ANCOTIL -

Tento dokument je odbornou informací k léčivému přípravku, který je předmětem specifického
léčebného programu. Odborná informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný program.
Nejedná se o dokument schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.

ANCOTIL 500 mg, tablety
Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ANCOTIL 500 mg, tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Flucytosin 500 mg v jedné tabletě
Úplný seznam pomocných látek, viz kapitola 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Závažné systémové mykózy způsobené citlivými patogeny, jako alternativa nebo při přechodu
z parenterální léčby zejména: kandidózy, kryptokokózy, chromomykózy (chromoblastomykózy)
a některé formy aspergilóz.

Kombinace s jiným antimykotikem:
Flucytosin je nutné užívat v kombinaci, aby se co nejvíce zabránilo selekci rezistentních mutací,
zejména při léčbě kandidózy a kryptokokózy.
Působení s amfotericinem B je často synergické a není antagonistické.

4.2 Dávkování a způsob podání

Perorální užití.
Dávkování
Dávkování se pohybuje v rozmezí 100 až 200 mg/kg denně podle povahy infekce, její lokalizace
a citlivosti vyvolávajícího původce.
Denní dávkování musí být rozděleno na 3 nebo 4 perorální dávky.

Užívání u pacientů s renální insuficiencí
Dávky budou podávány v co nejdelších intervalech podle následujícího dávkovacího schématu
Clearence kreatininu

DOPORUČENÁ DÁVKA INTERVAL
˃40 ml/min
20˂CI˂40 ml/min
10˂CI˂20 ml/min
25–50 mg/kg
25–50 mg/kg
25–50 mg/kg
Po 6 hodinách
Po 12 hodinách
Po 24 hodinách
CI˂10 ml/min Dávka 25 mg/kg, následně monitorace hladiny v plazmě 12 hodin
po počáteční dávce a před další dávkou

Pacienti na dialýze
Protože je flucytosin dialyzovatelný, musí být dávka tohoto léčiva po každé dialýze znovu podána.
U anurických pacientů nebo u pacientů po nefrektomii na hemodialýze nesmí být počáteční dávka
v žádném případě podána před další dialýzou.

Jaterní insuficience
U pacientů s jaterní insuficiencí nebylo podávání flucytosinu studováno. Ačkoliv se neočekává, že by
jaterní insuficience měla významný efekt na farmakokinetiku flucytosinu, je nezbytná důsledná
kontrola pacientů s jaterní insuficiencí, léčených přípravkem ANCOTIL 500 mg, tablety (viz kapitola 4.a kapitola 5.2).

Kombinace s dalšími antimykotiky
Kombinace flucytosinu a amfotericinu B je synergická: v některých případech umožňuje snížení dávek,
čímž snižuje riziko sekundární resistence na flucytosin.
Při této kombinaci je nezbytná důsledná kontrola funkce ledvin (viz kapitola 4.4).
Není zjevný antagonismus s imidazolovými deriváty.

Starší osoby
Vzhledem k tomu, že klinické údaje o použití flucytosinu u starších osob jsou omezené, může být tento
léčivý přípravek u těchto pacientů použit pouze v případě, že očekávaný přínos převáží potenciální
rizika. U této populace musí být věnována zvláštní pozornost renálním funkcím.

Pediatrická populace

Dostupné údaje nejsou dostačující k tomu, aby mohlo být doporučeno dávkování, založené
na přesvědčivých údajích u dětí, včetně novorozenců a předčasně narozených.
U dětí nesmí být flucytosin užíván jako lék prvního volby nebo jako monoterapie. Flucytosin musí být
užíván v kombinaci s dalšími vhodnými antimykotiky, pokud jiná léčiva nejsou k dispozici nebo
nebudou pravděpodobně účinné.

4.3. Kontraindikace

Při přecitlivělosti na léčivou látku nebo na některou z pomocných látek, uvedených v kapitole 6.1.
Při kojení (viz kapitola 4.6).
Při známém deficitu dihydropyrimidin dehydrogenázy (DHD) (viz kapitola 4.4.).
Kombinace s ireverzibilními inhibitory dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD) jako brivudin, sorivudin
a jejich analogy nebo uracilem, reverzibilním inhibitorem DPD, jsou kontraindikovány (viz kapitola 4.4.).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba tímto léčivým přípravkem by měla být podávána po identifikaci mykotického kmene
a vyhodnocení jeho citlivosti na flucytosin, vzhledem k možné primární rezistenci. Léčba by měla
pokračovat za pravidelného lékařského dohledu.
Zvláštní sledování
Doporučuje se provádět vyšetření krevního obrazu a jaterní testy (ALT, AST, alkalická fosfatáza)
před zahájením léčby a poté pravidelně po celou dobu léčby.
Pacienti s jaterní insuficiencí mohou být léčeni flucytosinem, ale je nutná důsledná klinická a biologická
kontrola jaterních funkcí (ALT, AST a alkalická fosfatáza) spojená se sledováním hladiny flucytosinu
v krevní plazmě.
Tento léčivý přípravek by měl být používán s opatrností u pacientů s útlumem aktivity kostní dřeně
nebo krevní dyskrazií a také u pacientů léčených imunosupresivy nebo cytostatiky; vzhledem
k vysokému riziku hematologického poškození musí být prováděna častější klinická a biologická
monitorace krevního obrazu spojená se sledováním plazmatických hladin flucytosinu.
Opatření vztahující se k renálním funkcím
Eliminace tohoto léčivého přípravku je výhradně renální cestou, je proto nezbytné v případě renální
insuficience nebo při kombinaci s dalším nefrotoxickým lékem, který může ovlivnit renální funkce,
pravidelně kontrolovat clearance kreatininu a dávkování upravit i dle clearance kreatininu (viz kapitola
4.2.).
Přibližně 65 % až 75 % flucytosinu přítomného v organismu je eliminováno hemodialýzou.
Proto u pacientů na dilaýze je nutné opakovat podání léku po každé dialýze.
Interference s biologickými měřeními
Hodnota kreatininu: flucytosin může ovlivnit enzymatický (dvoustupňový) test stanovení hladiny
kreatininu a vést k falešně pozitivním výsledkům azotémie (množství nebílkovinného dusíku v krvi).
Proto jsou doporučovány jiné metody měření hladiny kreatininu.
Deficit dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD)
Flucytosin je metabolizován na fluorouracil.
Dihydropyrimidin dehydrogenáza (DPD) je klíčový enzym podílející se na metabolismu a eliminaci
fluorouracilu.
Riziko systémové toxicity je zvýšeno, pokud je přípravek ANCOTIL 500 mg, tablety užíván pacienty, kteří
mají deficit DPD. Stanovení aktivity DPD by mělo být zváženo, jestliže je systémová toxicita potvrzena
nebo na ni existuje podezření.
Pokud existuje podezření na systémovou toxicitu, mělo by se zvážit přerušení léčby.
Je třeba dodržovat interval nejméně 4 týdnů mezi léčbou přípravkem ANCOTIL 500 mg, tablety a léčbou
sorivudinem a dalšími inhibitory DPD jako je brivudin.
Sledování plazmatických hladin flucytosinu během léčby:
Sérové hladiny flucytosinu musí být sledovány, aby se odpovídajícím způsobem upravilo dávkování.
Sérová hladina flucytosinu v ustáleném stavu by měla být v průměru 35 až 70 μg / ml.
Citlivost nejcitlivějších kmenů in vitro je charakterizována minimální inhibiční koncentrací
mezi 10 a 25 μg/ml. Nicméně hodnotám nižším než 25 μg/ml by se mělo zabránit z důvodu zvýšeného
rizika rozvoje rezistence při nízkých koncentracích. Zvýšeným hladinám v séru nad 100 μg/ml by se
mělo zabránit z důvodu zvýšeného rizika hematologické toxicity.

Antikoncepce u mužů a žen
Flucytosin je částečně metabolizován na 5-fluorouracil, který je genotoxický a je považován
za potenciální teratogenní látku u lidí. Ženy v plodném věku musí užívat souběžně s léčbou
flucytosinem a následně až měsíc po ukončení léčby účinnou antikoncepci. Pacienti mužského pohlaví
(nebo jejich partnerky v plodném věku) musí užívat účinnou antikoncepci během léčby a ještě až
měsíce po jejím ukončení (viz kapitola 4.6).
Dětská populace
Flucytosine má nízký terapeutický index a je zde riziko potencionální toxicity při zvýšených
systémových koncentracích.
Z důvodu prodloužené eliminace flucytosinu u dětských pacientů, zvláště u novorozenců, a předčasně
narozených dětí, může vést podávání flucytosinu k překročení optimálních hladin v séru. Sledování
hladin flucytosinu v plazmě dle místních (nebo národních) pokynů pro antimykotickou léčbu
a upravování dávkování dle potřeby je nezbytné, aby se zabránilo nadměrné expozici flucytosinu.
Během léčby dětských pacientů musí být pravidelně kontrolován krevní obraz a renální funkce, aby
byla sledována koncentrace a clearance kreatininu.
Tablety nejsou vhodné pro děti, které nejsou schopné spolknout pevné lékové formy.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a další formy interakcí

Kontraindikované kombinace (viz kapitola 4.3)
Nukleosidová antivirová léčiva k léčbě herpetických infekcí (například brivudin, sorivudin a jejich
analoga) nebo uracil jsou silnými inhibitory dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD), enzymu, který
metabolizuje fluorouracil (viz kapitoly 4.4 a 4.5).
Protože je fluorouracil metabolitem flucytosinu, je kombinace fluorouracilu s léčivým
přípravkem ANCOTIL 500 mg, tablety kontraindikována (viz kapitola 4.3).

Kombinace vyžadující pozornost při užívání
V kombinaci se Zidovudinem existuje riziko zvýšené hematologické toxicity (aditivní myelotoxický
efekt). Doporučuje se častější kontrola krevního obrazu.

V kombinaci s Ganciclovirem, Valganciclovirem, cytostatiky a imunosupresivy (cyclosporin, everolimus,
sirolimus, takrolimus, temsirolimus) existuje riziko zvýšení hematologické toxicity.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
Flucytosin je částečně metabolizován na 5-fluorouracil, který je genotoxický a je považován
za potenciální teratogen u lidí.
Ženy v plodném věku musí užívat účinnou antikoncepci během léčby flucytosinem a ještě až 1 měsíc
po jejím ukončení. Pacienti mužského pohlaví (nebo jejich partnerky v plodném věku) musí užívat
účinnou antikoncepci během léčby a ještě až 3 měsíce po jejím ukončení (viz kapitola 5.3).

Těhotenství
Provedené studie na zvířatech prokázaly toxicitu flucytosinu a jednoho z jeho metabolitů
5-fuorouracil) na reprodukci (teratogenita a embryotoxicita) (viz kapitola 5.3).
U lidí prochází flucytosin přes placentu.
Data týkající se užívání flucytosinu u těhotných žen jsou velmi omezená.
Embryonální ani fetální toxicita nemůže být vyloučena, zvláště v případě užívání léku v prvním
trimestru těhotenství. Proto by neměl být přípravek ANCOTIL 500 mg, tablety užíván během
těhotenství a u žen v plodném věku bez účinné antikoncepce, pokud to není nezbytně nutné v případě
život ohrožujících infekcí a v případě, kdy neexistuje účinná alternativa léčby.
Pokud je přípravek ANCOTIL 500 mg, tablety podáván během těhotenství, musí být pacientka
upozorněna na riziko teratogenity přípravku ANCOTIL 500 mg, tablety a musí být prováděno pečlivé
prenatální a postnatální sledování. Navíc, pokud je přípravek ANCOTIL 500 mg, tablety užíván až
do porodu, musí být s ohledem na bezpečnostní profil flucytosinu prováděno neonatologické sledování
(hematologické a hepatologické).

Kojení
Neexistují údaje o vylučování flucytosinu do mateřského mléka.
Kojení je kontraindikováno během léčby flucytosinem (viz kapitola 4.3).

4.7. Účinky na schopnost řízení motorových vozidel a obsluhování strojů
Bez významu.

4.8. Nežádoucí účinky

Hodnocení výskytu nežádoucích účinků vychází z této klasifikace jejich frekvence:

Velmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 do < 1/10)
Méně časté (≥ 1/1000 do < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10000 do < 1/1000)
Velmi vzácné (< 1/10000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Gastrointestinální poruchy:
Časté: žaludeční nevolnosti, průjem, zvracení, bolest břicha.
Není známo: ulcerózní kolitida.

Hematologické poruchy:
Hematologické poruchy (leukopenie, trombocytopenie), nejčastěji mírné a přechodné a častěji
u pacientů s renální insuficiencí nebo při zvýšených hladinách flucytosinu v séru nad 100 μg/ml.
Závažnější poškození (aplazie, agranulocytóza), potenciálně ireverzibilní, které mohou výjimečně vést
k úmrtí, což bylo někdy zaznamenáno nejčastěji u pacientů podstupujících léčbu s myelotoxickým
účinkem.
Není známo: eozinofilie

Poruchy jater a žlučových cest:
Časté: zvýšené hladiny transamináz (AST, ALT) a alkalické fosfatázy ustupující po ukončení léčby.
Není známo: akutní hepatitidy, jaterní cytolýza někdy s fatálním vývojem.

Srdeční poruchy:
Není známo: srdeční problémy, většinou ischemické povahy, myokardiální toxicita, poruchy funkce
komor, zástava srdce, tachykardie, arytmie.

Poruchy imunitního systému:
Kopřivka, přecitlivělost (hypersenzitivita).

Poruchy metabolismu a výživy:
Není známo: hypokalémie.

Poruchy psychiatrické:
Není známo: zmatenost, halucinace.

Poruchy nervového systému:
Není známo: bolesti hlavy, útlum, křeče, parestézie, periferní neuropatie.
Poruchy sluchu a rovnováhy:
Není známo: závratě.

Poruchy respirační a hrudní:
Není známo: dyspnoe, bolest na hrudi, zástava dechu, akutní respirační nedostatečnosti.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Není známo: svědění, makulopapulózní erytém, fotosensibilita, Lyellův syndrom.

Poruchy ledvin a močových cest:
Není známo: renální insuficience, zvýšení kreatininémie a krevní urey.

Všeobecné poruchy a anomálie během podání:
Není známo: horečka.


Hlášení nežádoucích vedlejších účinků
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

V případě předávkování, které může být zejména důsledkem nedostatečné funkce ledvin, lze očekávat
zvýraznění vedlejších účinků, zvláště hematologických. Je proto třeba pečlivě sledovat krevní obraz.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimykotikum k systémovému užití, kód ATC: J02AX01: Jiná
antimykotika pro systémovou aplikaci - flucytosin.
Účinek: fungistatický u člověka při terapeutických dávkách
Přirozené spektrum: Candida sérotyp A, Cryptococcus neoformans, původci chromomykóz, v menší
míře kmen Aspergillus.
Mechanismus účinku
Buňky patogenů citlivých na přípravek ANCOTIL 500 mg, tablety mohou absorbovat flucytosin (5-FC),
který je následně metabolizován na 5-fluorouracil (5-FU) specifickou cytosin deaminázou. Množství FU včleněné do RNA patogenu je úměrné citlivosti patogenu.
Možná rezistence z důvodu:
• Primární rezistence. Citlivost patogenu můžeme hodnotit pouze in vitro
• Riziko získané rezistence během léčby. Je doporučena kombinace s jiným antimykotikem.
Kmeny původně citlivé na ANCOTIL 500 mg, tablety mohou získat rezistenci během léčby. Je proto
doporučeno hodnotit citlivost těchto kmenů před léčbou a rovněž během léčby. (Metoda popsaná
Shadomym a Spellerem je velmi vhodná). Doporučuje se použití 5-FC disků.
U některých druhů patogenů byla pozorována synergie in vitro a in vivo při použití kombinace ANCOTIL
500 mg, tablety s amfotericinem B, zvláště výrazná v případě organismů se sníženou citlivostí
na ANCOTIL 500 mg, tablety.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Při perorálním podání je léčivo absorbováno z 90 % v trávicím traktu a vytváří stejnou koncentraci jaká
je pozorována u krátkodobých intravenózních infuzí se stejnou dávkou léčiva. Po jednorázovém
intravenózním podání jsou maximální koncentrace v séru přibližně stejné, v μg/ml jako dávky v mg/kg.
Distribuce
Distribuční objem je mezi 0,5 a 1 l/kg. Tento léčivý přípravek je distribuován po celém organismu,
včetně mozkomíšního moku, vzhledem k nízké vazbě na plazmatické proteiny (<5 %).
Koncentrace tohoto léku jsou vždy vyšší v moči než v krevní plazmě u pacientů s normální renální
funkcí.
Metabolismus
Více jak 90 % dávky flucytosinu se nachází v nezměněné formě v moči. Flucytosin je metabolizován
(pravděpodobně střevními bakteriemi) na 5-fluorouracil (5-FU). Poměr plazmatických koncentrací FU/5-FC je nízký.
Eliminace
Plazmatický poločas je od 3 do 6 hodin. Eliminace je rychlá a probíhá renální cestou, zejména
glomerulární filtrací v nezměněné formě.
U pacientů s poškozenou funkcí ledvin je plazmatický poločas prodloužen, proto musí být dávkování
upraveno podle clearence kreatininu (viz kapitola 4.2).
Flucytosin je dialyzovatelný.
Děti
Dostupné údaje o farmakokinetice flucytosinu u dětských pacientů jsou omezené a ukazují, že
plazmatický poločas flucytosinu je delší u dětí než u dospělých (4 hodiny proti 7 hodinám), zvláště pak
u novorozenců. Farmakokinetická studie u novorozenců ukázala, že plazmatický poločas flucytosinu
byl dvakrát vyšší než u dospělých, i když byly maximální koncentrace srovnatelné. Distribuční objem
flucytosinu se navíc vzhledem k jeho vysoké rozpustnosti blíží celkovému objemu vody v těle.
V retorspektivní studii s 391 dětskými pacienty 65 % reziduálních koncentrací flucytosinu překročilo
interval normálních referenčních hodnot.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie in vitro o mutagenním potencionálu flucytosinu jsou negativní. Není žádná studie o možném
karcinogenním účinku ANCOTIL 500 mg, tablety. Flucytosin je teratogenní a embryotoxický u krys,
při orálních nebo parenterálních dávkách minimálně 40 mg/kg denně (240 mg/m2 nebo 0,043krát
denní dávky u člověka). 5-fluorouracil, metabolit flucytosinu, je genotoxický u myší a in vitro,
embryotoxický a teratogenní u myši a krys a je klasifikován jako potencionální teratogen u člověka.
Malformace (abnormality nervového systému, patra, kostry, ocasu, končetin) jsou pozorovány
u většiny druhů (včetně krysy a syrského křečka). Embryotoxické účinky (malý plod, resorpce) jsou
pozorovány u opice léčené 5-fluorouracilem. Flucytosin a 5-fluorouracil procházejí placentární
bariérou.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek
Kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulóza, hydratovaný vysrážený oxid křemičitý, polyvidon, stearan
hořečnatý.

6.2. Inkompatibility
Bez významu.
6.3. Doba použitelnosti
roky.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávat při teplotě nižší než 25oC a chránit před vlhkostí.
6.5. Druh obalu a obsah balení
100 tablet v lahvičce (polyetylen) s uzávěrem z polyetylenu.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním
Nejsou zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MEDA PHARMA
40-44 RUE WASHINGTON
75508 PARIS

8. ČÍSLO/ČÍSLA ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
* 34009 317 964 3 5: 100 tablet v lahvičce (polyetylen).
Aktualizace ke dni 28. 11. 2019.