.

Nežádoucí účinky, pozorované v klinických studiích, jsou klasifikovány podle frekvence výskytu.
Skupiny jsou podle frekvence výskytu definovány jako: časté  1/100 až < 1/10; méně časté  1/1 až < 1/100; vzácné  1/10 000 až < 1/1 000. Nežádoucí účinky, které byly pozorovány pouze
v postmarketingovém sledování a pro které frekvence výskytu nemůže být určena, jsou uvedeny
v kategorii „není známo“.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kterým byl podán Gadograf v rámci
klinických studií nebo během postmarketingového sledování

Třídy orgánových
systémů

Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita/
anafylaktoidní reakce*#
(např. anafylaktoidní
šok§*, cirkulační
kolaps§*, dechová
zástava§*,
pulmonární edém§,
bronchospazmus§,
cyanóza§,
orofaryngeální otok§*,
laryngeální otok§,
hypotenze*, zvýšení
krevního tlaku§, bolest
na hrudi§, kopřivka,
otok obličeje,
angioedém§,
konjuktivitida§, otok
očních víček, návaly
horka, hyperhidróza§,
kašel§, kýchání§, pocit
pálení§, bledost§)

Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy

Závratě,
Dysgeusie, Parestézie
Ztráta vědomí*
Křeče,
Parosmie


Srdeční
poruchy
Tachykardie
Palpitace
Srdeční zástava*
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy


Dyspnoe*







Gastrointestinální
poruchy
Nauzea Zvracení Sucho v ústech
Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Erytém
Pruritus (včetně
generalizovaného
pruritu)
Vyrážka (včetně
generalizované,
makulózní, papulózní,
pruritické vyrážky)
Nefrogenní
systémová fibróza
(NSF)
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace


Reakce
v místě injekcePocit návalů horka
Pocit chladu
Malátnost


* U těchto nežádoucích účinků byly hlášeny život ohrožující a/nebo fatální případy.
# Žádný z individuálních symptomů nežádoucích účinků uvedených jako
hypersenzitivní/anafylaktoidní reakce zjištěných v klinických studiích nedosáhl frekvence výskytu
vyšší než vzácné (kromě kopřivky).
§ Hypersenzitivní/anafylaktoidní reakce, zaznamenané pouze během postmarketingového sledování,
(frekvence výskytu není známa).
Reakce v místě injekce (různé formy) zahrnuje následující termíny: extravazace v místě injekce,
pálení v místě injekce, pocit chladu v místě injekce, pocit tepla v místě injekce, podráždění nebo
vyrážka v místě injekce, bolest v místě injekce, hematom v místě injekce.

Pacienti se sklony k alergiím trpí častěji než ostatní hypersenzitivními reakcemi.

Po podání přípravku Gadograf byly hlášeny izolované případy nefrogenní systémové fibrózy (NSF)
(viz bod 4.4).

Po podání přípravku Gadograf bylo pozorováno kolísání parametrů funkce ledvin a to včetně zvýšení
sérového kreatininu.

Pediatrická populace

Na základě dvou studií fáze I/III po jednorázovém podání u 138 subjektů ve věku 2 - 17 let a subjektů ve věku 0 - <2 roky (viz bod 5.1) bylo zjištěno, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích
účinků u dětí všech věkových skupin (včetně donošených novorozenců) jsou konzistentní s profilem
nežádoucích účinků známým u dospělých. Toto bylo potvrzeno ve studii fáze IV s více než 1 pediatrickými pacienty a na základě postmarketingového sledování.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Maximální jednotlivá denní dávka gadobutrolu testovaná u člověka byla 1,5 mmol gadobutrolu/kg
tělesné hmotnosti.
Až dosud nebyly během klinického použití zaznamenány žádné známky intoxikace z předávkování.

V případě neadekvátního předávkování se doporučuje pro jistotu zajistit sledování kardiovaskulárních
parametrů (včetně EKG) a kontrolu funkce ledvin.

U pacientů s poruchou funkce ledvin může být Gadograf odstraněn hemodialýzou. Během 3 dialýz je
z těla odstraněno přibližně 98 % látky. Nebyl však podán důkaz, že by hemodialýza byla vhodná k
prevenci nefrogenní systémové fibrózy (NSF).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Paramagnetická kontrastní látka, ATC kód: V08C A
Mechanismus účinku
Kontrastní účinky zajišťuje gadobutrol, neionický komplex, který se skládá z trojmocného gadolinia
(III) a makrocyklického ligandu butrolu (kyselina dihydroxy-hydroxymethylpropyl-
tetraazacyklododekan-trioctová).

Farmakodynamické účinky
Relaxivita gadobutrolu, měřená in vitro v lidské krvi/plazmě za fyziologických podmínek a při
klinicky relevantních silách magnetického pole (1,5 a 3,0 T), je v rozmezí 3,47 – 4,97 l/mmol/s.
Při klinických dávkách vysoká relaxivita gadobutrolu způsobuje zkracování relaxačních časů protonů
v tkáňové vodě.

Stabilita komplexů gadobutrolu byla zkoumána in vitro za fyziologických podmínek (nativní lidské
sérum při pH 7,4 a 37 °C) po dobu 15 dnů. Množství iontů gadolinia uvolněných z gadobutrolu bylo
pod kvantifikačním limitem 0,1mol% celkového gadolinia, což prokazuje vysokou stabilitu komplexu
gadobutrolu za testovaných podmínek.

Klinická účinnost
V pivotní studii fáze III u lézí jater dosahovala průměrná citlivost u kombinovaného pre- a
postkontrastního MRI u pacientů, kterým byl podáván Gadograf, hodnoty 79 % a specifičnost
dosahovala hodnoty 81 % pro detekci lézí a klasifikaci podezření na maligní jaterní léze (analýza
založená na údajích o pacientech).

V pivotní studii fáze III u lézí ledvin dosahovala průměrná citlivost hodnoty 91 % (analýza založená
na údajích o pacientech) a 85 % (analýza založená na údajích o lézích) pro klasifikaci maligních a
benigních lézí ledvin. Průměrná specificita v analýze založené na údajích o pacientech byla 52 %
a v analýze založené na údajích o lézích 82 %.

Zvýšení senzitivity z prekontrastní fáze po kombinovanou pre- a postkontrastní MRI u pacientů
léčených přípravkem Gadograf dosahovalo hodnoty 33 % ve studii u jater (analýza založená na
údajích o pacientech) a 18 % ve studii u ledvin (analýza založená na údajích o pacientech jakož i
analýza založená na údajích o lézích). Zvýšení specificity z prekontrastní fáze po kombinovanou pre- a
postkontrastní MRI ve studii u jater (analýza založená na údajích o pacientech) dosahovalo hodnoty
%, přičemž ve studii u ledvin nedošlo k žádnému zvýšení specificity (analýza založená na údajích o
pacientech i analýza založená na údajích o lézích). Všechny výsledky představují průměrné výsledky
získané ve studiích se zaslepenými hodnotiteli.

Ve studii navržené jako intraindividuální „crossover“ (zkřížené) porovnání byl Gadograf srovnáván
s gadoterát-megluminem (oba v dávce 0,1 mmol/kg) při vizualizaci zesílených cerebrálních
neoplastických lézí u 132 pacientů.
Primární cílový parametr účinnosti byla celková preference zaslepeným hodnotitelem buď pro
Gadograf nebo gadoterát-meglumin. Superiorita pro Gadograf byla prokázána hodnotou p=0,0004.
Detailně, preference pro Gadograf byla uvedena u 42 pacientů (32 %) ve srovnání s celkovou
preferencí pro gadoterát-meglumin u 16 pacientů (12 %). U 74 pacientů (56 %) nebyla udána
preference pro jednu ani druhou kontrastní látku.
Pro sekundární proměnné poměru „lesion-to-brain“ bylo zjištěno, že jsou statisticky významně vyšší
pro Gadograf (p<0,0003). Procentuální zesílení kontrastu bylo pro zaslepené hodnotitele vyšší pro
Gadograf ve srovnání s gadoterát-megluminem se statisticky významným rozdílem (p<0,0003).
Poměr „contrast-to-noise“ nevykazoval statisticky významný rozdíl mezi přípravkem Gadograf (129)
ve srovnání s gadoterát-megluminem (98).

Ve studii navržené jako intraindividuální „crossover“ porovnání byl gadobutrol ve snížené dávce
0,075 mmol/kg srovnáván s gadoterát-megluminem ve standardní dávce 0,1 mmol/kg pro kontrastní
MRI CNS u 141 pacientů se zesílením CNS léze na MRI zesílené gadoterát-megluminem. Primární
proměnné zahrnovaly zvýšení kontrastu lézí, morfologii lézí a vymezení hranic lézí. Snímky byly
analyzovány třemi nezávislými zaslepenými hodnotiteli. U všech tří primárních proměnných
(zachováno alespoň 80 % účinku) na základě průměrného hodnotitele byla prokázána noninferiorita
vůči gadoterát-megluminu, pokud jde o stupeň zlepšení oproti nekontrastnímu zobrazování. Průměrný
počet lézí detekovaných gadobutrolem (2,14) a gadoterátem (2,06) byl podobný.

Pediatrická populace

Byly provedeny dvě studie fáze I/III s jednorázovým podáním, studie u 138 pediatrických subjektů
navržená pro CE-MRI vyšetření CNS, jater a ledvin nebo CE-MRA a studie u 44 subjektů ve věku 0 -
<2 roky (včetně novorozenců) navržená k provedení rutinního CE-MRI vyšetření jakékoliv části těla.
Byla prokázána diagnostická účinnost a zvýšení diagnostické spolehlivosti pro všechny parametry
hodnocené ve studiích a nebyly zjištěny rozdíly mezi pediatrickými věkovými skupinami ani ve
srovnání s dospělými. Gadograf byl v těchto studiích dobře tolerován se stejným bezpečnostním
profilem gadobutrolu jako u dospělých.

Klinická bezpečnost
Typ a frekvence nežádoucích reakcí po podání gadobutrolu v různých indikacích byly hodnoceny
v rozsáhlé mezinárodní multicentrické prospektivní neintervenční studii (GARDIAN). Populace pro
hodnocení bezpečnosti zahrnovala 23708 pacientů všech věkových skupin včetně dětí (n=1142; 4,8 %)
a starších osob (n=4330, 18,3 % ve věku od 65 do <80 let a n = 526, 2,2 % ve věku ≥ 80 let). Medián
věku byl 51,9 roku.
Celkem 202 pacientů (0,9 %) hlásilo celkově 251 nežádoucích účinků (NÚ), 170 pacientů (0,7 %)
hlásilo 215 příhod, které byly kategorizovány jako nežádoucí účinek léčivého přípravku (NÚL),
z nichž většina (97,7 %) byly mírné až střední intenzity.
Nejčastěji dokumentovaným NÚL byly nauzea (0,3 %), zvracení (0,1 %) a závrať (0,1 %). Frekvence
NÚL byla 0,9 % u žen a 0,6 % u mužů. Ve frekvenci NÚL nebyly žádné rozdíly ve vztahu k dávce
gadobutrolu. Čtyři ze 170 pacientů s NÚL (0,02 %) byli postiženi závažnými nežádoucími účinky
(ZNÚ), v jednom případě (anafylaktický šok) s fatálním následkem.
V pediatrické populaci byly NÚ hlášeny u 8 z 1142 dětí (0,7 %). U šesti dětí byly tyto NÚ
klasifikovány jako NÚL (0,5 %).

Porucha funkce ledvin:
V prospektivní farmakoepidemiologické studii (GRIP) ke zhodnocení velikosti potenciálního rizika
rozvoje NSF (nefrogenní systémová fibróza) u pacientů s poruchou funkce ledvin dostalo 908 pacientů
s různým stupněm poruchy funkce ledvin gadobutrol ve standardní dávce schválené pro CE-MRI.
Všichni pacienti včetně 234 jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR <30 ml/min/1,73 m2),
kteří nedostávali jiné kontrastní přípravky obsahující gadolinium, byli sledováni po dobu následujících
dvou let ohledně známek a příznaků NSF. U žádného pacienta zařazeného ve studii se NSF
nerozvinula.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce
Po intravenózním podání se gadobutrol rychle distribuuje do extracelulárních prostor. Vazba na
bílkoviny v plazmě je zanedbatelná. Farmakokinetika gadobutrolu je u lidí závislá na dávce. Po
dávkách gadobutrolu do 0,4 mmol/kg tělesné hmotnosti hladina v plazmě klesá ve dvou fázích. Při
dávce gadobutrolu 0,1 mmol/kg tělesné hmotnosti byla 2 minuty po injekční aplikaci změřena
průměrná hodnota hladiny gadobutrolu 0,59 mmol / l plazmy a 60 minut po injekční aplikaci hodnota
hladiny gadobutrolu 0,3 mmol / l plazmy.

Biotransformace
V plazmě ani moči nebyly detekovány žádné metabolity.

Eliminace
Do dvou hodin bylo vyloučeno močí více než 50% a do 12 hodin více než 90% podané dávky se
středním terminálním poločasem 1,8 hodiny (1,3 - 2,1 hodiny), což koresponduje s rychlostí
vylučování ledvinami. Při dávce gadobutrolu 0,1 mmol / kg tělesné hmotnosti se do 72 hodin po
podání vyloučilo průměrně 100,3 ± 2,6% dávky. U zdravých osob je renální clearance gadobutrolu 1,až 1,7 ml min-1 kg-1, která je srovnatelná s renální clearance inulinu, což ukazuje na fakt, že je
gadobutrol vylučován hlavně prostřednictvím glomerulární filtrace. Méně než 0,1% dávky se vylučuje
stolicí.

Charakteristiky u zvláštních skupin pacientů

Pediatrická populace

Farmakokinetika gadobutrolu u pediatrické populace do 18 let a u dospělých je podobná (viz bod 4.2).

Byly provedeny dvě studie fáze I/III po jednorázovém podání u pediatrických pacientů ve věku < let. Farmakokinetika byla hodnocena u 130 pediatrických pacientů ve věku 2 - < 18 let a u pediatrických pacientů ve věku < 2 roky (včetně donošených novorozenců).
Bylo prokázáno, že farmakokinetický profil (PK) gadobutrolu u dětí všech věkových skupin je
podobný jako u dospělých vedoucí k podobným hodnotám plochy pod křivkou (AUC), celkové
plazmatické clearance (Cltot) a distribučního objemu (Vss), stejně jako poločasu eliminace a rychlosti
vylučování.
Přibližně 99 % podané dávky (hodnota mediánu) bylo nalezeno v moči během 6 hodin (tato informace
byla odvozena z věkové skupiny 2 až < 18 let).

Starší pacienti (ve věku 65 let a starší)
Z důvodu věkem podmíněných fyziologických změn ledvin u starších zdravých dobrovolníků (ve věku
65 let a starších) byla zvýšena systémová expozice o přibližně 33 % (muži) a 54 % (ženy) a terminální
poločas o přibližně 33 % (muži) a 58 % (ženy). Plazmatická clearance se snížila o přibližně 25 %
(muži) respektive o 35 % (ženy). Vyloučení podané dávky močí bylo u všech dobrovolníků ukončeno
do 24 hodin a mezi staršími a mladšími zdravými dobrovolníky nebyly žádné rozdíly.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je z důvodu snížené glomerulární filtrace prodloužený poločas
gadobutrolu v séru. U pacientů se středně těžkou poruchou (80 > ClCR > 30 ml / min) byl průměrný
poločas prodloužen na 5,8 hodiny a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (ClCR  30 ml / min),
kteří nepodstupovali dialýzu, byl dále prodloužen na 17,6 hodiny. Průměrná sérová clearance se
snížila na 0,49 ml / min / kg u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou (80 > ClCR > 30 ml / min)
a na 0,16 ml / min / kg u pacientů s těžkou poruchou bez dialýzy ( ClCR 30 ml / min). U pacientů s
mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno úplné vyloučení látky močí
během 72 hodin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se asi 80 % podané dávky vyloučilo
močí během 5 dnů (viz také body 4.2 a 4.4).
U pacientů, kteří potřebují dialýzu se gadobutrol téměř úplně vyloučil ze séra po třetí dialýze.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje, získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity a
genotoxicity, po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Opakované intravenózní podávání v reprodukčně toxikologických studiích způsobovalo retardaci
embryonálního vývoje u potkanů a králíků a zvyšovalo úmrtnost embryí u potkanů, králíků a opic při
dávkách 8–16krát (v závislosti na ploše povrchu těla) nebo 25-50krát (v závislosti na tělesné
hmotnosti) vyšších, než je diagnostická dávka u člověka. Není známo, zda lze tyto účinky vyvolat také
jediným podáním látky.
Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání u novorozených a mladých potkanů nevedly
k závěrům, které by naznačovaly specifické riziko pro použití u dětí všech věkových skupin včetně
novorozenců a kojenců.
Izotopem označený gadobutrol, podaný intravenózně laktujícím samicím potkanů, procházel mlékem
do novorozenců v množství nižším než 0,1% podané dávky.

U potkanů byla zjištěna velmi nízká absorpce po perorálním podání a na základě frakce dávky
vyloučené močí představuje asi 5 %.

Při preklinických farmakologických studiích kardiovaskulární bezpečnosti bylo v závislosti na dávce
pozorováno přechodné zvýšení krevního tlaku a srdeční kontraktility. Tento účinek u člověka
pozorován nebyl.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

sodná sůl kalkobutrolu
trometamol
roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l (na úpravu pH)
voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými
dalšími léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Doba použitelnosti léčivého přípravku po prvním otevření:
Veškerý injekční roztok, který nebyl během jednoho vyšetření použit, musí být zlikvidován.
Chemická, fyzikální a mikrobiologická stabilita přípravku po otevření před použitím byla prokázána
na dobu 24 hodin při teplotě 20 – 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit
okamžitě. Jiná doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Zvláštní opatření pro uchovávání sterilního výrobku po otevření jsou popsána v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

injekční lahvička (sklo třídy I) se zátkou (chlorbutylový elastomer) a z vnitřní i vnější části
lakovaným hliníkovým přírubovým uzávěrem, která obsahuje 7,5 ml, 15 ml nebo 30 ml injekčního
roztoku.

lahvička (sklo třídy II) se zátkou (chlorbutylový elastomer) a z vnitřní i vnější části lakovaným
hliníkovým přírubovým uzávěrem, která obsahuje 65 ml injekčního roztoku.

Velikost balení:
1 a 10 injekčních lahviček s 7,5 nebo 15 nebo 30 ml injekčního roztoku
a 10 lahviček s 65 ml injekčního roztoku

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Kontrastní látka nespotřebovaná během jednoho vyšetření musí být zlikvidována.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


Oddělitelnou část štítku z injekčních lahviček/lahviček je třeba vlepit do dokumentace pacienta, aby
byl přesně zaznamenán použitý kontrastní přípravek s obsahem gadolinia. Též je nutno poznamenat
podanou dávku. Pokud je vedena elektronická dokumentace, měl by být rovněž do záznamů pacienta
uveden název podaného léčivého přípravku, číslo šarže a dávka.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee 51373 Leverkusen
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

48/201/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 1. Datum prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 8.