EGOROPAL -

Stránka 1 z Sp. zn. sukls107146/2020, sukls107147/2020, sukls107148/2020, sukls107152/2020,
sukls


SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Egoropal 25 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce
Egoropal 50 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce
Egoropal 75 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce
Egoropal 100 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce
Egoropal 150 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

25mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 39 mg paliperidon-palmitátu, což odpovídá 25 mg
paliperidonu.

50mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 78 mg paliperidon-palmitátu, což odpovídá 50 mg
paliperidonu.

75mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 117 mg paliperidon-palmitátu, což odpovídá 75 mg
paliperidonu.

100mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 156 mg paliperidon-palmitátu, což odpovídá 100 mg
paliperidonu.

150mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 234 mg paliperidon-palmitátu, což odpovídá 150 mg
paliperidonu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce.
Suspenze má bílou až téměř bílou barvu. Suspenze je pH neutrální (přibližně 7,0).
Osmolalita suspenze je 220-320 mosm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Egoropal je indikován k udržovací léčbě schizofrenie u dospělých pacientů stabilizovaných
paliperidonem nebo risperidonem.
Stránka 2 z
U vybraných dospělých pacientů se schizofrenií a předchozí citlivostí na perorální paliperidon nebo
risperidon lze použít přípravek Egoropal bez předchozí stabilizace perorální léčbou za předpokladu, že
psychotické symptomy jsou lehké až středně těžké a je zapotřebí dlouhodobě působící injekční léčby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Léčbu přípravkem Egoropal se doporučuje zahájit dávkou 150 mg 1. den a 100 mg o týden později (8.
den). Kvůli rychlejšímu dosažení terapeutických koncentrací se obě dávky aplikují do deltového svalu
(viz bod 5.2). Třetí dávka má být podána měsíc po druhé zahajovací dávce. Doporučená měsíční
udržovací dávka je 75 mg. Na základě individuální snášenlivosti a/nebo účinnosti může být u
některých pacientů výhodnější použít vyšší či nižší dávku v rámci doporučeného rozmezí 25 až
150 mg. Pacienti s nadváhou nebo obézní pacienti mohou vyžadovat dávky na horní hranici rozsahu
(viz bod 5.2). Po podání druhé zahajovací dávky lze měsíční udržovací dávky přípravku Egoropal
podávat buď do deltového nebo gluteálního svalu.

Úpravy udržovací dávky lze provádět měsíčně. Při provádění úprav je nutno vzít v úvahu
charakteristiku prodlouženého uvolňování přípravku Egoropal (viz bod 5.2), protože plný účinek
udržovacích dávek nemusí být po dobu několika měsíců patrný.

Přechod z perorálního paliperidonu s prodlouženým uvolňováním nebo perorálního risperidonu na
Egoropal
Léčbu přípravkem Egoropal je nutno zahájit podle popisu uvedeného na začátku bodu 4.2 výše.
Během měsíční udržovací léčby přípravkem Egoropal mohou pacienti, kteří byli dříve stabilizováni
různými dávkami paliperidonu v tabletách s prodlouženým uvolňováním, dosáhnout podobné ustálené
úrovně expozice paliperidonu injekčním podáním. Udržovací dávky přípravku Egoropal potřebné
k dosažení podobné ustálené úrovně expozice jsou uvedeny následovně:

Dávky tablet paliperidonu s prodlouženým uvolňováním a dávky přípravku Egoropal
potřebné k dosažení podobné expozice paliperidonu v rovnovážném stavu během udržovací
léčby
Předchozí dávka tablet paliperidonu
s prodlouženým uvolňováním Injekce přípravku Egoropal
mg denně 25-50 mg měsíčně
mg denně 75 mg měsíčně
mg denně 100 mg měsíčně
12 mg denně 150 mg měsíčně

Předchozí podávání perorálního paliperidonu nebo perorálního risperidonu lze ukončit v době zahájení
léčby přípravkem Egoropal. Pro některé pacienty může být přínosné postupné vysazování. Někteří
pacienti, kteří přecházejí z vyšších dávek perorálního paliperidonu (např. 9-12 mg denně) na injekce
přípravku Egoropal podávané do gluteálního svalu, mohou mít během prvních 6 měsíců po převedení
nižší plazmatickou expozici. Je možné proto alternativně po dobu prvních 6 měsíců uvažovat o
podávání injekcí do deltového svalu.

Přechod z injekčně podávaného risperidonu s dlouhodobým účinkem na Egoropal
Při přechodu z injekčně podávaného risperidonu s dlouhodobým účinkem podávejte přípravek
Egoropal v termínu dalšího plánovaného injekčního podání. Egoropal se poté podává v měsíčních
intervalech. Úvodní režim jednotýdenního dávkování včetně intramuskulárních injekcí (den 1 a den 8),
jak je popsáno výše v bodě 4.2, se nepožaduje. Pacienti, kteří byli dříve stabilizováni různými
dávkami injekčně podávaného risperidonu s dlouhodobým účinkem, mohou dosáhnout podobné
ustálené úrovně expozice paliperidonu během udržovací léčby měsíčními dávkami přípravku Egoropal
Stránka 3 z podle následující tabulky:

Dávky injekčně podávaného risperidonu s dlouhodobým účinkem a dávky přípravku Egoropal
potřebné k dosažení podobné expozice paliperidonu v rovnovážném stavu
Původní dávka injekčně podávaného risperidonu
s dlouhodobým účinkem Injekce přípravku Egoropal
25 mg každé 2 týdny 50 mg měsíčně
37,5 mg každé 2 týdny 75 mg měsíčně
50 mg každé 2 týdny 100 mg měsíčně

Ukončení léčby antipsychotikem je nutno provést v souladu s jeho informací o přípravku. Při ukončení
podávání přípravku Egoropal je nutno vzít v úvahu jeho prodloužené uvolňování. Doporučuje se
pravidelně vyhodnocovat potřebu dalšího používání stávajícího přípravku k léčbě extrapyramidových
symptomů.

Zmeškané dávky

Prevence zmeškání dávek
Druhou zahajovací dávku přípravku Egoropal se doporučuje podat jeden týden po první dávce. Aby
nedošlo ke zmeškání dávky, lze pacientům aplikovat druhou dávku 4 dny před nebo po uplynutí
jednoho týdne (8. den). Podobně se třetí a každé další injekční podání po dokončení zahajovacího
režimu doporučuje provádět v měsíčních intervalech. Jako prevenci zmeškání měsíční dávky lze
pacientům podat dávku 7 dnů před nebo po pravidelném měsíčním termínu.

Pokud se zmešká stanovený termín druhého injekčního podání přípravku Egoropal (den 8 ± 4 dny),
doporučený postup opakovaného zahájení závisí na době, která uplynula od prvního injekčního podání
přípravku pacientovi.

Zmeškaná druhá zahajovací dávka (<4 týdny od prvního injekčního podání)
Pokud od prvního injekčního podání uplynuly méně než 4 týdny, je nutné pacientovi co nejdříve
aplikovat druhou injekční dávku 100 mg přípravku do deltového svalu. Třetí dávka 75 mg přípravku
Egoropal musí být pacientovi podána do deltového nebo gluteálního svalu 5 týdnů po prvním
injekčním podání (bez ohledu na termín podání druhé dávky). Poté je třeba dodržovat běžný
pravidelný měsíční cyklus podávání do deltového nebo gluteálního svalu s dávkou v rozmezí 25 mg až
150 mg podle pacientovy individuální snášenlivosti a/nebo účinnosti.

Zmeškaná druhá zahajovací dávka (4-7 týdnů od prvního injekčního podání)
Pokud od prvního injekčního podání přípravku Egoropal uplynulo 4 až 7 týdnů, pokračujte
v dávkování dvěma injekcemi po 100 mg, a to následujícím způsobem:
1. co nejdříve aplikovat injekci do deltového svalu,
2. další injekce do deltového svalu o týden později,
3. pokračování běžného měsíčního cyklu podávání do deltového nebo gluteálního svalu s dávkou
v rozmezí 25 mg až 150 mg podle pacientovy individuální snášenlivosti a/nebo účinnosti.

Zmeškaná druhá zahajovací dávka (>7 týdnů od prvního injekčního podání)
Pokud od prvního injekčního podání přípravku Egoropal uplynulo více než 7 týdnů, zahajte
dávkování, jak bylo popsáno pro výchozí doporučené zahájení podávání přípravku Egoropal výše.

Zmeškaná měsíční udržovací dávka (1 měsíc až 6 týdnů)
Po zahájení léčby se pro přípravek Egoropal doporučuje injekční cyklus v délce jednoho měsíce.
Pokud od posledního injekčního podání uplynulo méně než 6 týdnů, je nutno co nejdříve podat
předchozí stabilizační dávku. Další injekce budou následovat v měsíčních intervalech.

Stránka 4 z Zmeškaná měsíční udržovací dávka (>6 týdnů až 6 měsíců)
Pokud od posledního injekčního podání přípravku Egoropal uplynulo více než 6 týdnů, doporučuje se
následující:

Pacienti stabilizovaní dávkami 25 až 100 mg
1. co nejdříve aplikovat injekci do deltového svalu se stejnou dávkou, na kterou byl pacient
stabilizován,
2. další injekce do deltového svalu (stejná dávka) o týden později (8. den),
3. pokračování běžného měsíčního cyklu podávání do deltového nebo gluteálního svalu s dávkou
v rozmezí 25 mg až 150 mg podle pacientovy individuální snášenlivosti a/nebo účinnosti.

Pacienti stabilizovaní dávkou 150 mg
1. co nejdříve aplikovat injekci s dávkou 100 mg do deltového svalu,
2. další injekce s dávkou 100 mg do deltového svalu o týden později (8. den),
3. pokračování běžného měsíčního cyklu podávání do deltového nebo gluteálního svalu s dávkou
v rozmezí 25 mg až 150 mg podle pacientovy individuální snášenlivosti a/nebo účinnosti.

Zmeškaná měsíční udržovací dávka (>6 měsíců)
Pokud od posledního injekčního podání přípravku Egoropal uplynulo více než 6 měsíců, zahajte
dávkování, jak bylo popsáno pro výchozí doporučené zahájení podávání přípravku Egoropal výše.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Účinnost a bezpečnost u starších pacientů ve věku >65 let nebyly stanoveny.

Obecně je doporučené dávkování přípravku Egoropal u starších pacientů s normální funkcí ledvin
stejné jako u mladších dospělých pacientů s normální funkcí ledvin. Vzhledem k tomu, že u starších
pacientů může být funkce ledvin snížena, může být nezbytná úprava dávkování (viz odstavec Porucha
funkce ledvin níže, ve kterém naleznete doporučení pro dávkování u pacientů s poruchou funkce
ledvin).

Porucha funkce ledvin
Egoropal nebyl systematicky studován u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). U pacientů
s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥50 až <80 ml/min) se doporučuje zahájit léčbu
přípravkem Egoropal první den dávkou 100 mg a o týden později aplikovat dávku 75 mg. Obě
aplikace se provádějí do deltového svalu. Doporučená měsíční udržovací dávka je 50 mg v rozmezí až 100 mg podle snášenlivosti a/nebo účinnosti.

Egoropal se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu <50 ml/min), (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
Na základě zkušeností s perorálně podávaným paliperidonem není u pacientů s lehkou nebo středně
těžkou poruchou funkce jater nutná úprava dávkování. Vzhledem k tomu, že účinky paliperidonu
nebyly studovány u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, doporučuje se u těchto pacientů zvýšená
opatrnost (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Egoropal u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Egoropal je určen pouze k intramuskulární aplikaci. Nesmí se podávat žádnou jinou cestou. Přípravek
je nutno aplikovat pomalu a hluboko do deltového nebo gluteálního svalu. Každou injekci musí
Stránka 5 z podávat zdravotnický pracovník. Podání musí proběhnout ve formě jediné injekce. Dávku nepodávejte
v dělených injekcích.

Úvodní dávky podávané 1. a 8. den musejí být aplikovány do deltového svalu, aby se rychle dosáhlo
terapeutických koncentrací (viz bod 5.2). Po podání druhé zahajovací dávky lze měsíční udržovací
dávky podávat buď do deltového nebo gluteálního svalu. Přechod od aplikace do gluteálního svalu
k aplikaci do deltového svalu (a naopak) je třeba zvážit v případě bolesti v místě vpichu, pokud není
diskomfort v místě aplikace dobře tolerován (viz bod 4.8). Rovněž se doporučuje střídat levou a
pravou stranu (viz níže).

Instrukce týkající se používání přípravku Egoropal a zacházení s ním viz příbalová informace
(informace určená pro zdravotnické pracovníky).

Podání do deltového svalu
Doporučená velikost jehly pro udržovací podávání přípravku Egoropal do deltového svalu se určuje
podle tělesné hmotnosti pacienta. U pacientů s tělesnou hmotností >90 kg se doporučuje jehla velikosti
1½ palce, 22G (38,1 mm x 0,72 mm). Pro pacienty s tělesnou hmotností <90 kg se doporučuje jehla
s rozměry 1 palec, 23G (25,4 mm x 0,64 mm). Injekce do deltových svalů se musejí podávat střídavě
do obou deltových svalů.

Podání do gluteálního svalu
Doporučená velikost jehly pro udržovací podání přípravku Egoropal do gluteálního svalu je 1½ palce,
22G (38,1 mm x 0,72 mm). Přípravek se musí podávat do zevní horní gluteální oblasti. Injekce se
musejí podávat střídavě do obou gluteálních svalů.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, risperidon nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití u pacientů ve stavu akutní agitovanosti nebo těžké psychózy
Egoropal se nesmí používat při ošetřování pacientů ve stavu akutní agitovanosti nebo těžké psychózy,
kdy je okamžitě nutno dostat příznaky pod kontrolu.

Interval QT
Je-li paliperidon předepisován pacientům se známým kardiovaskulárním onemocněním nebo
s rodinnou anamnézou prodloužení intervalu QT a současně s jinými léčivými přípravky, o kterých je
známo, že prodlužují interval QT, je nezbytná zvýšená opatrnost.

Neuroleptický maligní syndrom
Při užívání paliperidonu byly hlášeny případy neuroleptického maligního syndromu (NMS)
charakterizovaného hypertermií, svalovou rigiditou, autonomní nestabilitou, poruchou vědomí a
zvýšením sérové hladiny kreatinfosfokinázy. Další klinické příznaky mohou zahrnovat myoglobinurii
(rhabdomyolýzu) a akutní selhání ledvin. Pokud se u pacienta objeví známky nebo příznaky NMS,
musí se léčba paliperidonem ukončit.

Tardivní dyskineze/extrapyramidové symptomy
Léčivé přípravky s vlastnostmi antagonistů dopaminových receptorů jsou spojovány s indukcí tardivní
dyskineze charakterizované rytmickými mimovolními pohyby především jazyka a/nebo obličeje.
Jestliže se objeví známky a příznaky tardivní dyskineze, musí se zvážit vysazení všech antipsychotik
včetně paliperidonu.

U pacientů léčených současně jak psychostimulancii (např. methylfenidátem), tak paliperidonem se
doporučuje opatrnost, protože při úpravě dávky jednoho nebo obou přípravků by se mohly objevit
Stránka 6 z extrapyramidové příznaky. Při ukončení léčby stimulancii se doporučuje postupné snížení dávky (viz
bod 4.5).

Leukopenie, neutropenie a agranulocytóza
U přípravku Egoropal byly hlášeny případy leukopenie, neutropenie a agranulocytózy.
Agranulocytóza byla během postmarketingového sledování hlášena velmi vzácně (<1/10000 pacientů).
Pacienty s anamnézou klinicky významného nízkého počtu leukocytů nebo leukopenie/neutropenie
vyvolané léčivými přípravky je nutno během počátečních měsíců léčby monitorovat a při prvních
známkách klinicky významného poklesu počtu leukocytů při nepřítomnosti jeho jiných možných
zdrojů zvážit ukončení léčby přípravkem Egoropal. U pacientů s klinicky významnou neutropenií je
nutno důkladně monitorovat horečku nebo jiné známky a příznaky infekce, a pokud se takové
příznaky objeví, okamžitě je léčit. U pacientů s těžkou neutropenií (absolutní počet neutrofilů
<1x109/l) je nutno léčbu přípravkem Egoropal ukončit a sledovat počet leukocytů do návratu
k normálu.

Hypersenzitivní reakce
U pacientů, kteří dříve tolerovali perorální risperidon nebo perorální paliperidon, byly během
postmarketingového sledování vzácně hlášeny anafylaktické reakce (viz body 4.1 a 4.8).

Pokud dojde k hypersenzitivní reakci, přerušte používání přípravku Egoropal, zahajte obecná
podpůrná opatření dle klinického stavu a monitorujte pacienta, dokud známky a příznaky neodezní
(viz bod 4.3 a 4.8).

Hyperglykemie a diabetes mellitus
Během léčby paliperidonem byly hlášeny hyperglykemie, diabetes mellitus a zhoršení již existujícího
diabetu včetně diabetického kómatu a ketoacidózy. Doporučuje se klinické monitorování podle
používaných pokynů pro léčbu antipsychotiky. U pacientů léčených přípravkem Egoropal je nutno
monitorovat příznaky hyperglykemie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a u pacientů
s diabetes mellitus je nutno pravidelně monitorovat zhoršení glukosové kontroly.

Zvýšení tělesné hmotnosti
Při používání přípravku Egoropal bylo hlášeno významné zvýšení tělesné hmotnosti. Tělesnou
hmotnost je nutno pravidelně kontrolovat.

Použití u pacientů s prolaktin-dependentními nádory
Studie tkáňových kultur naznačují, že prolaktin může stimulovat buněčný růst nádorů prsu u člověka.
Ačkoliv při klinických a epidemiologických hodnoceních nebyla dosud prokázána žádná jasná
spojitost s podáváním antipsychotik, doporučuje se u pacientů s příslušnou anamnézou opatrnost.
Paliperidon se musí podávat pacientům s možným prolaktin-dependentním nádorovým onemocněním
s opatrností.

Ortostatická hypotenze
U některých pacientů může paliperidon vzhledem ke své schopnosti blokovat alfa receptory vyvolat
ortostatickou hypotenzi.

Na základě souhrnných údajů ze tří placebem kontrolovaných šestitýdenních hodnocení s fixní dávkou
perorálně podávaných tablet paliperidonu s prodlouženým uvolňováním (3, 6, 9 a 12 mg) byla
ortostatická hypotenze hlášena u 2,5 % pacientů léčených perorálně podávaným paliperidonem ve
srovnání s 0,8 % u pacientů s placebem. U pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním
(např. srdečním selháním, infarktem myokardu nebo ischemickou chorobou, poruchami přenosu),
cerebrovaskulárním onemocněním nebo při stavech, které pacienty predisponují k hypotenzi (např. při
dehydrataci a hypovolemii), se musí Egoropal podávat s opatrností.

Epileptické záchvaty
Egoropal se musí podávat opatrně u pacientů s epileptickými záchvaty v anamnéze nebo při jiných
Stránka 7 z stavech, kdy je potenciálně snížen křečový práh.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou zvýšeny plazmatické koncentrace paliperidonu, a proto je u
pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin doporučena úprava dávkování. Egoropal se nedoporučuje u
pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min),
(viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) nejsou údaje k dispozici. Při podávání
paliperidonu těmto pacientům se doporučuje zvýšená opatrnost.

Starší pacienti s demencí
Egoropal nebyl hodnocen u starších pacientů s demencí. U starších pacientů s demencí a rizikovými
faktory pro cévní mozkovou příhodu je nutno používat Egoropal s opatrností.

Zkušenost s risperidonem uvedená dále se považuje za platnou i pro paliperidon.

Celková mortalita
V metaanalýze 17 kontrolovaných klinických hodnocení u starších pacientů s demencí, kteří byli
léčeni jinými atypickými antipsychotiky včetně risperidonu, aripiprazolu, olanzapinu a kvetiapinu,
bylo ve srovnání s placebem zvýšeno riziko mortality. U pacientů léčených risperidonem byla
mortalita 4 % ve srovnání s 3,1 % u pacientů, kteří užívali placebo.

Cerebrovaskulární nežádoucí účinky
V randomizovaných placebem kontrolovaných klinických hodnoceních některých atypických
antipsychotik včetně risperidonu, aripiprazolu a olanzapinu bylo u populace s demencí pozorováno
přibližně trojnásobné zvýšení rizika cerebrovaskulárních nežádoucích účinků. Mechanismus zvýšení
tohoto rizika není znám.

Parkinsonova choroba a demence s Lewyho tělísky
Při předepisování přípravku Egoropal pacientům s Parkinsonovou chorobou nebo demencí s Lewyho
tělísky (DLB) musí lékaři posoudit riziko oproti přínosu, protože u obou skupin může být zvýšeno
riziko neuroleptického maligního syndromu a zvýšena citlivost vůči antipsychotikům. Takto zvýšená
citlivost se může kromě extrapyramidových příznaků projevovat zmateností, otupělostí, posturální
nestabilitou s častými pády.

Priapismus
U antipsychotik (včetně risperidonu) s alfa-adrenergními blokujícími účinky byla hlášena indukce
priapismu. Během postmarketingového sledování byl priapismus hlášen rovněž u perorálně užívaného
paliperidonu, který je aktivním metabolitem risperidonu. Pacienty je nutno informovat, aby v případě
priapismu, který nevymizel během 4 hodin, vyhledali okamžitě lékařskou pomoc.

Regulace tělesné teploty
Antipsychotickým léčivým přípravkům je přisuzováno narušení schopnosti organismu snižovat teplotu
tělesného jádra. Při předepisování přípravku Egoropal musí být věnována odpovídající pozornost
pacientům vystaveným podmínkám, které mohou přispívat ke zvýšení teploty tělesného jádra, např.
namáhavému cvičení, vystavení vlivu extrémní teploty, současnému užívání léčivých přípravků
s anticholinergním účinkem nebo dehydratovaným pacientům.

Žilní tromboembolie
U antipsychotik byly hlášeny případy žilní tromboembolie (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů
léčených antipsychotiky se často objevují získané rizikové faktory pro VTE, je nutno před zahájením
léčby přípravkem Egoropal a během léčby tímto přípravkem identifikovat všechny možné rizikové
faktory VTE a přijmout preventivní opatření.
Stránka 8 z
Antiemetický účinek
V předklinických studiích s paliperidonem byl pozorován antiemetický účinek. Pokud se tento účinek
vyskytne u člověka, může maskovat příznaky a projevy předávkování některými léčivými přípravky
nebo stavy, jako je střevní neprůchodnost, Reyův syndrom a mozkový nádor.

Podání
Dbejte, aby nedošlo k nechtěné aplikaci přípravku Egoropal do krevní cévy.

Intraoperační syndrom plovoucí (vlající) duhovky
U pacientů léčených přípravky s alfa 1a-adrenergním antagonistickým účinkem, jako je např. Egoropal
(viz bod 4.8), byl pozorován během operací katarakty intraoperační syndrom plovoucí (vlající)
duhovky (intaroperative floppy iris syndrome = IFIS).

IFIS může zvýšit riziko očních komplikací v průběhu operace a po operaci. Před operací má být oční
chirurg informován o užívání léčivých přípravků s alfa 1a-adrenergním antagonistickým účinkem
v současnosti anebo v minulosti. Potenciální přínos ukončení léčby alfa 1-blokátorem před operací
katarakty nebyl stanoven a musí být porovnán s rizikem ukončení léčby antipsychotiky.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Opatrnost se doporučuje při předepisování přípravku Egoropal současně s léčivými přípravky, o
kterých je známo, že prodlužují QT interval, např. antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid)
a antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol), některá antihistaminika, některá jiná antipsychotika
a některá antimalarika (např. meflochin). Tento seznam je informativní a není úplný.

Možný účinek přípravku Egoropal na jiné léčivé přípravky
Nepředpokládá se, že by paliperidon vyvolával klinicky důležité farmakokinetické interakce
s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány izoenzymy cytochromu P-450.

Vzhledem k primárním účinkům paliperidonu na centrální nervový systém (viz bod 4.8) se musí
Egoropal předepisovat s opatrností v kombinaci s jinými centrálně působícími léčivými přípravky,
např. anxiolytiky, většinou antipsychotik, hypnotiky, opioidy atd. nebo alkoholem.

Paliperidon může antagonizovat účinky levodopy a jiných dopaminových agonistů. Pokud je tato
kombinace považována za nezbytnou, především v pozdním stadiu Parkinsonovy choroby, musí se
předepisovat nejnižší účinné dávky u každé jednotlivé léčby.

Vzhledem k možnosti indukce ortostatické hypotenze (viz bod 4.4) může být při podávání přípravku
Egoropal spolu s léčivými látkami, které mají tento potenciál, např. jiná antipsychotika, tricyklická
antidepresiva, pozorován aditivní účinek.

Opatrnost se doporučuje při podávání paliperidonu v kombinaci s jinými léčivými přípravky, o kterých
je známo, že snižují křečový práh (např. fenothiaziny nebo butyrofenony, tricyklická antidepresiva
nebo SSRI, tramadol, meflochin atd.).

Současné perorální podávání tablet paliperidonu s prodlouženým uvolňováním v ustáleném stavu
(12 mg jednou denně) s tabletami heminatrium-valproátu s prodlouženým uvolňováním (500 mg až
2000 mg jednou denně) neprokázalo vliv na farmakokinetiku valproátu v ustáleném stavu.

Studie interakcí mezi přípravkem Egoropal a lithiem nebyly provedeny. Výskyt farmakokinetické
Stránka 9 z interakce však není pravděpodobný.

Možný účinek jiných léčivých přípravků na Egoropal
Studie in vitro naznačují, že CYP2D6 a CYP3A4 mohou zasahovat v minimálním rozsahu do
metabolismu paliperidonu, neexistují však in vitro ani in vivo náznaky, při kterých by tyto izoenzymy
hrály významnou roli v metabolismu paliperidonu. Současné perorální podávání paliperidonu
s paroxetinem, silným inhibitorem CYP2D6, nevykázalo žádný klinicky významný účinek na
farmakokinetiku paliperidonu.

Společné perorální podávání paliperidonu s prodlouženým uvolňováním jednou denně
s karbamazepinem v dávce 200 mg dvakrát denně způsobilo pokles průměrné hodnoty Cmax
v rovnovážném stavu a AUC paliperidonu přibližně o 37 %. Tento pokles je do velké míry způsoben
35% vzestupem renální clearance paliperidonu, pravděpodobně v důsledku indukce renálního P-gp
karbamazepinem. Malý pokles množství nezměněné léčivé látky vyloučené močí naznačuje, že během
společného podávání s karbamazepinem došlo pouze k malému ovlivnění metabolismu
prostřednictvím CYP nebo biologické dostupnosti paliperidonu. Větší pokles koncentrací paliperidonu
v plazmě by se mohl objevit při vyšších dávkách karbamazepinu. Při zahájení léčby karbamazepinem
je nutno přehodnotit dávkování přípravku Egoropal a, je-li to nutné, zvýšit dávku. Naopak při
ukončení podávání karbamazepinu je nutno přehodnotit dávkování přípravku Egoropal a dávku
případně snížit.

Společné perorální podání jedné dávky tablet paliperidonu s prodlouženým uvolňováním v dávce
12 mg s tabletami heminatrium-valproátu s prodlouženým uvolňováním (dvě 500mg tablety jednou
denně) způsobilo pravděpodobně v důsledku zvýšené perorální absorpce zvýšení hodnot Cmax a AUC
paliperidonu přibližně o 50 %. Vzhledem k tomu, že nebyl pozorován účinek na systémovou
clearance, neočekává se klinicky významná interakce mezi tabletami heminatrium-valproátu
s prodlouženým uvolňováním a intramuskulárním injekčním podáním přípravku Egoropal. Tato
interakce nebyla u přípravku Egoropal studována.

Současné podávání přípravku Egoropal s risperidonem nebo perorálním paliperidonem
Protože je paliperidon hlavním aktivním metabolitem risperidonu, vyžaduje dlouhodobé současné
podávání přípravku Egoropal s risperidonem nebo perorálním paliperidonem opatrnost. Údaje o
bezpečnosti týkající se současného podávání přípravku Egoropal s dalšími antipsychotiky jsou
omezené.

Současné podávání přípravku Egoropal s psychostimulancii
Kombinované užívání psychostimulancií (např. methylfenidát) s paliperidonem může při
úpravě dávky jednoho nebo obou přípravků vést k extrapyramidovým symptomům (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O užívání paliperidonu v průběhu těhotenství nejsou k dispozici dostatečné údaje. Intramuskulárně
podávaný paliperidon-palmitát a perorálně podávaný paliperidon nebyly při studiích na zvířatech
teratogenní, ale byly pozorovány jiné typy reprodukční toxicity (viz bod 5.3). U novorozenců, kteří
byli vystaveni paliperidonu během třetího trimestru těhotenství, existuje riziko výskytu nežádoucích
účinků zahrnujících extrapyramidové a/nebo abstinenční příznaky, které se mohou po porodu lišit
v závažnosti a délce trvání. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru,
somnolence, dechové tísně nebo potíží při kojení. Novorozenci proto musejí být pečlivě sledováni.
Egoropal se nesmí podávat během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné.

Kojení
Paliperidon je vylučován do mateřského mléka v takové míře, že při podávání terapeutických dávek
kojícím matkám je účinek na kojence pravděpodobný. Egoropal se proto nemá při kojení používat.

Stránka 10 z Fertilita
Při neklinických studiích nebyly pozorovány žádné relevantní účinky.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Paliperidon vzhledem k možnému vlivu na nervový systém a zrak, jako je například sedace,
somnolence, synkopa, rozmazané vidění (viz bod 4.8) může mít malý nebo mírný vliv na schopnost
řídit a obsluhovat stroje. Z tohoto důvodu je nutné pacientům doporučit, aby neřídili ani neobsluhovali
stroje, dokud nebude známa jejich individuální citlivost na Egoropal.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky léčivého přípravku při klinických hodnoceních byly
insomnie, bolest hlavy, anxieta, infekce horních cest dýchacích, reakce v místě vpichu,
parkinsonismus, zvýšení tělesné hmotnosti, akatizie, agitovanost, sedace/somnolence, nauzea, zácpa,
závrať, muskuloskeletální bolest, tachykardie, tremor, bolest břicha, zvracení, průjem, únava a
dystonie. Závislost na dávce vykazovala z výše uvedených nežádoucích účinků akatizie a
sedace/somnolence.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Dále jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky, které byly hlášeny u paliperidonu, podle frekvence
stanovené na základě klinických hodnocení s paliperidon-palmitátem. Používají se následující
označení a četnosti: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100);
vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); a není známo (z dostupných údajů nelze
určit).

Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinek
Frekvence
Velmi
časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Infekce a
infestace
infekce horních cest
dýchacích, infekce
močových cest,
chřipka
pneumonie, bronchitida,
infekce dýchacích cest,
sinusitida, cystitida,
infekce ucha, tonsilitida,
onychomykóza, celulitida
infekce oka,
akarodermatitida,
subkutánní absces

Poruchy krve a
lymfatického
systému
snížení počtu leukocytů,
trombocytopenie anemie
neutropenie,
zvýšení počtu
eosinofilů
agranulocytóza
Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivita anafylaktická
reakce
Endokrinní
poruchy
hyperprolaktinemieb nepřiměřená
sekrece
antidiuretického
hormonu,
přítomnost
glukosy v moči

Stránka 11 z Poruchy
metabolismu a
výživy
hyperglykemie,
zvýšení tělesné
hmotnosti, snížení
tělesné hmotnosti,
snížení chuti k jídlu
diabetes mellitusd,
hyperinsulinemie,
zvýšení chuti k jídlu,
anorexie, zvýšení hladiny
triglyceridů v krvi,
zvýšení hladiny
cholesterolu v krvi
diabetická
ketoacidóza,
hypoglykemie,
polydipsie
intoxikace
vodou
Psychiatrické
poruchy
insomniee agitovanost,
deprese, úzkost
poruchy spánku, mánie,
snížení libida, nervozita,
noční můry
katatonie, stav
zmatenosti,
somnambulismus,
otupělost,
anorgasmie
porucha příjmu
potravy spojená
se spánkem
Poruchy
nervového
systému
parkinsonismusc,
akatizec,
sedace/somnolence,
dystoniec, závrať,
dyskinezec, tremor,
bolest hlavy
tardivní dyskineze,
synkopa,
psychomotorická
hyperaktivita, posturální
závrať, porucha
pozornosti, dysartrie,
dysgeuzie, hypestezie,
parestezie
neuroleptický
maligní syndrom,
cerebrální
ischemie,
neodpovídání na
podněty, ztráta
vědomí, porucha
vědomí,
konvulzee,
porucha
rovnováhy,
abnormální
koordinace
diabetické
kóma, titubace
hlavy
Poruchy oka rozmazané vidění, zánět
spojivek, suché oko
glaukom, porucha
hybnosti očí,
protáčení očí,
fotofobie, zvýšení
tvorby slz,
překrvení oka
syndrom
plovoucí
(vlající)
duhovky
(peroperační)
Poruchy ucha a
labyrintu
vertigo, tinitus, bolest
ucha

Srdeční poruchy tachykardie atrioventrikulární
blokáda, poruchy
kondukce, prodloužení
QT na EKG, syndrom
posturální ortostatické
tachykardie, bradykardie,
abnormální EKG,
palpitace
atriální fibrilace,
sinusová arytmie

Cévní poruchy hypertenze hypotenze, ortostatická
hypotenze
žilní trombóza,
návaly
plicní embolie,
ischemie
Stránka 12 z Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
kašel, nazální
kongesce
dyspnoe, kongesce
dýchacích cest, sípání,
faryngolaryngeální
bolest, epistaxe
syndrom
spánkové apnoe,
plicní kongesce,
šelesty
hyperventilace,
aspirační
pneumonie,
dysfonie
Gastrointestinální
poruchy
bolest břicha,
zvracení, nauzea,
zácpa, průjem,
dyspepsie, bolest
zubů
břišní diskomfort,
gastroenteritida, dysfagie,
sucho v ústech, flatulence
pankreatitida,
otok jazyka,
inkontinence
stolice, fekalom,
cheilitida
obstrukce
střeva, ileus,
Poruchy jater a
žlučových cest
zvýšení transamináz zvýšení
gamaglutamyltransferázy,
zvýšení hladin jaterních
enzymů
žloutenka
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
kopřivka, pruritus,
vyrážka, alopecie, ekzém,
suchá kůže, erytém, akné
léková vyrážka,
hyperkeratóza,
lupy
Stevensův-
Johnsonův
syndrom/toxická
epidermální
nekrolýza,
angioedém,
změna zbarvení
pokožky,
seboroická
dermatitida
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
muskuloskeletální
bolest, bolest zad,
artralgie
zvýšení hladiny
kreatinfosfokinázy v krvi,
svalové spasmy, ztuhlost
kloubů, svalová slabost,
bolest šíje
rhabdomyolýza,
otok kloubů,
abnormální
držení těla
Poruchy ledvin a
močových cest
inkontinence moči,
polakisurie, dysurie
retence moči
Stavy spojené
s těhotenstvím,
šestinedělím a
perinatálním
obdobím
syndrom
z vysazení léku
u novorozenců
(viz bod 4.6)
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
amenorea,
galaktorea
erektilní dysfunkce,
porucha ejakulace,
porucha menstruacee,
gynekomastie, sexuální
dysfunkce, bolest prsů
prsní diskomfort,
pocit plnosti prsů,
zvětšení prsů,
vaginální výtok
priapismus
Stránka 13 z Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
pyrexie, astenie,
únava, reakce
v místě injekce
otok obličeje, otoke,
zvýšení tělesné teploty,
abnormální chůze, bolest
na hrudi, hrudní
diskomfort, malátnost,
indurace
hypotermie,
zimnice, žízeň,
abstinenční
příznaky, absces
v místě injekce,
celulitida, cysta
v místě injekce,
hematom v místě
injekce
snížení tělesné
teploty, nekróza
v místě injekce,
vřed v místě
injekce
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
pád
a Četnost těchto nežádoucích účinků je označena jako „není známo“, protože nebyly pozorovány
v klinických studiích s paliperidon-palmitátem. Byly odvozeny buď ze spontánních hlášení po uvedení
přípravku na trh a četnost nebylo možné stanovit, nebo byly odvozeny z údajů z klinických studií
s risperidonem (jakékoli lékové formy) nebo s perorálním paliperidonem a/nebo z hlášení po uvedení
přípravku na trh.
b Viz „Hyperprolaktinemie“ níže
c Viz „Extrapyramidové příznaky“ níže
d V placebem kontrolovaných studiích byl u pacientů léčených přípravkem Egoropal hlášen diabetes
mellitus u 0,32 % pacientů, oproti 0,39 % ve skupině s placebem. Celková incidence ze všech
klinických studií u pacientů léčených paliperidon-palmitátem byla 0,65 %.
e Insomnie zahrnuje problémy s usínáním, střední insomnie; Konvulze zahrnují konvulze typu
grand mal; Otok zahrnuje generalizovaný otok, periferní otok, hydrostatický intersticiální edém;
Menstruační obtíže zahrnují opoždění menstruace, nepravidelnou menstruaci, oligomenoreu.

Nežádoucí účinky pozorované u lékových forem s risperidonem
Paliperidon je aktivním metabolitem risperidonu, proto se profily nežádoucích účinků obou látek
(včetně perorálních a injekčních lékových forem) prolínají.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Anafylaktické reakce
Vzácně byly zaznamenány případy anafylaktické reakce po injekci paliperidonu, které byly hlášeny
během postmarketingových zkušeností u pacientů, kteří dříve tolerovali perorální risperidon nebo
perorální paliperidon (viz bod 4.4).

Reakce v místě vpichu
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem souvisejícím s místem vpichu byla bolest. Většina těchto
účinků byla hlášena jako lehké až středně těžké. Hodnocení bolesti v místě vpichu u pacientů
prováděné pomocí vizuální analogové škály vykazovalo tendenci poklesu četnosti a intenzity bolesti
v čase ve všech hodnoceních s injekčním paliperidonem fáze 2 a 3. Injekce do deltového svalu byly
vnímány jako mírně bolestivější než injekce podávané do gluteálního svalu. Ostatní reakce v místě
vpichu měly většinou mírnou intenzitu a zahrnovaly induraci (časté), svědění (méně časté) a tvorbu
uzlíků (vzácné).

Extrapyramidové příznaky (EPS)
EPS zahrnuje souhrnnou analýzu z následujících termínů: parkinsonismus (zahrnuje hypersekreci slin,
muskuloskeletální ztuhlost, parkinsonismus, slinění, rigiditu „ozubeného kola“, bradykinezi,
hypokinezi, ztuhlost obličeje, svalové napětí, akinezi, ztuhlost šíje, svalovou rigiditu, parkinsonickou
chůzi, abnormální glabelární reflex, parkinsonický klidový tremor); akatizie (zahrnuje akatizii, neklid,
hyperkinezi a syndrom neklidných nohou); dyskineze (dyskineze, svalové záškuby, choreoatetóza,
atetóza a myoklonus); dystonie (zahrnuje dystonii, hypertonii, tortikolis, mimovolní svalové stahy,
svalové kontraktury, blefarospasmus, okulogyrickou krizi, paralýzu jazyka, spasmus obličeje,
Stránka 14 z laryngospasmus, myotonii, opistotonus, orofaryngeální spasmus pleurototonus, spasmus jazyka a
trismus) a tremor. Je nutno si uvědomit, že bylo zahrnuto širší spektrum příznaků, které nemusejí mít
nutně extrapyramidový původ.

Zvýšení tělesné hmotnosti
V třináctitýdenním hodnocení zahrnujícím úvodní dávkování 150 mg část pacientů s abnormálním
zvýšením tělesné hmotnosti ≥7 % vykázala trend související s dávkou, kdy incidence ve skupině
užívající placebo byla 5 % ve srovnání s incidencemi 6 %, 8 % a 13 % ve skupinách s injekčním
paliperidonem 25 mg, 100 mg, resp. 150 mg.

V průběhu 33týdenního otevřeného přechodového/udržovacího období dlouhodobého hodnocení
prevence recidivy toto kritérium (nárůst tělesné hmotnosti >7 % od fáze dvojitého zaslepení
k cílovému parametru) splnilo 12 % pacientů léčených injekčním paliperidonem; průměrná hodnota
změny tělesné hmotnosti vzhledem k základní hodnotě otevřeného období byla +0,7 (4,79) kg.

Hyperprolaktinemie
Při klinických hodnoceních bylo pozorováno zvýšení střední hodnoty sérového prolaktinu u pacientů
obou pohlaví používajících injekční paliperidon. Nežádoucí účinky, které mohou naznačovat zvýšení
hladin prolaktinu (např. amenorea, galaktorea, menstruační poruchy, gynekomastie), byly hlášeny
celkem u méně než 1 % pacientů.

Skupinové účinky
Během léčby antipsychotiky se mohou vyskytnout prodloužení intervalu QT, komorové arytmie
(fibrilace komor, komorová tachykardie), náhlá neobjasněná smrt, srdeční zástava a torsade de pointes.

U antipsychotik byly hlášeny případy žilní tromboembolie, včetně plicní embolie a případů hluboké
žilní trombózy (frekvence není známa).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Všeobecně jsou očekávané známky a příznaky důsledkem vystupňování známých farmakologických
účinků paliperidonu, tj. ospalost a sedace, tachykardie a hypotenze, prodloužení intervalu QT a
extrapyramidové symptomy. Torsade de pointes a fibrilace komor byly hlášeny u pacienta při
předávkování perorálně podávaným paliperidonem. V případě akutního předávkování je nutné vzít
v úvahu možnost zahrnutí více léčivých přípravků.

Léčba
Při stanovování potřeb léčby a uzdravení je zapotřebí přihlížet k prodlouženému uvolňování léčivého
přípravku a k dlouhému poločasu vylučování paliperidonu. Specifické antidotum paliperidonu není
k dispozici. Je nutno provádět celková podpůrná opatření, tj. zajištění a udržování průchodnosti
dýchacích cest a zajištění odpovídající oxygenace a ventilace.

Okamžitě je třeba zahájit monitorování srdečních funkcí, včetně kontinuálního sledování
elektrokardiogramu z důvodu možných arytmií. Hypotenze a cirkulační kolaps se má léčit
Stránka 15 z odpovídajícím způsobem, jako je intravenózní podání tekutin a/nebo sympatomimetik. V případě
závažných extrapyramidových symptomů se mají podávat anticholinergika. Pečlivé sledování a
monitorování má pokračovat až do pacientova uzdravení.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, jiná antipsychotika,
ATC kód: N05AX13

Egoropal obsahuje racemickou směs (+) a (-) paliperidonu.

Mechanismus účinku
Paliperidon je selektivní blokátor monoaminových účinků, jehož farmakologické vlastnosti jsou
odlišné od tradičních neuroleptik. Paliperidon se silně váže na serotonergní 5-HT2 receptory a
dopaminergní D2 receptory. Paliperidon také blokuje alfa 1-adrenergní receptory a v menším rozsahu
rovněž H1-histaminergní a alfa 2-adrenergní receptory. Farmakologická účinnost (+) a (-) enantiomerů
paliperidonu je kvalitativně i kvantitativně podobná.

Paliperidon se neváže na cholinergní receptory. Přestože je paliperidon silným D2-antagonistou, o
kterých se předpokládá, že zmírňují pozitivní příznaky schizofrenie, působí méně katalepticky a
snižuje motorické funkce v menším rozsahu než tradiční neuroleptika. Dominující centrální
serotoninový antagonismus může snížit tendenci paliperidonu vyvolat extrapyramidové nežádoucí
účinky.

Klinická účinnost

Akutní léčba schizofrenie
Účinnost injekčního paliperidonu při akutní léčbě schizofrenie byla stanovena ve čtyřech
krátkodobých (jedno 9týdenní a tři 13týdenní) dvojitě zaslepených randomizovaných placebem
kontrolovaných hodnoceních s fixními dávkami u dospělých pacientů s akutní recidivou, kteří splnili
kritéria DSM-IV pro schizofrenii. Fixní dávky injekčního paliperidonu byly při těchto hodnoceních
podávány ve dnech 1, 8 a 36 u 9týdenního hodnocení a v případě 13týdenních hodnocení navíc v den
64. Při akutní léčbě schizofrenie injekčním paliperidonem nebyla potřeba žádná další perorální
suplementace antipsychotiky. Primární cílový parametr účinnosti byl definován jako snížení
celkového skóre na stupnici pozitivních a negativních syndromů (PANSS), jak je uvedeno
v následující tabulce. PANSS je validovaný vícepoložkový systém obsahující pět faktorů pro
hodnocení pozitivních příznaků, negativních příznaků, dezorganizovaného myšlení, nekontrolovaného
nepřátelství/podráždění a úzkosti/deprese. Funkce byla hodnocena pomocí stupnice osobní a sociální
dovednosti (PSP). PSP je validovaná stupnice určená pro hodnocení klinickým lékařem, která slouží
k měření osobní a sociální dovednosti ve čtyřech oblastech: společensky užitečné činnosti (práce a
studium), osobní a společenské vztahy, sebeobsluha a rušivé a agresivní chování.

Při 13týdenním hodnocení (n=636) porovnávajícím tři fixní dávky injekčního paliperidonu (úvodní
injekce 150 mg do deltového svalu, po které následovaly tři dávky do gluteálního nebo deltového
svalu v množství 25 mg/4 týdny, 100 mg/4 týdny nebo 150 mg/4 týdny) s placebem, vykázaly všechny
tři dávky injekčního paliperidonu superioritu nad placebem při zvyšování celkového skóre PANSS.
V tomto hodnocení byla u léčebné skupiny 100 mg/4 týdny a 150 mg/4 týdny, avšak nikoliv u skupiny
25 mg/4 týdny, prokázána statistická superiorita nad placebem s ohledem na skóre PSP. Tyto výsledky
potvrzují účinnost během celého trvání léčby a zlepšení hodnoty PANSS, které bylo pozorováno již od
4. dne s významným oddělením od placeba ve skupinách s dávkami 25 mg a 150 mg injekčního
paliperidonu do 8. dne.

Stránka 16 z Výsledky dalších hodnocení poskytly statisticky významné výsledky ve prospěch injekčního
paliperidonu s výjimkou 50mg dávky v jednom hodnocení (viz tabulka níže).


Celkové skóre stupnice pro pozitivní a negativní syndromy schizofrenie (PANSS) - Změna od výchozích
hodnot k cílové hodnotě - LOCF v hodnoceních R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-
3004 a R092670-PSY-3007: Soubor analýzy primární účinnosti
Placebo 25 mg 50 mg 100 mg 150 mg
R092670-PSY-3007*
Průměrná výchozí hodnota
(SD)
Průměrná hodnota změny
(SD)
Hodnota P (vs. placebo)
n=
86,8 (10,31)

n=
86,9 (11,99)

n=
86,2 (10,77)

-11,6 (17,63)
<0,n=
88,4 (11,70)

-13,2 (18,48)
< 0,R092670-PSY-Průměrná výchozí hodnota
(SD)
Průměrná hodnota změny
(SD)
Hodnota P (vs. placebo)
n=
92,4 (12,55)

n=
89,9 (10,78)

-7,9 (18,71)
0,n=
90,1 (11,66)

-11,0 (19,06)
0,n=
92,2 (11,72)

R092670-PSY-Průměrná výchozí hodnota
(SD)
Průměrná hodnota změny
(SD)
Hodnota P (vs. placebo)
n=
90,7 (12,22)

n=
90,7 (12,25)

-13,6 (21,45)
0,n=
91,2 (12,02)

-13,2 (20,14)
0,n=
90,8 (11,70)

R092670-SCH-Průměrná výchozí hodnota
(SD)
Průměrná hodnota změny
(SD)
Hodnota P (vs. placebo)
n=
87,8 (13,90)

6,2 (18,25)
n=
88,0 (12,39)

-5,2 (21,52)
0,n=
85,2 (11,09)

* U hodnocení R092670-PSY-3007 byla všem pacientům ve skupinách léčených injekčním paliperidonem
podána 1. den úvodní dávka 150 mg, po které následovala předepsaná dávka.

Poznámka: Negativní změna skóre signalizuje zlepšení.

Udržovací léčba příznaků a oddálení relapsu schizofrenie
Účinnost injekčního paliperidonu při udržovací léčbě projevů a oddálení relapsu schizofrenie byla
stanovena pomocí dlouhodobějšího placebem kontrolovaného dvojitě zaslepeného hodnocení
s flexibilní dávkou, kterého se účastnilo 849 dospělých pacientů v produktivním věku splňujících
kritéria DSM-IV pro schizofrenii. Toto hodnocení zahrnovalo 33týdenní fázi otevřené akutní léčby a
stabilizace, po které následovala fáze randomizace ve dvojitě zaslepeném uspořádání kontrolovaná
placebem pro sledování relapsu a 52týdenní otevřené období pokračovací léčby. Při tomto hodnocení
byl injekční paliperidon podáván měsíčně v dávkách 25, 50, 75 a 100 mg. Dávka 75 mg byla povolena
pouze pro 52týdenní otevřenou pokračovací léčbu. Pacientům byly na počátku podávány flexibilní
dávky (25-100 mg) injekčního paliperidonu během 9týdenního přechodového období, po kterém
následovalo udržovací období v délce 24 týdnů, kdy se u pacientů požadovalo skóre PANSS ≤75.
Úpravy dávkování byly povoleny pouze během prvních 12 týdnů udržovacího období. Celkem
410 stabilizovaných pacientů bylo randomizováno buď do skupiny s injekčním paliperidonem [střední
doba trvání 171 dnů (rozmezí 1 až 407 dnů)] nebo do skupiny s placebem [střední doba trvání 105 dnů
Stránka 17 z (rozmezí 8 až 441 dnů)], a to až do doby, než se u nich objevily příznaky relapsu schizofrenie ve fázi
dvojitého zaslepení s proměnlivým trváním. Hodnocení bylo časně ukončeno z důvodu účinnosti, kdy
byla prokázána významně delší doba do relapsu (p<0,0001, obrázek 1) u pacientů léčených injekčním
paliperidonem ve srovnání s placebem (poměr rizik=4,32; 95% interval spolehlivosti (CI): 2,4-7,7).



Obrázek 1: Kaplan-Meierův graf času do relapsu – Interim analýza (soubor interim analýzy ITT
(intent-to-treat))

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s injekčním paliperidonem u všech podskupin pediatrické populace u schizofrenie. Informace o použití
u dětí viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce
Paliperidon-palmitát je proléčivo paliperidonu, ester kyseliny palmitové. Vzhledem k mimořádně
nízké rozpustnosti ve vodě se po intramuskulárním injekčním podání paliperidon-palmitát pomalu
rozpouští a poté je hydrolyzován na paliperidon a absorbován do systémového oběhu. Po
intramuskulárním podání jednorázové dávky se plazmatické koncentrace paliperidonu postupně
zvyšují a vrcholových plazmatických koncentrací je dosaženo za střední dobu Tmax v délce 13 dnů.
Uvolňování léčivé látky začíná již 1. den a trvá nejméně 4 měsíce.

Při intramuskulárním podání jednorázových dávek (25-150 mg) do deltového svalu byla pozorována
průměrně o 28 % vyšší hodnota Cmax ve srovnání s injekčním podáním do gluteálního svalu. Dvě
inicializační intramuskulární injekční podání 150 mg 1. den a 100 mg 8. den (při použití injekčního
paliperidon-palmitátu k zahájení léčby) pomáhají rychle dosáhnout terapeutických koncentrací. Profil
uvolňování a režim dávkování paliperidonu zaručuje setrvalé terapeutické koncentrace. Celková
expozice paliperidonu po podání paliperidonu byla úměrná dávce v dávkovém rozmezí 25-150 mg a
méně úměrná dávce pro Cmax při dávkách překračujících 50 mg. Střední poměr mezi vrcholem
(peak)/nejnižším bodem (trough) v rovnovážném stavu pro dávku 100 mg paliperidonu byl 1,8 po
Stránka 18 z podání do gluteálního svalu a 2,2 po podání do deltového svalu. Medián zdánlivého poločasu
paliperidonu po podání paliperidonu v dávkovém rozmezí 25-150 mg se pohyboval mezi 25 a 49 dny.

Absolutní biologická dostupnost paliperidon-palmitátu po podání injekce paliperidonu je 100 %.

Po podání paliperidon-palmitátu se vzájemně přeměňují (+) a (-) enantiomery paliperidonu a dosahuje
se poměru AUC (+) k (-) přibližně 1,6-1,8.

Vazba na plazmatické bílkoviny racemického paliperidonu je 74 %.

Biotransformace a eliminace
Týden po podání jedné perorální dávky 1 mg 14C-paliperidonu s okamžitým uvolňováním bylo
vyloučeno 59 % podané dávky v nezměněné formě do moče, což poukazuje na to, že paliperidon není
výrazně metabolizován játry. Přibližně 80 % z podané radioaktivity bylo nalezeno v moči a 11 % ve
stolici. In vivo byly identifikovány čtyři způsoby metabolismu, ale žádný neznamenal více než 6,5 %
z podané dávky: dealkylace, hydroxylace, dehydrogenace a štěpení benzisoxazolu. I když studie
in vitro naznačovaly úlohu CYP2D6 a CYP3A4 v metabolismu paliperidonu, nebyly získány žádné
důkazy in vivo, že se tyto izoenzymy významně podílejí na metabolismu paliperidonu. Populační
farmakokinetické analýzy neprokázaly znatelný rozdíl zjevné clearance perorálně podaného
paliperidonu mezi rychlými a pomalými metabolizátory substrátů CYP2D6. Ve studiích in vitro
s lidskými jaterními mikrozomy bylo prokázáno, že paliperidon neinhibuje významným způsobem
metabolismus přípravků, které jsou metabolizovány izoenzymy cytochromu P450, zahrnujícími
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5.

Studie in vitro prokázaly, že paliperidon je substrátem P-glykoproteinu a ve vysokých koncentracích je
jeho slabým inhibitorem. Údaje in vivo nejsou k dispozici a klinický význam není znám.

Porovnání injekčního paliperidon-palmitátu s dlouhodobým účinkem s perorálním paliperidonem
s prodlouženým uvolňováním
Injekční paliperidon je koncipován tak, aby dodával paliperidon v průběhu jednoho měsíce, zatímco
perorálně podávaný paliperidon s prodlouženým uvolňováním se podává každodenně. Zahajovací
režim pro injekční paliperidon (150 mg/100 mg do deltového svalu 1. dne/8. dne) je koncipován tak,
aby bylo rychle dosaženo rovnovážných koncentrací paliperidonu při zahajování léčby bez užívání
perorální suplementace.

Obecně se celkové výchozí plazmatické hladiny při použití injekce paliperidonu pohybovaly v
expozičním rozsahu, který byl pozorován u perorálně podávaného paliperidonu s prodlouženým
uvolňováním v dávkách 6-12 mg. Prostřednictvím zahajovacího režimu pro injekce paliperidonu bylo
možno u pacientů zachovat hodnotu v rozmezí expozice, která platí pro perorálně podávaný
paliperidon s prodlouženým uvolňováním v dávkách 6-12 mg, a to i ve dnech snížené koncentrace
před podáním další dávky (8. den a 36. den). Vzhledem k rozdílu ve středních farmakokinetických
profilech těchto dvou léčivých přípravků je při přímém srovnávání jejich farmakokinetických
vlastností nezbytná zvýšená opatrnost.

Porucha funkce jater
Paliperidon není významně metabolizován v játrech. Ačkoliv nebyl injekční paliperidon studován u
pacientů s poruchou funkce jater, u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není
požadována úprava dávkování. V hodnocení u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh třída B) byly plazmatické koncentrace volného paliperidonu podobné jako u zdravých
jedinců. Paliperidon nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různými stupni funkce ledvin byla studována eliminace jednorázové perorální dávky
paliperidonu ve formě 3mg tablety s prodlouženým uvolňováním. Vylučování paliperidonu klesalo se
snižující se odhadovanou hodnotou clearance kreatininu. Celková clearance paliperidonu byla snížena
Stránka 19 z průměrně o 32 % u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (CrCl = 50 až <80 ml/min), o 64 % u
středně těžké poruchy funkce ledvin (CrCl = 30 až <50 ml/min) a o 71 % u těžké poruchy funkce
ledvin (CrCl = 10 až <30 ml/min), což odpovídá průměrně 1,5-, 2,6-, resp. 4,8násobnému zvýšení
expozice (AUCinf) ve srovnání se zdravými jedinci. Na základě omezeného počtu pozorování
prováděných s injekčním paliperidonem u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a
farmakokinetických simulací se doporučuje snížení dávky (viz bod 4.2).

Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza neprokázala žádné rozdíly ve farmakokinetice související
s věkem.

Index tělesné hmotnosti (BMI)/tělesná hmotnost
Farmakokinetická hodnocení paliperidon-palmitátu prokázala poněkud nižší (10-20 %) plazmatické
koncentrace paliperidonu u pacientů s nadváhou nebo u obézních pacientů ve srovnání s pacienty
s normální tělesnou hmotností (viz bod 4.2).

Rasa
Populační farmakokinetická analýza údajů z hodnocení perorálně podávaného paliperidonu
neprokázala rasově závislé rozdíly ve farmakokinetice paliperidonu po podání injekčního
paliperidonu.

Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly.

Vliv kouření
Na základě studií in vitro s lidskými jaterními enzymy není paliperidon substrátem pro CYP1A2;
kouření by proto nemělo mít vliv na farmakokinetiku paliperidonu. Vliv kouření na farmakokinetiku
paliperidonu nebyl u injekčního paliperidonu studován. Populační farmakokinetická analýza založená
na údajích získaných pro perorálně podávané tablety s prodlouženým uvolňováním prokázala mírné
snížení expozice paliperidonu u kuřáků v porovnání s nekuřáky. Tento rozdíl se však nejeví jako
klinicky významný.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném intramuskulárním injekčním podání paliperidon-palmitátu (1měsíční
léková forma) a perorálním podání paliperidonu potkanům a psům prokázaly hlavně farmakologické
účinky, jako je sedace, a účinky zprostředkované prolaktinem na mléčnou žlázu a genitálie. U zvířat,
kterým byl podán paliperidon-palmitát, byla v místě vpichu do svalu pozorována zánětlivá reakce.
Příležitostně došlo k tvorbě abscesu.

Ve studiích reprodukční toxicity s perorálně podávaným risperidonem u potkanů, který je u potkanů a
člověka rychle konvertován na paliperidon, bylo pozorováno snížení porodní hmotnosti a přežití
mláďat. Při intramuskulárním podávání paliperidon-palmitátu březím potkanům až do nejvyšší dávky
(160 mg/kg/den), což odpovídá 4,1násobku hladiny expozice u člověka při nejvyšší doporučené dávce
150 mg, nebyla pozorována embryotoxicita ani malformace. Ostatní antagonisté dopaminu, pokud
jsou podávány březím zvířatům, měly negativní účinky na učení a motorický vývoj mláďat.

Paliperidon-palmitát ani paliperidon nebyly genotoxické. Ve studiích kancerogenity po perorálním
podání risperidonu potkanům a myším bylo pozorováno zvýšení adenomů hypofýzy (myši),
endokrinních adenomů pankreatu (potkani) a adenomů mléčné žlázy (oba zvířecí druhy).
Kancerogenní potenciál paliperidon-palmitátu podávaného intramuskulárně byl hodnocen na
potkanech. U samic potkanů došlo při dávce 10, 30 a 60 mg/kg/měsíc ke statisticky významnému
zvýšení adenokarcinomů mléčné žlázy. U samců potkanů se prokázalo statisticky významné zvýšení
adenomů a karcinomů mléčné žlázy při dávce 30 a 60 mg/kg/měsíc, což odpovídá 1,2- resp.
2,2násobku úrovně expozice při nejvyšší dávce 150 mg doporučené pro člověka. Tyto nádory mohou
Stránka 20 z souviset s prodlouženým dopaminovým D2 antagonismem a hyperprolaktinemií. Význam nálezů
těchto nádorů u hlodavců není z hlediska rizika pro člověka znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Polysorbát Makrogol Monohydrát kyseliny citronové
Hydrogenfosforečnan sodný
Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Předplněná injekční stříkačka (cyklický olefinový kopolymer) s pístovou zátkou (chlorobutylová
pryž), zábranou zpětného posuvu a krytkou špičky (chlorobutylová pryž), s bezpečnostní jehlou
1½ palce, 22G (38,1 mm x 0,72 mm) a bezpečnostní jehlou 1 palec, 23G (25,4 mm x 0,64 mm).

Velikosti balení:
Balení obsahuje 1 předplněnou injekční stříkačku a 2 jehly.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Pouze pro jednorázové použití.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko





Stránka 21 z 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Egoropal 25 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce:
68/145/20-C
Egoropal 50 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce:
68/146/20-C
Egoropal 75 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce:
68/147/20-C
Egoropal 100 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce:
68/148/20-C
Egoropal 150 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce:
68/149/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 5.