DUTAMON -

Sp. zn suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dutamon 0,5 mg měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje dutasteridum 0,5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tobolka obsahuje stopy sójového lecithinu (který může obsahovat sójový olej) (E 322) a 299,mg propylenglykol monokaprylátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka.
Měkké tobolky přípravku Dutamon jsou podlouhlé, měkké želatinové tobolky (přibližně 16,5 mm x 6,mm) světle žluté barvy, naplněné průsvitnou tekutinou.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Terapie středně těžkých až těžkých příznaků benigní hyperplazie prostaty (BHP). Snížení rizika akutní
retence moči (ARM) a chirurgického výkonu u pacientů se středně těžkými až těžkými příznaky BHP.
Pro informace o účincích léčby a souborech pacientů zkoumaných v klinických studiích viz bod 5.1.

4.2. Dávkování a způsob podání

Přípravek Dutamon může být užíván samostatně nebo v kombinaci s alfa-blokátorem tamsulosinem (0,mg) (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).
Dávkování
Dospělí (včetně starších pacientů)
Doporučená dávka přípravku Dutamon je jedna tobolka (0,5 mg) perorálně jednou denně. Tobolky se
mají polykat celé a nemají se žvýkat nebo otvírat, jelikož kontakt s obsahem tobolky může vést k
podráždění orofaryngeální sliznice. Tobolky lze užívat s jídlem i nalačno. I když určité zlepšení může
být pozorováno i v počáteční fázi, může trvat až 6 měsíců, než se dosáhne léčebné odezvy. U starších
pacientů není nutno upravovat dávku.
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován.
Úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin se nepředpokládá (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován, je proto třeba zvýšené
opatrnosti u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s
těžkou poruchou funkce jater je dutasterid kontraindikován (viz bod 4.3).

4.3. Kontraindikace

Přípravek Dutamon je kontraindikován:
• u pacientů s hypersenzitivitou na léčivou látku, na jiné inhibitory 5alfa-reduktázy, sóju, arašídy
nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
• u žen, dětí a dospívajících (viz bod 4.6);
• u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k možnému zvýšení rizika nežádoucích účinků (včetně srdečního selhání) a po zvážení
možností alternativní léčby, včetně monoterapie, má být kombinovaná léčba předepsána po pečlivém
zvážení přínosu a rizika (viz bod 4.2).
Karcinom prostaty a high-grade tumory
Studie REDUCE, 4letá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
studie, zkoumala účinek dutasteridu 0,5 mg denně u pacientů s vysokým rizikem karcinomu prostaty
(zahrnovala muže ve věku 50 až 75 let s hladinou PSA 2,5 až 10 ng/ml a negativní biopsií prostaty měsíců před zařazením do studie) ve srovnání s placebem. Výsledky této studie ukázaly vyšší incidenci
karcinomů prostaty s Gleasonovým skóre 8-10 u mužů léčených dutasteridem (n = 29, 0,9 %) ve
srovnání s placebem (n = 19, 0,6 %). Vztah mezi dutasteridem a karcinomem prostaty s Gleasonovým
skóre 8-10 není zatím objasněn. Muži užívající dutasterid proto mají být pravidelně vyšetřováni s
ohledem na karcinom prostaty (viz bod 5.1)

Prostatický specifický antigen (PSA)
Významnou součástí průkazu karcinomu prostaty je koncentrace prostatického specifického antigenu
(PSA) v séru. Dutasterid způsobuje pokles středních koncentrací PSA v séru po šesti měsících léčby
přibližně o 50 %.
Pacienti užívající dutasterid mají mít stanovenou novou výchozí hodnotu PSA po 6 měsících léčby
dutasteridem. Poté se doporučuje hodnoty PSA pravidelně monitorovat. Každé potvrzené zvýšení
koncentrací PSA v séru od nejnižší hodnoty během léčby dutasteridem může signalizovat přítomnost
karcinomu prostaty (zejména high-grade karcinomu) nebo noncompliance pacienta při léčbě
dutasteridem a je třeba jej pečlivě vyhodnotit, a to i v případě, kdy jsou hodnoty stále ještě v rozmezí
normálních hodnot pro muže neužívající inhibitor 5alfa-reduktázy (viz bod 5.1). Při interpretaci hodnot
PSA u pacientů užívajících dutasterid je třeba pro porovnání zkontrolovat předchozí hodnoty PSA.
Léčba dutasteridem nenarušuje použití PSA jako pomocného nástroje při stanovení diagnózy karcinomu
prostaty po stanovení nových výchozích hodnot PSA.
Celkové koncentrace PSA v séru se do 6 měsíců po přerušení terapie dutasteridem vrací k výchozím
hodnotám před začátkem této terapie. Poměr volného k vázanému PSA zůstává konstantní i pod vlivem
dutasteridu. Jestliže lékaři jako prostředek k odhalení karcinomu prostaty u mužů léčených dutasteridem
určí procento volného PSA, není nutno tuto hodnotu upravovat.
Před zahájením terapie dutasteridem a pravidelně pak v jejím průběhu se musí u pacientů provádět
rektální vyšetření a další vyšetření na karcinom prostaty.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve dvou čtyřletých klinických studiích byl výskyt srdečního selhání (souhrnný termín zahrnující hlášené
příhody zejména srdečního selhání a kongestivního srdečního selhání) hraničně vyšší mezi jednotlivci
užívajícími kombinaci dutasteridu a antagonisty alfa1-adrenoceptoru, především tamsulosinu, než mezi
jednotlivci, kteří tuto kombinaci neužívali. Nicméně výskyt srdečního selhání v těchto studiích byl nižší
u všech aktivně léčených skupin ve srovnání se skupinou s placebem, a další data, která jsou k dispozici
pro dutasterid nebo alfa1-adrenergní antagonisty, nepodporují závěr o zvýšených kardiovaskulárních
rizicích (viz bod 5.1).


Neoplazie prsu
U mužů užívajících dutasterid v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byl vzácně hlášen
výskyt karcinomu prsu u mužů. Nicméně, epidemiologické studie neprokázaly žádné zvýšení rizika
vzniku karcinomu prsu u mužů při použití inhibitorů 5-alfa-reduktázy (viz bod 5.1). Lékaři mají poučit
své pacienty, aby jakékoli změny prsní tkáně, jako jsou bulky nebo výtok z bradavky, neprodleně
nahlásili.

Prosakující tobolky
Dutasterid se vstřebává kůží, proto je nutno zabránit kontaktu žen, dětí a dospívajících s prosakujícími
tobolkami (viz bod 4.6). Dojde-li ke styku s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno ihned
umýt vodou a mýdlem.
Porucha funkce jater
Dutasterid nebyl u pacientů s onemocněním jater studován. Při podávání dutasteridu pacientům s lehkou
až středně těžkou poruchou funkce jater je nutná opatrnost (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Lecithin pocházející ze sóji může obsahovat sójový protein. Lecithin (sójový) může být proto
alergenní pro pacienty s hypersenzitivitou na sóju.

Tento léčivý přípravek obsahuje 299,46 mg propylenglykol monokaprylátu v každé tobolce.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Informace o poklesu koncentrace PSA v séru během terapie dutasteridem a pokyny týkající se průkazu
karcinomu prostaty, viz bod 4.4.
Vlivy jiných léčiv na farmakokinetiku dutasteridu
Souběžné podávání dutasteridu s inhibitory CYP3A4 a/nebo inhibitory P-glykoproteinu:
Dutasterid je eliminován hlavně metabolizací. Studie in vitro naznačují, že tato metabolizace je
katalyzována izoenzymy CYP3A4 a CYP3A5. Formální interakční studie se silnými inhibitory
CYP3A4 nebyly provedeny. V populační farmakokinetické studii však byly u malého počtu pacientů
léčených souběžně verapamilem nebo diltiazemem (středně silnými inhibitory CYP3A4 a inhibitory P-
glykoproteinu) zaznamenány průměrně 1,6krát (při současné léčbě verapamilem) až 1,8krát (při
současné léčbě diltiazemem) vyšší koncentrace dutasteridu v séru než u ostatních pacientů.
Dlouhodobé souběžné podávání dutasteridu s léčivy, která jsou silnými inhibitory izoenzymu CYP3A(např. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, perorálně podávaný ketokonazol), může zvýšit
sérové koncentrace dutasteridu. Při zvýšené expozici dutasteridu není vyšší inhibice 5alfa-reduktázy
pravděpodobná. Zaznamenají-li se však nežádoucí účinky, má se zvážit snížení frekvence dávkování
dutasteridu. Je třeba poznamenat, že v případě inhibice enzymu se dlouhý poločas může ještě více
prodloužit a může trvat více než 6 měsíců souběžné terapie, než se dosáhne nového ustáleného stavu.
Podání 12 g kolestyraminu jednu hodinu po užití 5mg jednorázové dávky dutasteridu farmakokinetiku
dutasteridu neovlivnilo.
Vlivy dutasteridu na farmakokinetiku jiných léčiv
Dutasterid nemá vliv na farmakokinetiku warfarinu ani digoxinu. To svědčí o tom, že dutasterid
neinhibuje/neindukuje izoenzym CYP2C9 ani transportní P-glykoprotein. Interakční studie in vitro
svědčí o tom, že dutasterid neinhibuje izoenzymy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ani
CYP3A4.
V malé (n = 24) dvoutýdenní studii u zdravých mužů dutasterid (0,5 mg denně) neovlivňoval
farmakokinetiku tamsulosinu nebo terazosinu. Rovněž v této studii nebyly pozorovány žádné signály
farmakodynamické interakce.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Podávání dutasteridu ženám je kontraindikováno.
Těhotenství
Tak jako ostatní inhibitory 5alfa-reduktázy, dutasterid inhibuje přeměnu testosteronu na
dihydrotestosteron a, je-li podán těhotné ženě s plodem mužského pohlaví, může inhibovat vývoj
vnějšího mužského pohlavního ústrojí plodu (viz bod 4.4). U jedinců užívajících dutasterid v dávkování
0,5 mg denně bylo zjištěno malé množství dutasteridu ve spermatu. Není známo, zda by došlo k
nepříznivému ovlivnění plodu mužského pohlaví, jestliže by jeho matka přišla do styku se spermatem
pacienta léčeného dutasteridem (toto riziko je nejvyšší v prvních 16 týdnech těhotenství).
Stejně jako u všech inhibitorů 5alfa-reduktázy, je-li nebo může-li být pacientova sexuální partnerka
těhotná, doporučuje se, aby pacient zabránil kontaktu své partnerky se spermatem tím, že bude používat
kondom.
Informace týkající se preklinických údajů viz bod

5.3.

Kojení
Není známo, zda se dutasterid vylučuje do lidského mléka.

Fertilita
Bylo hlášeno, že dutasterid ovlivňuje u zdravých mužů vlastnosti spermatu (snížení počtu spermií,
objem spermatu a pohyblivost spermií) (viz bod 5.1). Možnost snížení mužské fertility nelze vyloučit.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamických vlastností dutasteridu se neočekává, že by terapie dutasteridem mohla
ovlivňovat schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Dutasterid v monoterapii
Ve dvouletých placebem kontrolovaných studiích III. fáze klinického hodnocení se nežádoucí účinky
vyskytly během prvního roku léčby přibližně u 19 % z 2 167 pacientů, kteří užívali dutasterid. Většina
nežádoucích účinků byla mírná až středně závažná a vyskytla se v oblasti reprodukčního systému. V
otevřených rozšířených studiích nebyly během dalších 2 let pozorovány žádné změny profilu
nežádoucích účinků.
Následující tabulka ukazuje nežádoucí účinky, které byly zjištěny v kontrolovaných klinických studiích
a na základě postmarketingových zkušeností. Níže uvedené nežádoucí účinky z klinických studií jsou
zkoušejícím posouzené jako nežádoucí účinky související s léčbou léčivým přípravkem (s výskytem
rovnajícím se 1 % a vyšším), které byly hlášené během prvního roku terapie s vyšší incidencí u pacientů
léčených dutasteridem ve srovnání s placebem. Nežádoucí účinky z postmarketingového období byly
rozpoznané na základě spontánního hlášení, proto jejich skutečná incidence není známa.
Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až
<1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
orgánový systém nežádoucí účinek incidence z dat klinických studií
incidence v průběhu
prvního roku léčby
(n=2167)
incidence v průběhu
druhého roku léčby
(n=1744)
impotence* 6,0 % 1,7 %
poruchy
reprodukčního
systému a prsu
ovlivnění (snížení) libida* 3,7 % 0,6 %
poruchy ejakulace*^ 1,8 % 0,5 %
choroby prsu+
1,3 % 1,3 %
poruchy
imunitního
systému
alergické reakce včetně
kožní vyrážky, pruritu,
kopřivky, lokalizovaného
edému a angioedému
incidence odhadována z údajů po uvedení na trh
není známo
psychiatrické
poruchy
deprese
není známo
poruchy kůže a
podkožní tkáně
alopecie (zvláště ztráta
tělesného ochlupení),
hypertrichóza
méně časté
poruchy
reprodukčního
systému a prsu
bolest a otok varlat
není známo
* Tyto sexuální nežádoucí účinky jsou spojeny s léčbou dutasteridem (včetně monoterapie a kombinace s
tamsulosinem). Tyto nežádoucí účinky mohou přetrvávat i po ukončení léčby. Úloha dutasteridu v tomto
přetrvávání není známá.
^ Včetně snížení objemu spermatu.
+ Včetně citlivosti prsů a jejich zvětšení.
Dutasterid v kombinaci s alfa-blokátorem tamsulosinem
Údaje z 4leté klinické studie CombAT, která porovnávala dutasterid v dávce 0,5 mg (n=1623) a
tamsulosin v dávce 0,4 mg (n=1611) jednou denně podávané samostatně a v kombinaci (n=1610),
ukázaly, že výskyt jakýchkoli nežádoucích účinků posouzených zkoušejícím jako související s užíváním
léčivého přípravku během prvního, druhého, třetího a čtvrtého roku léčby byl 22 %, 6 %,
% a 2 % při kombinované léčbě dutasteridem/tamsulosinem, 15 %, 6 %, 3 % a 2 % při monoterapii
dutasteridem a 13 %, 5 %, 2 % a 2 % při monoterapii tamsulosinem. Vyšší výskyt nežádoucích účinků
ve skupině s kombinovanou léčbou během prvního roku léčby byl způsoben vyšším výskytem
reprodukčních poruch, zvláště poruch ejakulace, pozorovaných v této skupině.
Následující nežádoucí účinky, zkoušejícími posouzené jako související s léčivým přípravkem, byly
hlášeny s výskytem rovnajícím se 1 % a vyšším v průběhu prvního roku léčby ve studii CombAT.
Výskyt těchto nežádoucích účinků během 4 let léčby ukazuje následující tabulka:
třída
orgánových
systémů
nežádoucí účinek incidence v průběhu léčby
rok 1 rok 2 rok 3 rok kombinacea (n) (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200)
dutasterid (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200)
tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)
poruchy
nervového
systému
závratě
kombinacea 1,4 % 0,1 % <0,1 % 0,20 %
dutasterid 0,7 % 0,1 % <0,1 % <0,1 %
tamsulosin 1,3 % 0,4 % <0,1 % 0 %
srdeční
poruchy
srdeční selhání (souhrnný
pojemb)
kombinacea 0,2 % 0,4 % 0,2 % 0,2 %
dutasterid <0,1 % 0,1 % <0,1 % 0 %
tamsulosin 0,1 % <0,1 % 0,4 % 0,2 %
poruchy
reprodukčního
systému a
prsu
impotencec

kombinacea 6,3 % 1,8 % 0,9 % 0,4 %
dutasterid 5,1 % 1,6 % 0,6 % 0,3 %
tamsulosin 3,3 % 1,0 % 0,6 % 1,1 %
ovlivnění (snížení) libidac

kombinacea 5,3 % 0,8 % 0,2 % 0 %
dutasterid 3,8 % 1,0 % 0,2 % 0 %
tamsulosin 2,5 % 0,7 % 0,2 % <0,1 %
poruchy ejakulacec^

kombinacea 9,0 % 1,0 % 0,5 % <0,1 %
dutasterid 1,5 % 0,5 % 0,2 % 0,3 %
tamsulosin 2,7 % 0,5 % 0,2 % 0,3 %
poruchy prsud

kombinacea 2,1 % 0,8 % 0,9 % 0,6 %
dutasterid 1,7 % 1,2 % 0,5 % 0,7 %
tamsulosin 0,8 % 0,4 % 0,2 % 0 %
a Kombinace = dutasterid 0,5 mg jednou denně a tamsulosin 0,4 mg jednou denně.
b Souhrnný pojem srdeční selhání zahrnuje městnavé srdeční selhání, srdeční selhání, selhání levé
srdeční komory, akutní srdeční selhání, kardiogenní šok, akutní selhání levé srdeční komory, selhání
pravé srdeční komory, akutní selhání pravé srdeční komory, ventrikulární selhání, kardiopulmonální
selhání, městnavou kardiomyopatii.
c Tyto sexuální nežádoucí účinky jsou spojeny s léčbou dutasteridem (včetně monoterapie a kombinace
s tamsulosinem). Tyto nežádoucí účinky mohou přetrvávat i po ukončení léčby. Úloha dutasteridu v
jejich přetrvávání není známá.
d Včetně citlivosti prsů a jejich zvětšení.
^ Včetně snížení objemu spermatu
Další údaje
Studie REDUCE odhalila vyšší incidenci karcinomů prostaty s Gleason skóre 8-10 u mužů léčených
dutasteridem ve srovnání s placebem (viz body 4.4 a 5.1). Zda na výsledky této studie měl vliv účinek
dutasteridu na snížení objemu prostaty, nebo další faktory související se studií, nebylo zatím stanoveno.
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích a po uvedení dutasteridu na trh:
• karcinom prsu u mužů (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48, 100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Ve studiích s dobrovolníky byly podávány jednorázové denní dávky dutasteridu až 40 mg/den
(osmdesátinásobek terapeutické dávky) po dobu 7 dnů, aniž by se vyskytly významné problémy s
bezpečností. V klinických studiích byly subjektům podávány dávky 5 mg denně po dobu 6 měsíců, aniž
by se vyskytly nějaké další nežádoucí účinky, než jaké byly pozorovány při terapeutických dávkách 0,mg denně. Dutasterid nemá specifické antidotum, a proto se při suspektním předávkování má poskytovat
náležitá symptomatická a podpůrná léčba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory testosteron-5alfa-reduktázy.
ATC kód: G04CB02.
Dutasterid snižuje cirkulující hladiny dihydrotestosteronu (DHT) tím, že inhibuje izoenzymy 5alfa-
reduktázy typu 1 i typu 2, které jsou zodpovědné za přeměnu testosteronu na DHT.
Dutasterid v monoterapii
Účinek na DHT/testosteron:
Účinek denních dávek dutasteridu spočívající ve snížení hladiny DHT, je závislý na velikosti dávky a
je pozorován za jeden (85 % pokles) až dva (90 % pokles) týdny.
U pacientů s BHP léčených dutasteridem v dávce 0,5 mg denně činil medián snížení sérového DHT po
roce 94 %, po 2 letech 93 %, zatímco medián zvýšení sérového testosteronu po 1 roce i po 2 letech
byl 19 %.
Účinek na objem prostaty:
Významná zmenšení objemu prostaty byla pozorována již za jeden měsíc po zahájení terapie a
zmenšování pokračovala až do 24. měsíce (p <0,001). Po 12 měsících vedl dutasterid k průměrnému
zmenšení celkového objemu prostaty o 23,6 % (z výchozí hodnoty 54,9 ml na 42,1 ml), oproti
průměrnému 0,5% zmenšení v placebové skupině (z 54,0 ml na 53,7 ml).
Již za jeden měsíc se vyskytla také významná (p <0,001) zmenšení objemu přechodové zóny prostaty,
která rovněž pokračovala až do 24. měsíce. Po 12 měsících vedl dutasterid k průměrnému zmenšení
objemu přechodové zóny prostaty o 17,8 % (z výchozí hodnoty 26,8 ml na 21,4 ml), oproti průměrnému
zvětšení objemu přechodové zóny prostaty o 7,9 % v placebové skupině (z 26,8 ml na 27,5 ml). Snížení
objemu prostaty pozorované během prvních dvou let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo během
dalších 2 let v otevřené rozšířené fázi studií. Zmenšení velikosti prostaty vede ke zlepšení příznaků a ke
snížení rizika akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve třech dvouletých, primární účinnost hodnotících, multicentrických, multinárodních, placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byly dutasterid v dávce 0,5 mg/den nebo placebo
hodnoceny u 4 325 subjektů (mužů) se středně těžkými nebo těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty
30 ml a hodnotou PSA v rozmezí 1,5-10 ng/ml. Studie poté pokračovaly otevřeným rozšířením do 4 let
a všichni pacienti, kteří ve studii zůstali, dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,5 mg. Do 4 let zůstalo ve
studii 37 % pacientů původně randomizovaných do skupiny s placebem a
40 % pacientů původně randomizovaných do skupiny léčené dutasteridem. Většina (71 %) z 2 subjektů v otevřené rozšířené fázi studie dokončila další 2 roky otevřené fáze léčby.
Nejdůležitějšími parametry klinické účinnosti byly index příznaků podle Americké urologické asociace
(American Urological Association Symptom Index, zkratkou AUA-SI), maximální proud moči (Qmax) a
incidence akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.
AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným skóre
35. Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou letech byla
ve skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5; 2,5 a 2,3 bodu, zatímco ve skupině
užívající dutasterid byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2; 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi oběma
skupinami byly statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované během prvních 2 let dvojitě
zaslepené fáze léčby se udrželo i během dalších 2 let otevřené rozšířené fáze studie.
Qmax (maximální proud moči):
Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou ≥ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se proud v placebové skupině zlepšil o 0,8 a 0,9 ml/s, zatímco
ve skupině užívající dutasterid o 1,7 a 2,0 ml/s. Rozdíl mezi placebovou skupinou a skupinou s
dutasteridem byl statisticky významný od 1. do 24. měsíce. Zvýšení rychlosti maximálního proudu moči
pozorované během prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo i během dalších 2 let otevřené
rozšířené fáze studie.
Akutní retence moči a chirurgická intervence
Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 %, ve skupině s dutasteridem
1,8 % (57 % snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 42 pacientů musí být
léčeno po dobu dvou let (95 % interval spolehlivosti 30-73), aby se zabránilo jednomu případu ARM.
Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové skupině 4,%, ve skupině s dutasteridem 2,2 % (48 % snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a
znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95 % interval spolehlivosti 33-109), aby se
předešlo jedné chirurgické intervenci.
Účinek na vlasový porost
Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích III. fáze klinického hodnocení formálně
studován, inhibitory 5alfa-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů u
subjektů s mužským typem vypadávání vlasů (mužskou androgenní alopecií).
Funkce štítné žlázy
Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoroční studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly
hladiny volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoroční aplikace dutasteridu byly v porovnání s
placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány
hladin TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí hodnot (0,5-5/6 MCIU/ml), hladiny
volného thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu
jako při podávání placeba, a proto změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné z
klinických studií nebyly zjištěny jakékoli známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě ovlivňoval
funkci štítné žlázy.
Neoplazie prsu
Ve dvouletých klinických studiích skýtající 3 374 pacientoroků expozice dutasteridem, a v době
registrace dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období, byly ohlášeny 2 případy
karcinomu prsu u pacientů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval placebo.
V 4letých klinických studiích CombAT a REDUCE, které skýtaly 17 489 pacientoroků expozice
dutasteridem a 5 027 pacientoroků expozice kombinací dutasteridu a tamsulosinu, nebyl hlášen žádný
případ karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin.
Dvě případové kontrolní epidemiologické studie, jedna provedena v USA (n = 339 případů karcinomu
prsu a n = 6 780 kontrol) a druhá ze zdravotnické databáze ve Velké Británii (n = 398 případů karcinomu
prsu a n = 3 930 kontrol), nevykazovaly zvýšení rizika rozvoje karcinomu prsu u mužů při užívání ARI (viz bod 4.4). Výsledky z první studie neidentifikovaly pozitivní souvislost u karcinomu prsu u
mužů (relativní riziko u ≥ 1 roku užívání před diagnózou karcinomu prsu ve srovnání s <1 rokem
užívání: 0,70: 95 % CI 0,34, 1,45). Ve druhé studii byl odhadovaný poměr rizik u karcinomu prsu v
souvislosti s užíváním 5 ARI ve srovnání s neužíváním 1,08: 95 % CI 0,62, 1,87.
Mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu nebyla prokázána
kauzální souvislost.
Vliv na mužskou fertilitu
Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých dobrovolníků
ve věku od 18 do 52 let (n=27 u dutasteridu, n=23 u placeba) v průběhu 52 týdnů léčby a 24 týdnů
sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení ze základní hodnoty
celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %, 26 % a 18 % v dutasteridové
skupině po srovnání se změnami od základních hodnot placebové skupiny. Koncentrace spermií a
morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po léčbě zůstala průměrná procentuální
změna celkového počtu spermií v dutasteridové skupině o 23 % nižší, než byla výchozí hodnota.
Zatímco průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových bodech zůstaly v normálním
rozsahu a nedosáhly předem definovaného kritéria pro klinicky signifikantní změnu (30 %), dva
jednotlivci v dutasteridové skupině měli po 52 týdnech léčby počet spermií snížen o více než 90 % oproti
svým výchozím hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného sledování došlo k částečné úpravě hodnot.
Možnost snížení fertility mužů nelze vyloučit.
Dutasterid v kombinaci s alfa-blokátorem tamsulosinem
V multicentrické, multinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené studii paralelních skupin (studie
CombAT) byl hodnocen dutasterid v dávce 0,5 mg/den (n=1623), tamsulosin v dávce 0,4 mg/den
(n=1611) nebo kombinace dutasteridu 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n=1610) u mužských subjektů se
středně těžkými až těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥30 ml a hodnotami PSA v rozmezí 1,10 ng/ml. Přibližně 53 % subjektů bylo již dříve léčeno inhibitorem 5alfa-reduktázy nebo alfa-
blokátorem. Primárním koncovým parametrem účinnosti během prvních dvou let studie byla změna v
Mezinárodní stupnici prostatických symptomů (IPSS), osmipoložkovém dotazníku založeném na AUA-
SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Sekundární parametry účinnosti ve 2 letech zahrnovaly
rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. V hodnocení změny ve skóre IPSS dosáhla
kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu od 3. měsíce a oproti tamsulosinu od 9.
měsíce. V hodnocení změny Qmax dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti
dutasteridu i tamsulosinu od 6. měsíce.
Primárním koncovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM nebo
nutnosti chirurgického zákroku z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba
statisticky významně riziko ARM nebo chirurgického zákroku z důvodu BHP (65,8 % snížení rizika p
<0,001 [95 % CI 54,7 % až 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM nebo
chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2 % ve skupině s kombinovanou léčbou
a 11,9 % při léčbě tamsulosinem (p <0,001). Ve srovnání s monoterapií dutasteridem kombinovaná
léčba snižovala riziko ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP o 19,6 % (p=0,18 [95 % CI -
10,9 % až 41,7 %]). Incidence ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP do 4. roku byla 4,% při kombinované léčbě a 5,2 % při léčbě dutasteridem.
Sekundární koncové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese
(definovanou jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥4 body, nežádoucí účinky související s
BHP, ARM, inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS
(International Prostate Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty.
Výsledky po 4 letech léčby jsou shrnuty níže:

parametry časový úsek kombinace dutasterid tamsulosin
ARM nebo
chirurgický zákrok v
důsledku BHP (%)
incidence v 48 měsících 4,2 5,2 11,9a
klinická progrese* (%) 48. měsíc 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (jednotky) [výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí
hodnoty)
[16,6]
-6,[16,4]
-5,3b
[16,4]
-3,8a
Qmax (ml/sec) [výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí
hodnoty)
[10,9]
2,[10,6]
2,[10,7]
0,7a
objem prostaty (ml) [výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí
hodnoty)
[54,7]
-27,[54,6]
-28,[55,8]
+4,6a
objem tranzitorní
zóny prostaty (ml)#
[výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí
hodnoty)
[27,7]
-17,[30,3]
-26,[30,5]
18,2a
BHP Impact Index
(BII) (jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí
hodnoty)
[5,3]
-2,[5,3]
-1,8b
[5,3]
-1,2a
IPSS otázka (zdravotní stav
související s BHP)
(jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí
hodnoty)
[3,6]
-1,[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a
Výchozí hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od výchozích hodnot jsou upravené průměrné změny.
* Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥4 body, ARM související s
BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience.
# Hodnocené ve vybraných místech (13 % randomizovaných pacientů).
a Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p <0,001) při srovnání s tamsulosinem ve 48. měsíci.
b Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p <0,001) při srovnání s dutasteridem ve 48. měsíci.
Kardiovaskulární nežádoucí účinky
V 4leté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP (studie CombAT)
byla incidence souhrnného parametru srdeční selhání ve skupině s kombinovanou léčbou (14/1 610; 0,%) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: dutasterid (4/1 623; 0,2 %) a tamsulosin (10/1611; 0,%).
V oddělené čtyřleté studii hodnotící 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií pro
karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až
60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byla vyšší
incidence souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid v dávce 0,5 mg jednou
denně (30/4 105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4 126; 0,4 %).
Post-hoc analýza této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů
užívajících dutasterid společně s alfa-blokátorem (12/1 152; 1,0 %) ve srovnání se subjekty užívajícími
dutasterid bez alfa-blokátoru (18/2 953; 0,6 %), placebo s alfa-blokátorem (1/1 399, <0,1 %), nebo
placebo bez alfa-blokátoru (15/2 727; 0,6 %) (viz bod 4.4).
Při meta-analýze 12 randomizovaných, placebem nebo komparátorem kontrolovaných klinických
studiích (n = 18 802) hodnotících riziko vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků vyplývajících z
užívání dutasteridu (ve srovnání s kontrolami) nebylo zjištěno žádné konzistentní, statisticky významné
zvýšení rizika srdečního selhání (RR 1,05; 95 % CI 0,71, 1,57), akutního infarktu myokardu (RR 1,00;
95 % CI 0,77, 1,30), nebo cévní mozkové příhody (RR 1,20; 95 % CI 0,88, 1,64).
Karcinom prostaty a high-grade tumory
V čtyřletém srovnání placeba a dutasteridu u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní
biopsií na karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve
věku 50 až 60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byly
k dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6 706 subjektů k analýze pro
stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1 517 subjektů diagnostikován karcinom prostaty.
Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla diagnostikována
jako low-grade (Gleason skóre 5-6, 70 %).
Ve skupině s dutasteridem (n=29; 0,9 %) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre 8-ve srovnání se skupinou s placebem (n=19; 0,6 %) (p=0,15). V 1. a 2. roce byl počet subjektů s
karcinomem s Gleason skóre 8-10 podobný ve skupině léčené dutasteridem (n=17; 0,5 %) a ve skupině
s placebem (n=18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené dutasteridem (n=12; 0,5 %)
diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n=1; <0,%) (p = 0,0035). K dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu dutasteridu na riziko
karcinomu prostaty u mužů po 4 letech. Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován karcinom
prostaty s Gleason skóre 8-10 bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok) shodné ve skupině
s dutasteridem (0,5 % v každém období léčby), zatímco ve skupině s placebem bylo procento subjektů
s diagnostikovaným karcinomem prostaty s Gleason skóre 8-10 nižší během 3. a 4. roku ve srovnání s
1. a 2. rokem (<0,1 % vs. 0,5 %) (viz bod 4.4). V incidenci karcinomů s Gleason skóre 7-10 nebyl žádný
rozdíl (p = 0,81).
Ve dvouleté follow-up studii doplňující studii REDUCE nebyly identifikovány žádné nové případy
karcinomu prostaty s Gleasonovým skóre 8-10.
Ve 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno
protokolem, a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích, byl
výskyt karcinomu prostaty s Gleason skóre 8-10 (n=8; 0,5 %) u dutasteridu, (n=11; 0,7 %) u tamsulosinu
a (n=5; 0,3 %) při kombinované léčbě.
Čtyři různé epidemiologické populační studie (z nichž dvě byly založeny na celkové populaci 174 895,
jedna na populaci 13 892 a jedna na populaci 38 058) ukázaly, že použití inhibitorů 5-alfa-reduktázy
není spojeno s výskytem high-grade karcinomu prostaty, úmrtí spojené s karcinomem prostaty nebo
celkovou úmrtností.
Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn.

Vliv na sexuální funkce:
Vliv fixní dávky kombinace dutasterid-tamsulosin na sexuální funkce byl hodnocen ve dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii u sexuálně aktivních mužů s BPH (n = 243 kombinace
dutasterid-tamsulosin, n = 246 placebo). Statisticky významné (p <0,001) vyšší snížení (zhoršení) v
dotazníku Men’s Sexual Health Questionnaire (MSHQ) bylo pozorováno během 12 měsíců ve skupině,
které byla podávána kombinace. Snížení se týkalo především zhoršení v oblasti ejakulace a celkového
uspokojení spíše než problémů v oblasti erekce.
Tyto účinky neovlivnily vnímání účastníků studie, kterým byla podávána kombinace; byla u nich
vyhodnocena statisticky významně větší spokojenost v průběhu trvání studie ve srovnání s placebem (p
<0,05). V této studii se sexuální nežádoucí účinky vyskytly během 12 měsíců léčby a přibližně polovina
z nich byla vyřešena během 6 měsíců po ukončení léčby.
Je známo, že kombinace dutasterid-tamsulosin a dutasterid v monoterapii způsobují nežádoucí účinky
týkající se sexuálních funkcí (viz bod 4.8).
Jak bylo pozorováno v jiných klinických studiích, včetně CombAT a REDUCE, výskyt nežádoucích
účinků spojených se sexuální funkcí se postupně snižuje s pokračující léčbou.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání jednotlivé dávky 0,5 mg dutasteridu činí čas dosažení maximálních sérových
koncentrací 1 až 3 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 60 %. Biologická dostupnost
dutasteridu není ovlivňována potravou.
Distribuce
Dutasterid má velký distribuční objem (300 až 500 l) a je z velké části (> 99,5 %) vázaný na plazmatické
proteiny. Po každodenním podávání dosáhnou sérové koncentrace dutasteridu 65 % koncentrace v
ustáleném stavu po 1 měsíci a přibližně 90% koncentrace v ustáleném stavu po 3 měsících.
Koncentrace v ustáleném stavu (Css) jsou přibližně 40 ng/ml a je jich dosaženo přibližně po 6 měsících
podávání dávky 0,5 mg jednou denně. Přestup dutasteridu ze séra do spermatu činí průměrně 11,5 %.
Biotransformace
In vivo je dutasterid rozsáhle biotransformován. In vitro je biotransformován izoenzymy 3A4 a 3Acytochromu P450 na tři monohydroxylované a jeden dihydroxylovaný metabolit.
Po perorálním podávání 0,5 mg dutasteridu denně až do dosažení ustáleného stavu plazmatických
koncentrací se 1,0 až 15,4 % (průměrně 5,4 %) podané dávky dutasteridu vyloučí v nezměněné formě
stolicí. Zbytek je vylučován stolicí ve formě čtyř hlavních metabolitů (na něž připadá 39 %, 21 %, 7 %
a 7 % materiálu pocházejícího z dutasteridu) a šesti vedlejších metabolitů (na každý z nich připadá méně
než 5 %). Lidskou močí se vylučují jen stopová množství intaktního dutasteridu (méně než 0,1 % dávky).
Eliminace
Eliminace dutasteridu je závislá na velikosti dávky a zdá se, že její průběh lze popsat současně dvěma
eliminačními cestami, z nichž jedna je při klinicky relevantních koncentracích saturabilní a druhá
nesaturabilní.
Při nízkých sérových koncentracích (méně než 3 ng/ml) je dutasterid rychle odstraňován jak eliminační
cestou závislou na koncentraci, tak eliminační cestou nezávislou na koncentraci. Jednorázové dávky mg nebo nižší vykázaly rychlou clearance a krátký eliminační poločas 3 až 9 dnů.
Při terapeutických koncentracích, po opakovaném podávání 0,5 mg denně, převládá pomalejší, lineární
eliminační cesta a eliminační poločas činí přibližně 3-5 týdnů.
Starší pacienti
Farmakokinetika dutasteridu byla hodnocena u 36 zdravých mužských subjektů ve věku od 24 do 87 let
po jednotlivé dávce 5 mg dutasteridu. Nebyl pozorován významný vliv věku na expozici dutasteridu až
na to, že u mužů mladších 50 let měl dutasterid kratší eliminační poločas. Při porovnání věkové skupiny
50-69 roků s věkovou skupinou 70 a více roků nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v eliminačním
poločase dutasteridu.
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Nicméně, lidskou močí se
vylučuje méně než 0,1 % dávky 0,5 mg v ustáleném stavu, takže se nepředpokládá, že by u pacientů s
poruchou funkce ledvin mohlo dojít ke klinicky významnému zvýšení plazmatických koncentrací
dutasteridu (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován (viz bod 4.3). Protože je
dutasterid eliminován hlavně biotransformací, očekává se, že u pacientů s poruchou funkce jater budou
zvýšeny plazmatické koncentrace dutasteridu a prodloužen jeho eliminační poločas (viz bod 4.2 a bod
4.4).
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Poslední studie obecné toxicity, genotoxicity a kancerogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro
člověka.
Studie reprodukční toxicity u potkaních samců prokázaly sníženou hmotnost prostaty a semenných
váčků, sníženou sekreci přídatných pohlavních žláz a pokles indikátorů fertility (způsobený
farmakologickým účinkem dutasteridu). Klinický význam těchto nálezů není znám.
Tak jako u jiných inhibitorů 5alfa-reduktázy byla po podání dutasteridu potkaním a králičím samicím
během gestace zaznamenána feminizace samčích plodů. Dutasterid byl nalezen v krvi potkaních samic
po jejich spáření s dutasteridem medikovanými samci. Po podání dutasteridu samicím primátů během
gestace nebyla pozorována feminizace samčích plodů při krevních expozicích dostatečně překračujících
expozice, jejichž výskyt je pravděpodobný u žen cestou mužského spermatu.
Je nepravděpodobné, že by plody mužského pohlaví byly nepříznivě ovlivněny po přenosu dutasteridu
semenem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek
Obsah tobolky:
propylenglykol-monooktanoát
butylhydroxytoluen

Tobolka
želatina
glycerol
oxid titaničitý (E 171)
střední nasycené triacylglyceroly
sójový lecithin (může obsahovat sójový olej) (E 322)
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
roky
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a obsah balení
Průsvitný trikompozitní (PVC-PE-PVDC) /Al blistr
10, 30, 50, 60 nebo 90 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Dutasterid se vstřebává kůží, a proto je nutno zabránit kontaktu s prosakujícími tobolkami.
Dojde-li ke kontaktu s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno ihned umýt vodou a mýdlem
(viz bod 4.4).
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ARDEZ Pharma, spol s.r.o.
V Borovičkách 252 26 Kosoř
Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
87/190/17-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
20. 6. 10. DATUM REVIZE TEXTU
19. 12.