ATOMOXETIN GLENMARK -

Sp.zn.sukls
SOUHR ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atomoxetin Glenmark 10 mg tvrdé tobolky
Atomoxetin Glenmark 18 mg tvrdé tobolky
Atomoxetin Glenmark 25 mg tvrdé tobolky
Atomoxetin Glenmark 40 mg tvrdé tobolky
Atomoxetin Glenmark 60 mg tvrdé tobolky
Atomoxetin Glenmark 80 mg tvrdé tobolky
Atomoxetin Glenmark 100 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Atomoxetin Glenmark 10 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje atomoxetinum 10 mg (jako atomoxetinum hydrochloridum).

Atomoxetin Glenmark 18 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje atomoxetinum 18 mg (jako atomoxetinum hydrochloridum).

Atomoxetin Glenmark 25 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje atomoxetinum 25 mg (jako atomoxetinum hydrochloridum).

Atomoxetin Glenmark 40 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje atomoxetinum 40 mg (jako atomoxetinum hydrochloridum).

Atomoxetin Glenmark 60 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje atomoxetinum 60 mg (jako atomoxetinum hydrochloridum).

Atomoxetin Glenmark 80 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje atomoxetinum 80 mg (jako atomoxetinum hydrochloridum).

Atomoxetin Glenmark 100 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje atomoxetinum 100 mg (jako atomoxetinum hydrochloridum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Atomoxetin Glenmark 10 mg tvrdé tobolky
Tvrdá želatinová tobolka velikosti 3 (délka 15,7 ± 0,4 mm), neprůhledné bílé víčko potištěné černým
inkoustem "10" a neprůhledné bílé tělo potištěné černým inkoustem "mg".

Atomoxetin Glenmark 18 mg tvrdé tobolky
Tvrdá želatinová tobolka velikosti 3 (délka 15,7 ± 0,4 mm), neprůhledné sytě žluté víčko potištěné
černým inkoustem "18" a neprůhledné bílé tělo potištěné černým inkoustem "mg".

Atomoxetin Glenmark 25 mg tvrdé tobolky
Tvrdá želatinová tobolka velikosti 3 (délka 15,7 ± 0,4 mm), neprůhledné modré víčko potištěné černým
inkoustem "25" a neprůhledné bílé tělo potištěné černým inkoustem "mg".


Atomoxetin Glenmark 40 mg tvrdé tobolky
Tvrdá želatinová tobolka velikosti 3 (délka 15,7 ± 0,4 mm), neprůhledné modré víčko potištěné černým
inkoustem "40" a neprůhledné modré tělo potištěné černým inkoustem "mg".

Atomoxetin Glenmark 60 mg tvrdé tobolky
Tvrdá želatinová tobolka velikosti 2 (délka 17,6 ± 0,4 mm), neprůhledné modré víčko potištěné černým
inkoustem "60" a neprůhledné sytě žluté tělo potištěné černým inkoustem "mg".

Atomoxetin Glenmark 80 mg tvrdé tobolky
Tvrdá želatinová tobolka velikosti 2 (délka 17,6 ± 0,4 mm), neprůhledné hnědé víčko potištěné černým
inkoustem "80" a neprůhledné bílé tělo potištěné černým inkoustem "mg".

Atomoxetin Glenmark 100 mg tvrdé tobolky
Tvrdá želatinová tobolka velikosti 1 (délka 19,1 ± 0,4 mm), neprůhledné hnědé víčko potištěné černým
inkoustem "100" a neprůhledné hnědé tělo potištěné černým inkoustem "mg".

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Atomoxetin Glenmark je jako součást komplexního léčebného programu indikován k léčbě
hyperkinetické poruchy (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD) u dětí od 6 let a starších, u
dospívajících a u dospělých. Léčba musí být zahájena odborníkem na léčbu ADHD, jako je pediatr,
psychiatr se specializací na děti a dospívající nebo psychiatr. Diagnóza má být stanovena podle
současných kritérií DSM nebo vodítek v ICD.

U dospělých mají být potvrzeny příznaky ADHD přetrvávající již z dětství. Je vhodné potvrzení třetí
stranou a léčba přípravkem Atomoxetin Glenmark nemá být zahájena, pokud je ověření příznaků ADHD
v dětství nejisté. Diagnóza nemá být stanovena pouze na základě přítomnosti jednoho nebo několika
příznaků ADHD. Na základě klinického zhodnocení by pacienti měli mít ADHD přinejmenším střední
závažnosti projevující se alespoň středně těžkým funkčním postižením ve dvou nebo více oblastech
(např. sociální, akademické a/nebo pracovní fungování), které ovlivňuje několik oblastí života jedince.

Doplňkové informace pro bezpečné použití tohoto přípravku:

Komplexní léčebný program obvykle zahrnuje psychologická, edukační a sociální opatření a je zaměřen
na stabilizaci pacientů s behaviorálním syndromem charakterizovaným symptomy, které mohou
zahrnovat dlouhodobou anamnézu krátkého udržení pozornosti, roztržitost, emoční labilitu, impulzivitu,
středně těžkou až těžkou hyperaktivitu, drobné neurologické příznaky a abnormální EEG. Schopnost se
učit může i nemusí být narušena.

Farmakologická léčba není indikována u všech pacientů s tímto syndromem a rozhodnutí o použití
přípravku musí být založeno na pečlivém zhodnocení závažnosti symptomů a zhoršení funkcí pacienta
ve vztahu k jeho věku a přetrvávání symptomů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Atomoxetin Glenmark se podává v jedné dávce denně ráno. U pacientů, u kterých se
nedosáhne uspokojivé klinické odpovědi (snášenlivost [např. nauzea nebo somnolence] nebo účinnost)

při užívání přípravku Atomoxetin Glenmark v jedné denní dávce, může být přínosné užívání 2x denně
v rovnoměrně rozdělených dávkách ráno a pozdě odpoledne nebo časně navečer.

Pediatrická populace

Dávkování u pediatrické populace do 70 kg tělesné hmotnosti:
Léčba přípravkem Atomoxetin Glenmark má být zahájena celkovou denní dávkou přibližně 0,5 mg/kg.
Úvodní dávka se má udržovat minimálně 7 dní před vzestupnou titrací, a to podle klinické odpovědi a
snášenlivosti. Doporučená udržovací dávka je přibližně 1,2 mg/kg/den (v závislosti na tělesné hmotnosti
pacienta a dostupných silách atomoxetinu). U dávek vyšších než 1,2 mg/kg/den nebyl pozorován žádný
další přínos. Bezpečnost jednotlivých dávek nad 1,8 mg/kg/den a celkových denních dávek nad 1,mg/kg nebyla systematicky hodnocena. V některých případech může být vhodné pokračovat v léčbě do
dospělosti.

Dávkování u pediatrické populace nad 70 kg tělesné hmotnosti:
Léčba přípravkem Atomoxetin Glenmark se má zahájit celkovou denní dávkou 40 mg. Úvodní dávka
se má udržovat minimálně 7 dní před vzestupnou titrací, a to podle klinické odpovědi a snášenlivosti.
Doporučená udržovací dávka je 80 mg. U dávek vyšších než 80 mg nebyl pozorován žádný další přínos.
Maximální doporučená celková denní dávka je 100 mg. Bezpečnost jednotlivých dávek nad 120 mg a
celkových denních dávek nad 150 mg nebyla systematicky hodnocena.

Dospělí:
Léčba přípravkem Atomoxetin Glenmark se má zahájit celkovou denní dávkou 40 mg. Úvodní dávka
se má udržovat minimálně 7 dní před vzestupnou titrací, a to podle klinické odpovědi a snášenlivosti.
Doporučená denní udržovací dávka je 80 mg až 100 mg. Maximální doporučená celková denní dávka
je 100 mg. Bezpečnost jednotlivých dávek nad 120 mg a celkových denních dávek nad 150 mg nebyla
systematicky hodnocena.

Doplňující informace pro bezpečné použití tohoto přípravku:

Screeningové vyšetření před zahájením léčby:
Před předepsáním přípravku je nezbytné odebrat anamnézu a vyhodnotit kardiovaskulární stav pacienta
včetně krevního tlaku a srdeční frekvence (viz body 4.3 a 4.4).

Průběžné sledování:
Pravidelně by měl být monitorován kardiovaskulární stav pacienta a po každé úpravě dávky a následně
nejméně každých 6 měsíců měřen a zaznamenáván krevní tlak a pulz. U pediatrických pacientů je
doporučeno zaznamenávání hodnot do percentilového grafu. U dospělých by měly být dodrženy
současné doporučené postupy léčby hypertenze (viz bod 4.4).

Ukončení léčby:
V průběhu klinického zkoušení nebyly popsány výrazné příznaky z vysazení. V případě signifikantních
nežádoucích účinků může být atomoxetin vysazen najednou, jinak se přípravek vysazuje postupně v
průběhu přiměřené doby.

Léčba přípravkem Atomoxetin Glenmark nemusí být časově neomezená. V případě, kdy pacienti
pokračují v léčbě atomoxetinem déle než 1 rok, má být provedeno opětovné vyhodnocení potřeby
terapie, zejména pokud se u pacienta dosáhlo stabilní a uspokojivé odpovědi.

Zvláštní skupiny pacientů

Jaterní insuficience: U pacientů se středně těžkou jaterní insuficiencí (Child-Pughova třída B) se mají
úvodní a cílové dávky snížit na 50 % obvyklé dávky. U pacientů s těžkou insuficiencí jater (Child-
Pughova třída C) se mají úvodní a cílové dávky snížit na 25 % obvyklé dávky (viz bod 5.2).

Insuficience ledvin: Pacienti v terminálním stadiu onemocnění ledvin mají vyšší systémovou expozici
atomoxetinu než zdraví lidé (vzestup asi o 65 %), nebyl však zjištěn žádný rozdíl, když byla expozice
opravena na dávku v mg/kg. Atomoxetin Glenmark může být proto podáván pacientům s ADHD v

terminálním stadiu onemocnění ledvin nebo s nižším stupněm insuficience ledvin v normálním
dávkovacím režimu. U pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin může atomoxetin exacerbovat
hypertenzi (viz bod 5.2).

Přibližně u 7 % pacientů kavkazského typu genotyp vykazuje nefunkční enzym CYP2D6 (tzv. pomalí
metabolizátoři CYP2D6). Expozice atomoxetinu je u pacientů s tímto genotypem několikanásobně vyšší
ve srovnání s pacienty s funkčním enzymem. Pomalí metabolizátoři jsou proto vystaveni vyššímu riziku
nežádoucích účinků (viz bod 4.8 a 5.2). U pacientů se známým genotypem pomalých metabolizátorů
má být proto zvážena nižší zahajovací dávka a její pomalejší zvyšování.

Starší populace: Použití atomoxetinu nebylo systematicky hodnoceno u pacientů nad 65 let.

Pediatrická populace mladší šesti let: Bezpečnost a účinnost přípravku Atomoxetin Glenmark u dětí do

šesti let nebyla stanovena. Atomoxetin Glenmark se proto nemá používat u dětí do 6 let (viz bod 4.4).


Způsob podání
Perorální podání. Přípravek Atomoxetin Glenmark může být podáván nezávisle na jídle.
Tobolky se nemají otvírat a obsah tobolek se nemá vyndávat a užívat jiným způsobem (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Atomoxetin se nesmí užívat v kombinaci s inhibitory monoaminoxidázy (IMAO).
Atomoxetin se nesmí užívat minimálně 2 týdny po vysazení léčby IMAO. Léčba IMAO nesmí být
zahájena v době kratší než 2 týdny po vysazení atomoxetinu.

Atomoxetin se nesmí používat u pacientů s glaukomem s úzkým úhlem, protože v klinických studiích
bylo užívání atomoxetinu spojeno se zvýšeným výskytem mydriázy.

Atomoxetin se nesmí používat u pacientů se závažnými kardiovaskulárními nebo cerebrovaskulárními
poruchami (viz bod

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití – Kardiovaskulární účinky). Závažné

kardiovaskulární poruchy mohou zahrnovat těžkou hypertenzi, srdeční selhání, arteriální okluzivní
chorobu, anginu pectoris, hemodynamicky významnou vrozenou srdeční poruchu, kardiomyopatie,
infarkt myokardu, potenciálně život ohrožující arytmie a poruchy způsobené dysfunkcí iontových
kanálů. Závažné cerebrovaskulární poruchy zahrnují cerebrální aneurysma nebo cévní mozkovou
příhodu.

Atomoxetin se nesmí používat u pacientů s feochromocytomem nebo anamnézou feochromocytomu
(viz bod

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití – Kardiovaskulární účinky).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné chování
U pacientů léčených atomoxetinem bylo hlášeno sebevražedné chování (pokus o sebevraždu a
sebevražedné myšlenky). Ve dvojitě zaslepených klinických studiích bylo sebevražedné chování méně
časté, ale bylo pozorováno s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících léčených atomoxetinem ve srovnání
s pacienty, kterým bylo podáváno placebo, u nichž se takové případy nevyskytovaly. Ve dvojitě
zaslepených klinických studiích u dospělých nebyl rozdíl v četnosti výskytu sebevražedného chování
mezi atomoxetinem a placebem. U pacientů léčených kvůli ADHD má být pečlivě sledován nový výskyt
nebo zhoršení sebevražedného chování.

Náhlé úmrtí a preexistující srdeční abnormality
U pacientů se strukturálními srdečními abnormalitami, kteří užívali atomoxetin v běžných dávkách, bylo
hlášeno náhlé úmrtí. Ačkoli některé závažné srdeční strukturální abnormality samotné s sebou nesou

zvýšené riziko náhlého úmrtí, má být atomoxetin používán u pacientů se známými závažnými srdečními
strukturálními abnormalitami pouze se zvýšenou opatrností a po konzultaci s kardiologem.

Kardiovaskulární účinky
Atomoxetin může ovlivnit srdeční tep a krevní tlak.
U většiny pacientů užívajících atomoxetin se vyskytuje mírný vzestup tepové frekvence (průměrně < úderů/min) a/nebo zvýšení krevního tlaku (průměrně < 5 mm Hg) (viz bod 4.8).

Kombinovaná data z kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studií ADHD nicméně ukazují, že
se u přibližně 8-12 % dětí a dospívajících a 6-10 % dospělých objevily výraznější změny tepové
frekvence (20 úderů za minutu a více) a krevního tlaku (15-20 mm Hg nebo více). Analýzy těchto údajů
z klinických studií ukázaly, že přibližně u 15-26 % dětí a dospívajících a 27-32 % dospělých, u kterých
dochází k těmto změnám krevního tlaku a tepové frekvence v průběhu léčby atomoxetinem, se projevilo
jejich přetrvávající nebo progresivní zvýšení. Dlouhodobé setrvalé změny krevního tlaku mohou
potenciálně přispívat ke klinickým následkům, jako je hypertrofie myokardu.

Z těchto důvodů je nutné u pacientů, u kterých se zvažuje léčba atomoxetinem, provést pečlivé
zhodnocení anamnézy a fyzikální vyšetření eventuální přítomnosti kardiovaskulárního onemocnění,
pokud počáteční nálezy naznačují předchozí nebo současné onemocnění, je nutné další vyšetření
kardiologem.

Před zahájením léčby, v průběhu léčby, po každé úpravě dávky a následně nejméně každých 6 měsíců
se doporučuje měření a zaznamenání krevního pulsu a tlaku, aby mohla být odhalena případná klinicky
významná zvýšení. U pediatrických pacientů je doporučeno zaznamenávání hodnot do percentilového
grafu. U dospělých mají být dodrženy současné doporučené postupy léčby hypertenze.

Atomoxetin se nesmí používat u pacientů se závažnými kardiovaskulárními nebo cerebrovaskulárními
poruchami (viz bod

4.3 Kontraindikace – Závažné kardiovaskulární a cerebrovaskulární poruchy).

Atomoxetin má být používán s opatrností u pacientů, u kterých může zvýšení krevního tlaku a tepové
frekvence zhoršit základní onemocnění, jako jsou pacienti s hypertenzí, tachykardií nebo
kardiovaskulárním či cerebrovaskulárním onemocněním.

Pacienti, u kterých dojde v průběhu léčby atomoxetinem k rozvoji příznaků jako jsou palpitace,
námahová bolest na hrudi, nevysvětlená synkopa, dyspnoe, nebo jiných příznaků naznačujících srdeční
onemocnění, mají urychleně podstoupit vyšetření u kardiologa.

Mimo to má být atomoxetin používán se zvýšenou opatrností u pacientů s vrozeným nebo získaným
prodloužením QT intervalu nebo prodloužením QT intervalu v rodinné anamnéze (viz body 4.5 a 4.8).

Protože byla hlášena také ortostatická hypotenze, musí se atomoxetin používat s opatrností u stavů, které
mohou predisponovat k hypotenzi nebo u stavů, které jsou spojeny s náhlými změnami tepové frekvence
nebo krevního tlaku.

Cerebrovaskulární účinky
Pacienti s dalšími rizikovými faktory pro rozvoj cerebrovaskulárních stavů (jako je kardiovaskulární
onemocnění v anamnéze, konkomitantní medikace zvyšující krevní tlak) mají být po zahájení léčby
atomoxetinem při každé návštěvě zkontrolováni kvůli možným neurologickým známkám a příznakům.

Jaterní účinky
Velmi vzácně bylo spontánně hlášeno poškození jater, které se projevovalo zvýšením hodnot jaterních
enzymů a bilirubinu společně se žloutenkou. V některých velmi vzácných případech bylo také hlášeno
závažné poškození jater, včetně akutního jaterního selhání. Léčba přípravkem Atomoxetine Glenmark
se u pacientů se žloutenkou nebo laboratorně prokázaným poškozením jater musí ukončit a nesmí již
být znovu zahájena.




Psychotické nebo manické symptomy
Atomoxetin v běžných dávkách může u pacientů bez předchozí anamnézy psychotického onemocnění
nebo mánie vyvolat rozvoj psychotických nebo manických symptomů, jako jsou halucinace, bludy,
mánie nebo agitovanost. V případě rozvoje těchto symptomů má být zvážen případný kauzální vztah k
atomoxetinu a má být zváženo ukončení léčby. Nelze vyloučit možnost, že přípravek Atomoxetine
Glenmark excerbuje preexistující psychotické nebo manické příznaky.

Agresivní chování, hostilita nebo emoční labilita
Hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a hněv) byla v klinických studiích mnohem častěji
pozorována u dětí, dospívajících a dospělých léčených atomoxetinem v porovnání s těmi, kterým bylo
podáváno placebo. Emoční labilita byla v klinických studiích častěji pozorována u dětí léčených
atomoxetinem v porovnání s těmi, kterým bylo podáváno placebo. U pacientů má být pečlivě sledován
nový výskyt nebo zhoršení agresivního chování, hostility nebo emoční lability.

Možné alergické příhody
I když méně často, byly u pacientů užívajících atomoxetin zaznamenány alergické reakce, včetně
anafylaktické reakce, vyrážky, angioneurotického edému a kopřivky.

Epileptické záchvaty
Při podávání atomoxetinu jsou potenciálním rizikem epileptické záchvaty. Atomoxetin má být podáván
se zvýšenou opatrností u pacientů se záchvaty v anamnéze. Pokud se u pacienta objeví záchvaty křečí,
nebo pokud se jejich frekvence zvýší a není-li přitom určena jiná příčina, má se zvážit přerušení léčby
atomoxetinem.

Růst a celkový vývoj
Během léčby atomoxetinem má být u dětí a dospívajících sledován tělesný růst a celkový vývoj.
Pacienti, u kterých je potřebná dlouhodobá léčba, mají být sledováni, a u těch dětí a dospívajících, kteří
uspokojivě nerostou nebo nepřibývají uspokojivě na hmotnosti, se má zvážit redukce dávky nebo
přerušení léčby.

Údaje z klinických studií nenaznačují škodlivý vliv atomoxetinu na kognitivní funkce a sexuální zrání,
avšak množství dostupných údajů týkajících se dlouhodobé léčby je omezené. Pacienti vyžadující
dlouhodobou terapii proto mají být pečlivě sledováni.

Rozvoj nebo zhoršení komorbidní deprese, úzkosti a tiků
V kontrolované studii u pediatrických pacientů s ADHD a komorbidními chronickými motorickými tiky
nebo Tourettovým syndromem nedošlo u pacientů léčených atomoxetinem ke zhoršení tiků ve srovnání
s pacienty užívajícími placebo. V kontrolované studii u dospívajících pacientů s ADHD a komorbidní
depresivní poruchou nedošlo u pacientů léčených atomoxetinem ke zhoršení deprese ve srovnání s
pacienty užívajícími placebo. Ve dvou kontrolovaných studiích (jedna u pediatrických pacientů a druhá
u dospělých pacientů) u pacientů s ADHD a komorbidní úzkostnou poruchou nedošlo u pacientů
léčených atomoxetinem ke zhoršení příznaků úzkosti ve srovnání s pacienty užívajícími placebo.

V postmarketingovém hlášení nežádoucích účinků byla u pacientů užívajících atomoxetin hlášena
úzkost a deprese nebo depresivní nálada vzácně a tiky velmi vzácně (viz bod 4.8).

U pacientů, kteří jsou léčeni atomoxetinem pro ADHD, má být sledován výskyt nebo zhoršení příznaků
úzkosti, depresivní nálady a deprese nebo tiků.

Pediatrická populace mladší šesti let

Přípravek Atomoxetin Glenmark by neměl být používán u dětí mladších 6 let vzhledem k tomu, že
bezpečnost a účinnost přípravku nebyla v této věkové skupině stanovena.

Další terapeutické použití
Atomoxetin není určen k terapii těžkých epizod deprese a/nebo úzkosti, protože výsledky klinických
studií prováděných u dospělých u těchto stavů, bez přítomnosti ADHD, neprokázaly v porovnání s
placebem žádný účinek (viz bod 5.1).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných léků na atomoxetin:

IMAO: Atomoxetin se nesmí používat s inhibitory monoaminooxidázy (viz bod 4.3).

Inhibitory CYP2D6 (SSRI (např. fluoxetin, paroxetin), chinidin, terbinafin): U pacientů užívajících tyto
přípravky může být expozice atomoxetinu zvýšena 6 až 8krát a Css max vyšší 3 až 4krát, protože se
primárně metabolizuje cestou CYP2D6. U pacientů, kteří užívají rovněž inhibitory CYP2D6, může být
nutná pomalejší titrace a nižší konečná dávka atomoxetinu. Pokud po nastavení odpovídající dávky
atomoxetinu dojde k ukončení nebo zahájení léčby inhibitorem CYP2D6, má být u pacienta vzhledem
k možné potřebě úpravy dávky znovu vyhodnocena klinická odpověď a snášenlivost.

Vzhledem k neznámému riziku klinicky významného zvýšení expozice atomoxetinu in vivo je
doporučena zvýšená opatrnost u pomalých metabolizátorů CYP2D6, pokud je atomoxetin kombinován
se silnými inhibitory enzymů cytochromu P450 jinými než CYP2D6.

Salbutamol (nebo jiní beta2 agonisté):
Atomoxetin je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným vysokou dávkou salbutamolu (nebo jiných
beta2 agonistů) podávanou pomocí nebulizace nebo systémově, protože může být potencován účinek
salbutamolu na kardiovaskulární systém.

U této interakce byly zjištěny protichůdné nálezy. Systémově podaný salbutamol (600 μg i.v. v průběhu
hodin) v kombinaci s atomoxetinem (60 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů) indukoval zvýšení srdečního
tepu a krevního tlaku. Tento účinek byl nejzřetelnější po počátečním podání salbutamolu a atomoxetinu,
ale vrátil se zpět k původním hodnotám na konci 8hodinového intervalu. Nicméně ve studii prováděné
v populaci dospělých zdravých Asiatů, kteří byli rychlí metabolizátoři atomoxetinu, nebyl účinek
standardní dávky inhalovaného salbutamolu (200 μg) na krevní tlak a srdeční frekvenci klinicky
významný ve srovnání s intravenózním podáním a nebyl zvýšen krátkodobým společným podáváním
atomoxetinu (80 mg jednou denně po dobu 5 dnů). Srdeční frekvence byla po vícenásobné inhalaci
salbutamolu (800 μg) obdobná v přítomnosti atomoxetinu i bez něj.

Při současném podávání těchto léků v případě významného zvýšení srdeční frekvence a krevního tlaku
má být věnována pozornost sledování srdeční frekvence a krevního tlaku a může být na místě i úprava
dávky buď atomoxetinu nebo salbutamolu (nebo jiných beta2 agonistů).

Existuje zvýšené riziko prodloužení QT intervalu při současném podávání atomoxetinu s jinými
přípravky prodlužujícími QT interval (jako jsou neuroleptika, antiarytmika třídy IA a III, moxifloxacin,
erythromycin, methadon, meflochin, tricyklická antidepresiva, lithium nebo cisaprid), přípravky
způsobujícími nerovnováhu elektrolytů (jako jsou thiazidová diuretika) a přípravky inhibujícími
CYP2D6.

Při podávání atomoxetinu jsou potenciálním rizikem epileptické záchvaty. Atomoxetin má být podáván
se zvýšenou opatrností při současném podávání léčivých přípravků, o kterých je známé, že snižují
křečový práh (jako jsou tricyklická antidepresiva nebo SSRI, neuroleptika, fenothiaziny nebo
butyrofenon, meflochin, chlorochin, bupropion nebo tramadol) (viz bod 4.4). Mimoto se doporučuje
zvýšená pozornost při ukončování konkomitantní terapie benzodiazepiny z důvodu možných
abstinenčních záchvatů při vysazení.

Antihypertenziva
Atomoxetin má být používán s antihypertenzivy se zvýšenou opatrností. Vzhledem k možnému zvýšení
krevního tlaku může atomoxetin snižovat účinek těchto antihypertenzivních přípravků používaných k
léčbě hypertenze. Sledování krevního tlaku musí být věnována zvýšená pozornost a v případě
významných změn krevního tlaku může být zapotřebí přehodnocení léčby atomoxetinem, nebo
antihypertenzivními přípravky.


Vazopresiva a léčivé přípravky zvyšující krevní tlak
Vzhledem k možným účinkům na krevní tlak se má atomoxetin používat s opatrností s vazopresivy,
nebo léčivými přípravky, které mohou zvyšovat krevní tlak (jako je salbutamol). Sledování krevního
tlaku musí být věnována zvýšená pozornost a v případě významných změn krevního tlaku může být
zapotřebí přehodnocení léčby atomoxetinem, nebo vazopresivním přípravkem.

Léčivé přípravky ovlivňující noradrenalin
Léky, které ovlivňují noradrenalin, se musí vzhledem k potenciálu aditivních nebo synergických
farmakologických účinků používat při současném podávání s atomoxetinem s opatrností. Jedná se např.
o antidepresiva imipramin, venlafaxin a mirtazapin nebo dekongescenční látky, jako je pseudoefedrin
nebo fenylefrin.

Léčivé přípravky ovlivňující pH žaludku
Léky, které zvyšují pH žaludku (hydroxid hořečnatý/hydroxid hlinitý, omeprazol) nemají účinek na
biologickou dostupnost atomoxetinu.

Léčivé přípravky, které se vysoce váží na plazmatické bílkoviny
S atomoxetinem a jinými léky s vysokou vazbou v terapeutických koncentracích byly provedeny studie
in vitro sledující vytěsnění léku. Warfarin, kyselina acetylsalicylová, fenytoin nebo diazepam
neovlivnily vazbu atomoxetinu na lidský albumin. Obdobně atomoxetin neovlivnil vazbu těchto látek
na lidský albumin.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech všeobecně nenaznačují přímé škodlivé účinky z hlediska těhotenství, embryonálního
či fetálního vývoje, porodu nebo postnatálního vývoje (viz bod 5.3). Klinické údaje o podávání
atomoxetinu v těhotenství jsou omezené. Tato data nejsou dostatečná, aby mohla naznačit, nebo vyloučit
spojení mezi atomoxetinem a nežádoucím vlivem na výsledky těhotenství a/nebo kojení.
Atomoxetin se nemá užívat v těhotenství, pokud možný přínos neospravedlní případná rizika pro plod.

Kojení
Atomoxetin a/nebo jeho metabolity se vylučovaly do mléka potkanů. Není známo, zda se atomoxetin u
člověka vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k nedostatku údajů se atomoxetin nemá podávat v
průběhu kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Údaje o účincích na schopnost řídit a obsluhovat stroje jsou omezené. Atomoxetin má malý vliv na
schopnost řídit a obsluhovat stroje. Atomoxetin byl v porovnání s placebem spojen se zvýšenou četností
výskytu únavy, somnolence a závratí u pediatrických i dospělých pacientů. Pacientům se má doporučit,
aby byli při řízení vozidel nebo obsluze nebezpečných strojů opatrní, dokud si nebudou dostatečně jistí,
že jejich výkon není atomoxetinem ovlivněn.

4.8 Nežádoucí účinky

Pediatrická populace:

Souhrn bezpečnostního profilu
V pediatrických placebem kontrolovaných klinických studiích jsou nejčastějšími nežádoucími účinky
spojenými s atomoxetinem bolest hlavy, bolest břicha1 a snížená chuť k jídlu hlášené přibližně u 19 %,
18 %, resp. 16 % pacientů. Pouze zřídka však vedly k vysazení přípravku (k vysazení došlo v 0,1 % pro
bolest hlavy, 0,2 % pro bolest břicha a v 0,0 % pro sníženou chuť k jídlu). Bolest břicha a snížená chuť
k jídlu jsou obvykle přechodné.


V souvislosti se sníženou chutí k jídlu došlo u některých pacientů na začátku léčby k růstové retardaci,
a to jak tělesné výšky, tak i tělesné hmotnosti. V průměru došlo po úvodním poklesu nárůstu tělesné
výšky a tělesné hmotnosti u pacientů při dlouhodobé léčbě atomoxetinem k návratu k průměrným
hodnotám tělesné hmotnosti a tělesné výšky, které byly vypočteny na základě počátečních údajů.

Nauzea, zvracení a somnolence2 se mohou vyskytnout u 10 % až 11 % pacientů, a to zejména v prvním
měsíci léčby. Avšak tyto epizody byly z hlediska závažnosti obvykle lehké až středně těžké, byly
přechodné a nevedly k významnému počtu vysazení léčby (četnost vysazení ≤ 0,5 %).

V placebem kontrolovaných studiích jak u dětí, tak u dospělých, se u pacientů léčených atomoxetinem
vyskytovalo zvýšení srdeční frekvence, vzestup systolického a diastolického krevního tlaku (viz bod
4.4).

Vzhledem k účinku atomoxetinu na noradrenergní tonus byla u pacientů užívajících atomoxetin
zaznamenána ortostatická hypotenze (0,2 %) a synkopy (0,8 %). Atomoxetin se má používat s opatrností
u jakéhokoliv stavu, který může predisponovat k hypotenzi.

Následující tabulka nežádoucích účinků je založena na hlášení nežádoucích účinků a laboratorních
nálezů z klinických studií a na postmarketingovém spontánním hlášení nežádoucích účinků u dětí a
dospívajících:

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Četnost výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné


Poruchy
metabolismu a výživy

Snížení chuti
k jídlu.

Anorexie (ztráta
chuti k jídlu).


Psychiatrické
poruchy

Podrážděnost,
výkyvy nálady
insomnieagitovanost*, úzkost,
deprese a depresivní
nálada*, tiky*.
Příhody související
se sebevraždou,
agresivita, hostilita,
emoční labilita*,
psychózy (včetně
halucinací)*.

Poruchy nervového
systému

Bolest hlavy,
somnolence2 .
Závrať. Synkopa, tremor,
migréna,
parestezie*,
hypestezie*,
epileptické
záchvaty**.

Poruchy oka

Mydriáza.
.
Rozmazané vidění.


Srdeční poruchy

Palpitace, sinusová
tachykardie
prodloužení QT
intervalu**.
.

Cévní poruchy

Raynaudův fenomén.
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy

Dyspnoe (viz bod
4.4).


Gastrointestinální
poruchy

Bolest břicha1,
zvracení, nauzea.
Zácpa, dyspepsie.
Poruchy jater a
žlučových cest

Zvýšení hodnot
bilirubinu v krvi*.
Abnormální
výsledky/zvýšené
hodnoty jaterních
testů, žloutenka,
hepatitida, porucha
funkce jater, akutní
jaterní selhání*.
Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Dermatitida, svědění,
vyrážka.
Hyperhidróza,
alergické reakce.

Poruchy ledvin a
močových cest

Opožděný začátek
močení, retence moči.
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Priapismus, bolest
genitálu u mužů.
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace

Únava, letargie,
bolest na hrudi (viz
bod 4.4).
Astenie.
Vyšetření

Zvýšení krevního
tlaku4, zvýšení
tepové frekvence3.
Snížení tělesné
hmotnosti.

Zahrnuje také bolest v epigastriu, žaludeční diskomfort, abdominální diskomfort a epigastrický diskomfort
Zahrnuje také sedaci
Zahrnuje časnou, střední a pozdní (brzké ranní probouzení se) insomnii
Nežádoucí účinky týkající se tepové frekvence a krevního tlaku jsou založeny na měření vitálních funkcí
* Viz bod 4.4
** Viz bod 4.4 a bod 4.
Pomalí metabolizátoři CYP2D6 (PM)
Níže uvedené nežádoucí účinky se vyskytly u nejméně 2 % pomalých metabolizátorů CYP2D6 (PM), a
to statisticky významně častěji u PM než u rychlých metabolizátorů CYP2D6 (EM): snížení chuti k jídlu
(24,1 % PM, 17,0 % EM); insomnie kombinovaná (zahrnující insomnii, střední insomnii a časnou
insomnii, 14,9 % PM, 9,7 % EM); kombinovaná deprese (zahrnující depresi, velkou depresi, depresivní
symptomy, depresivní nálady a dysforii, 6,5 % PM a 4,1 % EM), snížení tělesné hmotnosti (7,3 % PM,
4,4 % EM), zácpa, (6,8 % PM a 4,3 % EM), třes (4,5 % PM, 0,9 % EM), sedace (3,9 % PM, 2,1 % EM),
exkoriace (3,9 % PM, 1,7 % EM), enuréza (3,0 % PM, 1,2 % EM); konjunktivitida (2,5 % PM, 1,2 %
EM); synkopa (2,5 % PM, 0,7 % EM); časné ranní probouzení (2,3 % PM, 0,8 % EM), mydriáza (2,0%
PM, 0,6 % EM). Následující příhoda nesplnila výše uvedená kritéria, stojí však za povšimnutí:
generalizovaná úzkostná porucha (0,8 % PM, 0,1 % EM). Dále byly ve studiích trvajících do 10 týdnů
více patrné ztráty tělesné hmotnosti u PM pacientů (v průměru 0,6 kg u EM a 1,1 kg u PM).


Dospělí:

Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studiích u ADHD u dospělých pacientů měly v průběhu léčby atomoxetinem nejvyšší
frekvenci nežádoucích účinků následující třídy orgánových systémů: gastrointestinální poruchy,
poruchy nervového systému a psychiatrické poruchy. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (≥ 5 %) byly
snížení chuti k jídlu (14,9 %), insomnie (11,3 %), bolest hlavy (16,3 %), sucho v ústech (18,4 %) a

nauzea (26,7 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla lehká nebo středně těžká a příhody nejčastěji
popisované jako těžké byly nauzea, insomnie, únava a bolest hlavy. Potíže s retencí moče nebo opožděný
začátek močení u dospělých se má považovat za potenciálně související s atomoxetinem.

Následující tabulka nežádoucích účinků je založena na hlášení nežádoucích účinků a laboratorních
nálezů z klinických studií a postmarketingovém spontánním hlášení nežádoucích účinků u dospělých
pacientů:


Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné


Poruchy
metabolismu a výživy

Snížení chuti
k jídlu.


Psychiatrické
poruchy

Insomnie2 Agitovanost*,
pokles libida,
poruchy spánku,
deprese a depresivní
nálada*, úzkost.
Příhody související
se sebevraždou*,
agresivita,
hostilita a
emoční labilita*,
neklid, tiky*.
Psychózy (včetně
halucinací)*.
Poruchy nervového
systému

Bolest hlavy. Závrať, dysgeuzie,
parestezie,
somnolence (včetně
sedace), třes.
Synkopa, migréna,
hypestezie*.
Epileptické
záchvaty**.
Poruchy oka

Rozmazané vidění.


Srdeční poruchy

Palpitace,
tachykardie.
Prodloužení QT
intervalu**.

Cévní poruchy

Zrudnutí, návaly
horka.
Pocit chladu na
akrálních částech.
končetin
Raynaudův fenomén.
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy

Dyspnoe (viz bod
4.4).

Gastrointestinální
poruchy

Sucho v ústech,
nauzea.
Bolest břicha1,
zácpa, dyspepsie,
flatulence, zvracení.


Poruchy jater a
žlučových cest

Abnormální
výsledky/zvýšení
hodnot jaterních testů,
žloutenka, hepatitida,
porucha funkce jater,
akutní jaterní selhání,
zvýšení hodnot
bilirubinu v krvi*.
Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Dermatitida,
hyperhidróza,
vyrážka.
Alergické reakce4
pruritus, kopřivka.

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Svalové spasmy.
Poruchy ledvin a
močových cest

Dysurie, polakisurie,
opožděný začátek
močení, retence
moči.
Nucení na močení.
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu

Dysmenorea,
poruchy ejakulace,
erektilní dysfunkce,
prostatitida, bolest
genitálu u mužů.
Selhání ejakulace,
nepravidelná
menstruace,
abnormální
orgasmus.
Priapismus.
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace

Astenie, únava,
letargie, zimnice,
pocit nervozity,
podrážděnost, žízeň.
Pocit chladu.
Bolest na hrudi
(viz bod 4.4).

Vyšetření

Zvýšení krevního
tlaku3, zvýšení
tepové frekvence3.
Snížení tělesné
hmotnosti.

Zahrnuje také bolest v epigastriu, žaludeční diskomfort, abdominální diskomfort a epigastrický diskomfort.
Zahrnuje také časnou, střední a pozdní (brzké ranní probouzení se) insomnii.
Nežádoucí účinky týkající se tepové frekvence a krevního tlaku jsou založeny na měření vitálních funkcí.
Zahrnuje anafylaktickou reakci a angioneurotický edém.
* Viz bod 4.4.
** Viz bod 4.4 a bod 4.5.

Pomalí metabolizátoři CYP2D6 (PM)
Níže uvedené nežádoucí účinky se vyskytly u nejméně 2 % pomalých metabolizátorů CYP2D6 (poor
metaboliser, PM), a to statisticky významně častěji u PM než u rychlých metabolizátorů CYP2D(extensive metaboliser, EM): rozmazané vidění (3,9 % PM, 1,3 % EM), sucho v ústech (34,5 % PM,
17,4 % EM), zácpa (11,3 % PM, 6,7 % EM), pocit nervozity (4,9 % PM, 1,9 % EM), snížení chuti k
jídlu (23,2 % PM, 14,7 % EM), třes (5,4 % PM, 1,2 % EM), insomnie (19,2 % PM, 11,3 % EM), poruchy
spánku (6,9 % PM, 3,4 % EM), střední insomnie (5,4 % PM, 2,7 % EM), pozdní insomnie (3 % PM,
0,9 % EM), retence moči (5,9 % PM, 1,2 % EM), erektilní dysfunkce (20,9 % PM, 8,9 % EM), poruchy
ejakulace (6,1 % PM, 2,2 % EM), hyperhidróza (14,8 % PM, 6,8 % EM), pocit chladu na periferních
částech končetin (3 % PM, 0,5 % EM).



Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky a projevy:
Po zavedení přípravku na trh se vyskytla hlášení o nefatálním akutním a chronickém předávkování
samotným atomoxetinem. Nejčastěji hlášenými projevy doprovázející akutní a chronické předávkování
byly gastrointestinální symptomy, somnolence, závratě, třes a abnormální chování. Byla hlášena také
hyperaktivita a agitovanost. Rovněž byly pozorovány příznaky a projevy odpovídající lehké až středně
výrazné aktivaci sympatického nervového systému (např. tachykardie, zvýšení krevního tlaku,
mydriáza, sucho v ústech) a byly hlášeny případy svědění a vyrážky. Většinou byly tyto příhody lehké
až středně těžké. V některých případech předávkování zahrnujících atomoxetin byly hlášeny epileptické
záchvaty a velmi vzácně prodloužení QT intervalu. Byly také hlášeny fatální případy akutního
kombinovaného předávkování atomoxetinem a nejméně jedním dalším přípravkem.

S předávkováním atomoxetinem v klinických studiích jsou jen omezené zkušenosti.

Léčba:
Musí být zajištěny volné dýchací cesty. K omezení absorpce léku může být užitečné aktivní uhlí, pokud
je u pacienta použito do jedné hodiny po požití přípravku. Doporučuje se monitorování kardiálních a
vitálních funkcí spolu s příslušnými symptomatickými a podpůrnými opatřeními. Pacient má být
pozorován nejméně 6 hodin. Jelikož se atomoxetin vysoce váže na bílkoviny, není pravděpodobné, že
by dialýza měla v léčbě předávkování význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika; centrálně působící sympatomimetika
ATC kód: N06BA09

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Atomoxetin je vysoce selektivní a silný inhibitor presynaptického transportéru noradrenalinu, což je
jeho předpokládaný mechanismus účinku, bez přímého ovlivnění transportérů serotoninu nebo
dopaminu. Atomoxetin má minimální afinitu k dalším noradrenergním receptorům nebo k ostatním
transportérům či receptorům neurotransmiterů. Atomoxetin má dva hlavní oxidativní metabolity: 4-
hydroxyatomoxetin a N-desmetylatomoxetin. 4-hydroxyatomoxetin je ekvipotentní atomoxetinu jako
inhibitor transportu noradrenalinu, ale na rozdíl od atomoxetinu vykazuje určitou inhibiční aktivitu na
transportér pro serotonin. Účinek na tento transportér je však pravděpodobně minimální vzhledem ke
skutečnosti, že většina 4-hydroxyatomoxetinu je dále metabolizována a v plazmě cirkuluje v mnohem
menších koncentracích (1 % plazmatické koncentrace atomoxetinu u rychlých metabolizátorů a 0,1 %
u pomalých metabolizátorů). N-desmetylatomoxetin má v porovnání s atomoxetinem podstatně menší
farmakologickou aktivitu. V ustáleném stavu cirkuluje v plazmě u rychlých metabolizátorů v nižších
koncentracích a u pomalých metabolizátorů v koncentracích srovnatelných s mateřskou látkou.

Atomoxetin není psychostimulans a není derivátem amfetaminu. V randomizované dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii sledující potenciál k zneužívání u dospělých, ve které byly porovnávány

účinky atomoxetinu a placeba, nebyla u atomoxetinu zjištěná taková odpověď, která by ukazovala na
jeho stimulační nebo euforické vlastnosti.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pediatrická populace

Amoxetin byl hodnocen ve studiích, kterých se zúčastnilo více než 5000 dětí a dospívajících s ADHD.
Akutní účinnost amoxetinu v léčbě ADHD byla původně stanovená v šesti randomizovaných dvojitě
zaslepených, placebem kontrolovaných studiích trvajících 6 – 9 týdnů. Příznaky a projevy ADHD byly
hodnoceny porovnáním průměrné změny mezi výchozím a výsledným stavem u pacientů léčených
amoxetinem nebo placebem. V každé z těchto šesti studií byl atomoxetin statisticky významně účinnější
než placebo z hlediska snížení příznaků a projevů ADHD.

Účinnost atomoxetinu na udržení symptomatické odpovědi byla dále prokázána v roční, placebem
kontrolované studii u více než 400 dětí a dospívajících, která byla prováděna hlavně v Evropě (přibližně
tříměsíční otevřená akutní léčba, po které následovala devítiměsíční dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná udržovací léčba). Podíl pacientů s relapsem po 1 roce byl při léčbě atomoxetinem 18,7 %
a při léčbě placebem 31,4 %. Po roční léčbě atomoxetinem byla u pacientů, kteří pokračovali v léčbě
atomoxetinem po dobu dalších 6 měsíců, menší pravděpodobnost relapsu nebo částečného návratu
symptomů v porovnání s pacienty, u kterých byla ukončena aktivní léčba a byli převedeni na placebo (% resp. 12 %). U dětí a dospívajících se má při dlouhodobé léčbě pravidelně hodnotit její přínos.

Amoxetin byl účinný při podávání 1x denně i při rozdělené dávce podávané ráno a pozdě odpoledne
nebo časně večer. Amoxetin podávaný jednou denně prokázal statisticky významně větší snížení
závažnosti symptomů ADHD v porovnání s placebem podle posouzení učitelů a rodičů.

Studie s aktivním komparátorem
V randomizované dvojitě zaslepené, paralelně uspořádané pediatrické 6týdenní studii, v níž byla
testována noninferiorita atomoxetinu ve srovnání se standardním komparátorem methylfenidátem s
prodlouženým uvolňováním, se ukázalo, že komparátor byl spojen s vyšší četností odpovědí ve srovnání
s atomoxetinem. Procento pacientů klasifikovaných jako reagujících na léčbu bylo 23,5 % (placebo),
44,6 % (atomoxetin) a 56,4 % (methylfenidát). Jak atomoxetin tak i komparátor byly statisticky
superiorní vůči placebu a methylfenidát byl superiorní k atomoxetinu (p=0,016). Nicméně z této studie
byli vyloučeni pacienti, kteří nereagovali na stimulancia.

Dospělá populace
Atomoxetin byl hodnocen v klinických studiích u více než 4800 dospělých, kteří vyhověli
diagnostickým kritériím DSM-IV pro ADHD. Akutní účinnost atomoxetinu v léčbě dospělých byla
potvrzena v šesti randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích trvajících od
deseti do šestnácti týdnů. Příznaky a projevy ADHD byly hodnoceny porovnáním průměrné změny mezi
výchozím a výsledným stavem u pacientů léčených atomoxetinem nebo placebem. V každé z těchto
šesti studií byl atomoxetin statisticky významně účinnější než placebo ve snížení příznaků a projevů
ADHD (tabulka X). Ve srovnání s pacienty léčenými placebem došlo u pacientů léčených atomoxetinem
ve všech 6 studiích ke statisticky významnému zlepšení závažnosti onemocnění dle stupnice CGI-S
(Clinical Global Improvement of Severity) na konci studie a ve 3 studiích, ve kterých byl tento parametr
sledován, také ke statisticky signifikantně vyššímu zlepšení fungování spojenému s ADHD (tabulka X).
Dlouhodobá účinnost byla potvrzena ve 2 šestiměsíčních placebem kontrolovaných studiích, ale nebyla
prokázána ve třetí studii (tabulka X).

Tabulka X Průměrné změny parametrů účinnosti v placebem kontrolovaných studiích
Změny mezi výchozím a konečným stavem u pacientů s nejméně jednou
následnou hodnotou (LOCF)
CAARS-Inv:SV
nebo AISRSa

CGI-S

AAQoL

Studie

Léčba

n Průměrná
změna

p- hodnota Průměrná
změna

p-hodnota Průměrná
změna

p-hodnota

Akutní studie
LYAA ATX 133 -9,5 0,006 -0,8 0,011 - -
PBO 134 -6,0 -0,LYAO ATX 124 -10,5 0,002 -0,9 0,002 - -
PBO 124 -6,7 -0,LYBY ATX 72 -13,6 0,007 -1,0 0,048 - -
PBO 75 -8,3 -0,LYDQ ATX 171 -8,7 <0,001 -0,8 0,022 14,9 0,PBO 158 -5,6 -0,6 11,LYDZ ATX 192 -10,7 <0,001 -1,1 <0,001 15,8 0,PBO 198 -7,2 -0,7 11,LYEE ATX 191 -14,3 <0,001 -1,3 <0,001 12.83 <0,PBO 195 -8,8 -0,8 8.Dlouhodobé studie
LYBV ATX 185 -11,6 0,412 -1,0 0,173 13,90 0,PBO 109 -11,5 -0,9 11,LYCU ATX 214 -13,2 0,005 -1,2 0,001 13,14 0,PBO 216 -10,2 -0,9 8,LYCW ATX 113 -14,3 <0,001 -1,2 <0,001 - -
PBO 120 -8,3 -0,Zkratky: AAQoL = Adult ADHD Quality of Life Total Score; AISRS = Adult ADHD Investigator Symptom
Rating Scale Total Score; ATX = atomoxetin; CAARS-Inv:SV = Conners Adult ADHD Rating Scale,
Investigator Rated, screening version Total ADHD Symptom Score; CGI-S = Clinical Global Impression of
Severity; LOCF = last observation carried forward; PBO = placebo.
Stupnice příznaků ADHD; výsledky u studie LYBY jsou ze stupnice AISRS; výsledky ostatních studií jsou ze
stupnice CAARS-Inv:SV.

V analýzách senzitivity s použitím metody BOCF (baseline observation carried forward) u pacientů,
kteří neměli žádné následné měření (tj. všichni léčení pacienti), byly výsledky konzistentní s výsledky
v tabulce X.
V analýzách klinicky významné odpovědi za použití různých a priori a post hoc definic, měli pacienti
léčení atomoxetinem ve všech 6 akutních a obou úspěšných dlouhodobých studiích konzistentně
statisticky signifikantně vyšší míry terapeutické odpovědi než pacienti léčení placebem (tabulka Y).

Tabulka Y Počet (n) a procento pacientů, kteří splnili kritéria léčebné odpovědi ve
sloučených placebem kontrolovaných studiích




Léčebná skupina

Odpověď definovaná jako zlepšení
o alespoň 1 bod CGI-S
Odpověď definovaná jako
40% zlepšení CAARS-
Inv:SV při dosažení cílového
parametru
n n (%) p-hodnota n n (%) p-hodnota
Sloučené akutní studiea

ATX
640 401 <0,001 841 347 <0,652 (62,7 %) 851 (41,3 %)
PBO 283 (43,4 %) (25,3 %)
Sloučené dlouhodobé studiea

ATX
PBO
482
(63,6 %)
301 (49,%)
<0,001

663
557
292
(44,0 %)
175 (31,%)
<0,001

aObsahuje všechny studie z tabulky X kromě: Analýza akutní odpovědi dle stupnice CGI-S neobsahuje 2 studie
u pacientů s komorbidními poruchami (LYBY, LYDQ); Analýza akutní odpovědi dle stupnice CAARS
neobsahuje 1 studii, ve které nebyla stupnice CAARS použita (LYBY)

Do dvou z akutních studií byli zařazeni pacienti trpící ADHD a komorbidním alkoholismem nebo
sociální úzkostnou poruchou a v obou těchto studiích došlo ke zlepšení příznaků ADHD. Ve studii s
komorbidním alkoholismem nebyl rozdíl mezi atomoxetinem a placebem ve vztahu k užívání alkoholu.
Ve studii s komorbidní úzkostnou poruchou nedošlo při léčbě atomoxetinem ke zhoršení komorbidní
úzkosti.
Účinnost atomoxetinu v udržení symptomatické odpovědi byla prokázána ve studii, ve které po
počátečním 24týdenním období aktivní léčby byli pacienti splňující kritéria klinicky významné
odpovědi (definované jak zlepšením stupnice CAARS-Inv:Sv, tak i stupnice CGI-S) randomizováni k
dvojitě zaslepené léčbě atomoxetinem nebo placebem po dobu dalších 6 měsíců. Na konci 6měsíčního
období splnila kritéria klinicky významné odpovědi větší část pacientů léčených atomoxetinem než
placebem (64,3 % oproti 50,0 %; p=0,001). Pacienti léčení atomoxetinem prokázali statisticky
signifikantně lepší udržení funkčnosti oproti pacientům léčeným placebem, což bylo prokázáno menší
průměrnou změnou celkového skóre stupnice Adult ADHD Quality of Life (AAQoL) v intervalu měsíců (p=0,003) a 6 měsíců (p=0,002).

QT/QTc studie
Důkladná studie QT/QTc provedená u zdravých dospělých pomalých metabolizátorů CYP2D6 s
dávkami až 60 mg atomoxetinu dvakrát denně prokázala, že se účinek atomoxetinu na QTc interval při
maximálních koncentracích významně neliší od placeba. K nepatrnému prodloužení QTc intervalu došlo
při zvýšené koncentraci atomoxetinu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika atomoxetinu u dětí a dospívajících je obdobná jako u dospělých. Farmakokinetika
atomoxetinu nebyla u dětí do 6 let hodnocena.

Absorpce: Atomoxetin se po perorálním podání rychle a téměř úplně absorbuje, průměrné maximální
pozorované plazmatické koncentrace (Cmax) dosahuje přibližně za 1-2 hodiny po podání. Absolutní
biologická dostupnost atomoxetinu po perorálním podání se pohybovala od 63 % do 94 % v závislosti
na individuálních rozdílech v relativně nízkém metabolismu prvního průchodu. Atomoxetin se může
podávat s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce: Atomoxetin je široce distribuován a výrazně se váže (98 %) na plazmatické bílkoviny,
zejména na albumin.

Biotransformace: Atomoxetin podléhá biotransformaci hlavně enzymatickou cestou cytochromu P2D6 (CYP2D6). Osoby se sníženou aktivitou této enzymatické cesty (pomalí metabolizátoři) představují
přibližně 7 % populace kavkazského typu a mají vyšší plazmatické koncentrace atomoxetinu ve srovnání
s osobami s normální aktivitou (rychlí metabolizátoři). U pomalých metabolizátorů je AUC atomoxetinu
přibližně 10krát větší a Css max přibližně 5krát vyšší než u rychlých metabolizátorů. Hlavním vytvářeným
oxidativním metabolitem je 4-hydroxyatomoxetin, který je rychle glukuronidován. hydroxyatomoxetin je ekvipotentní atomoxetinu, avšak v plazmě cirkuluje v mnohem menších
koncentracích. I když 4-hydroxyatomoxetin se primárně tvoří aktivitou CYP2D6, u jedinců, u kterých
není přítomna aktivita CYP2D6, může být 4-hydroxyatomoxetin tvořen i několika dalšími enzymy
P450, avšak menší rychlostí. Atomoxetin v terapeutických dávkách neinhibuje ani neindukuje CYP2D6.

Enzymy cytochromu P450: Atomoxetin klinicky významně neinhibuje nebo neindukuje enzymy
cytochromu P450, včetně CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 a CYP2C9.


Eliminace: Průměrný eliminační poločas atomoxetinu po perorálním podání je u rychlých
metabolizátorů 3,6 hodin a u pomalých metabolizátorů 21 hodin. Atomoxetin se vylučuje hlavně jako
4- hydroxyatomoxetin-O-glukuronid, a to zejména močí.

Linearita/nelinearita: Farmakokinetika atomoxetinu je lineární v rozmezí dávek studovaných u
rychlých i pomalých metabolizátorů.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater způsobuje snížení clearence atomoxetinu, zvýšenou expozici atomoxetinu
(2násobná AUC u lehké poruchy funkce a 4násobná u těžké poruchy funkce jater) a prodloužení
biologického poločasu původní látky ve srovnání se zdravou kontrolní skupinou se stejným genotypem
rychlé metabolizace CYP2D6. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (Child-
Pughova třída B a C) mají být úvodní a cílové dávky upraveny (viz bod 4.2).

Střední plazmatické koncentrace atomoxetinu u pacientů s renálním selháním v terminálním stadiu (end
stage renal disease, ESRD) byly obecně vyšší než hodnoty u zdravých subjektů, což je vyjádřeno jako
zvýšení Cmax (rozdíl 7 %) a AUC0-∞ (rozdíl přibližně 65 %). Rozdíly mezi těmito dvěma skupinami
jsou minimalizovány po úpravě dávky podle tělesné hmotnosti. Farmakokinetika atomoxetinu a jeho
metabolitů u osob s ESRD nenaznačuje nutnost úpravy dávky (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií hodnotících bezpečnost,
toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, kancerogenního potenciálu nebo reprodukční a
vývojové roxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Vzhledem k omezení dávky vycházejí
z klinické (či nadsazené farmakologické) odpovědi zvířat na přípravek kombinovaný s metabolickými
rozdíly mezi druhy, maximální tolerované dávky u zvířat použité v neklinických studiích vyvolaly
expozice atomoxetinu podobné nebo jen mírně odlišné expozicím, které jsou dosahovány u pomalých
metabolizátorů CYP2D6 při maximálních doporučených denních dávkách.

Na mláďatech potkanů byla provedena studie s cílem zjistit účinky atomoxetinu na růst a
neurobehaviorální a sexuální vývoj. Bylo pozorováno mírné opoždění začátku vaginální průchodnosti
(při všech dávkách) a prepuciální separace (při dávkách ≥ 10 mg/kg/den) a mírný pokles hmotnosti
nadvarlat a počtu spermií (při dávkách ≥ 10 mg/kg/den). Nebyly však pozorovány žádné účinky na
fertilitu nebo reprodukční výkonnost. Význam těchto nálezů pro člověka není znám.

Březím samicím králíků byl v období organogeneze sondou podáván atomoxetin až do dávky mg/kg/den. Při této dávce byl v 1 ze 3 studií zjištěn pokles počtu živých plodů, vzestup časné resorpce,
mírně zvýšený výskyt atypického odstupu arteria carotis a nepřítomnost arteria subclavia. Tyto nálezy
byly pozorovány při dávkách, které způsobovaly mírnou mateřskou toxicitu. Incidence těchto nálezů je
v pásmu historických kontrolních hodnot. Tyto nálezy nebyly pozorovány do dávek 30 mg/kg/den.
Expozice (AUC) nenavázanému atomoxetinu u králíků při dávce 100 mg/kg/den byla přibližně
3,3násobná (rychlí metabolizátoři CYP2D6) a 0,4násobná (pomalí metabolizátoři CYP2D6), než tomu
bylo u člověka při maximální denní dávce 1,4 mg/kg/den. Nálezy v jedné ze tří studií u králíků byly
neprůkazné a jejich relevance pro člověka není známa.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Dimetikon


Tobolka
Atomoxetin Glenmark 10 mg tvrdé tobolky
Želatina
Natrium-lauryl-sulfát
Oxid titaničitý (E 171)

Atomoxetin Glenmark 18 mg tvrdé tobolky
Želatina
Natrium-lauryl-sulfát
Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172)

Atomoxetin Glenmark 25 mg tvrdé tobolky
Želatina
Natrium-lauryl-sulfát
Oxid titaničitý (E 171)
Indigokarmín (E 132)

Atomoxetin Glenmark 40 mg tvrdé tobolky
Želatina
Natrium-lauryl-sulfát
Oxid titaničitý (E 171)
Indigokarmín (E 132)

Atomoxetin Glenmark 60 mg tvrdé tobolky
Želatina
Natrium-lauryl-sulfát
Oxid titaničitý (E 171)
Indigokarmín (E 132)
Žlutý oxid železitý (E 172)

Atomoxetin Glenmark 80 mg tvrdé tobolky
Želatina
Natrium-lauryl-sulfát
Oxid titaničitý (E 171)
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)

Atomoxetin Glenmark 100 mg tvrdé tobolky
Želatina
Natrium-lauryl-sulfát
Oxid titaničitý (E 171)
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)

Černý inkoust
Esterifikovaný šelak
Černý oxid železitý (E 172)
Propylenglykol


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průhledné PVC/PE/PCTFE-Al blistry nebo PA/AL/PVC-Al blistry v papírové krabičce.

Atomoxetin Glenmark 10 mg tvrdé tobolky jsou dostupné v balení po 7, 28, 30 nebo 56 tobolkách.
Atomoxetin Glenmark 18 mg tvrdé tobolky jsou dostupné v balení po 7, 28, 30 nebo 56 tobolkách.
Atomoxetin Glenmark 25 mg tvrdé tobolky jsou dostupné v balení po 7, 28, 30 nebo 56 tobolkách.
Atomoxetin Glenmark 40 mg tvrdé tobolky jsou dostupné v balení po 7, 28, 30 nebo 56 tobolkách.
Atomoxetin Glenmark 60 mg tvrdé tobolky jsou dostupné v balení po 7, 28, 30 nebo 56 tobolkách.
Atomoxetin Glenmark 80 mg tvrdé tobolky jsou dostupné v balení po 28, 30 nebo 56 tobolkách.
Atomoxetin Glenmark 100 mg tvrdé tobolky jsou dostupné v balení po 28, 30 nebo 56 tobolkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b
140 78 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Atomoxetin Glenmark 10 mg tvrdé tobolky: 06/218/17-C
Atomoxetin Glenmark 18 mg tvrdé tobolky: 06/219/17-C
Atomoxetin Glenmark 25 mg tvrdé tobolky: 06/220/17-C
Atomoxetin Glenmark 40 mg tvrdé tobolky: 06/221/17-C
Atomoxetin Glenmark 60 mg tvrdé tobolky: 06/222/17-C
Atomoxetin Glenmark 80 mg tvrdé tobolky: 06/223/17-C
Atomoxetin Glenmark 100 mg tvrdé tobolky: 06/224/17-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. 12.


10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 5.