ALOFISEL -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Alofisel 5 × 106 buněk/ml injekční disperze.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1 Obecný popis

Alofisel kmenových buněk odvozených z adipózní tkáně
2.2 Kvalitativní a kvantitativní složení

Jedna injekční lahvička obsahuje 30 × 106 buněk × 106 buněk/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční disperze
Buněčná disperze se může usazovat na dně injekční lahvičky a vytvářet sediment. Po jemné
resuspendaci má přípravek podobu bílé až nažloutlé homogenní disperze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Alofisel je indikován k léčbě komplexních perianálních píštělí u dospělých pacientů
s neaktivní/mírně aktivní luminální Crohnovou nemocí, kdy píštěle nevykazují adekvátní odpověď
minimálně na jednu konvenční nebo biologickou léčbu. Přípravek Alofisel se má používat pouze k
ošetření píštělí

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Alofisel má být podáván pouze specializovanými lékaři se zkušenostmi s diagnostikováním
a léčbou stavů, pro které je přípravek Alofisel indikován.

Dávkování

Jedna dávka darvadstrocelu sestává ze 120 × 106 buněk dodávaných ve 4 injekčních lahvičkách. Jedna
injekční lahvička obsahuje 30 × 106 buněk v 6 ml disperze. K léčbě až dvou interních otvorů a až tří
externích otvorů je třeba podat celý obsah 4 injekčních lahviček. To znamená, že dávkou
120 × 106 buněk je možné léčit až tři píštělové trakty s otvory v perianální oblasti.

Účinnost nebo bezpečnost při opakovaném podání přípravku Alofisel nebyly stanoveny.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Údaje o používání darvadstrocelu u starší populace jsou omezené, avšak vzhledem k buněčné povaze
darvadstrocelu a jeho lokálnímu způsobu podání se neočekává, že by se profil přínosů a rizik
darvadstrocelu u starší populace lišil od profilu pozorovaného u jiných než starších pacientů. Proto
není u starších pacientů nutná úprava dávky.

Porucha funkce jater
Údaje o používání darvadstrocelu u pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici. Avšak
vzhledem k buněčné povaze darvadstrocelu a jeho lokálnímu způsobu podání se neočekává, že by se
profil přínosů a rizik darvadstrocelu u pacientů se zhoršenou funkcí jater lišil od profilu pozorovaného
u pacientů bez zhoršené funkce jater. Proto není u pacientů se zhoršenou funkcí jater nutná úprava
dávky.

Porucha funkce ledvin
Údaje o používání darvadstrocelu u pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici. Avšak
vzhledem k buněčné povaze darvadstrocelu a jeho lokálnímu způsobu podání se neočekává, že by se
profil přínosů a rizik darvadstrocelu u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin lišil od profilu
pozorovaného u pacientů bez zhoršené funkce ledvin. Proto není u pacientů se zhoršenou funkcí
ledvin nutná úprava dávky.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost darvadstrocelu u dětí a dospívajících ve věku od 0 do 17 let dosud nebyly
stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perilezionální podání.

K injekční aplikaci do tkáně píštělového traktu v chirurgických podmínkách při anestezii nebo regionální
V souladu s běžně doporučovanými postupy léčby komplexních perianálních píštělí je před léčbou
nutné provést charakterizaci pacientových píštělí. Doporučuje se, aby byla nejméně 2 až 3 týdny před
aplikováním přípravku provedena přípravná operace píštěle pánevními svalypostižení lokální sliznice bylo mírné nebo neaktivní. Doporučuje se důkladná kyretáž všech
píštělových traktů, se zvláštním důrazem na oblast vnitřního ústí píštěle pomocí kovové kyrety.
V případě abscesů je nutné provést incizi a drenáž a v případě potřeby mají být v souladu s obvyklými
chirurgickými postupy zavedeny seton drény. Před plánovanou aplikací přípravku Alofisel musí
chirurg zajistit, aby nebyly přítomny žádné abscesy.

Bezprostředně před podáním přípravku Alofisel mají být píštělové trakty ošetřeny následujícím
způsobem:
abchloridu sodného 9 mg/ml látky do píštělových traktů, např. peroxidu vodíku, methylenové modře, jodových roztoků
nebo hypertonických roztoků glukózy, není povolena, protože tyto látky mohou
nepříznivě ovlivňovat životaschopnost následně injekčně vpravených buněk czaměřením zejména na oblast kolem interních otvorů.
d
Po ošetření píštělových traktů má být Alofisel podán podle následně uvedených dvou kroků:
1. Příprava
ainjekční lahvičky je třeba vyjmout z vnějšího obalu.
bnevytvoří homogenní disperze. Dbejte na to, aby se nevytvořily bublinky. Každou
injekční lahvičku je třeba použít bezprostředně po obnovení suspenze, aby buňky
opět nevytvořily sediment.
ca celý obsah opatrně nasajte do injekční stříkačky s běžnou jehlou velikosti
minimálně 22G dzamýšlených míst podání injekce. Například je nutná jehla na spinální anestezii
o délce přibližně 90 mm.
epro všechny zbývající injekční lahvičky.
2. Aplikace
Dvě injekční lahvičky mají být použity na interní otvory a zbývající dvě injekce se mají
aplikovat podél stěn píštěle místa aplikace injekce proveďte mírnou aspiraci, aby nedošlo k intravaskulárnímu
podání.
akonečníkem a postupujte následovně:
- Pokud existuje pouze jeden interní otvor, aplikujte injekčně obsah obou injekčních
lahviček kolem tohoto jediného interního otvoru.
- P okud existují dva interní otvory, aplikujte injekčně obsah první ze dvou
injekčních lahviček v malých dávkách do tkáně kolem jednoho interního otvoru.
Poté injekčně aplikujte obsah druhé injekční lahvičky v malých dávkách do tkáně
kolem druhého interního otvoru.
ba pokračujte zevnitř píštěle:
- Pokud existuje pouze jeden externí otvor, aplikujte injekčně obsah nejprve jedné
a poté druhé zbývající injekční lahvičky povrchově do tkáně stěny po celé délce
píštělového traktu a do každého místa aplikace uvolněte malou dávku buněčné
disperze.
- Pokud existují dva nebo tři externí otvory, aplikujte injekčně obsah zabývajících
dvou injekčních lahviček rovnoměrně mezi související trakty.
Aplikace podél stěn píštělových traktů mají být provedeny až po předchozím
seznámení se s anatomií a topologií píštělových traktů během charakterizace
píštěle. Dbejte na to, aby buňky nebyly aplikovány do lumen píštělových traktů,
jinak dojde k úniku buněk.
Oblast kolem externích otvorů po dobu 20–30 sekund jemně masírujte a externí otvory
zakryjte sterilním obvazem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, hovězí sérum nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Musí platit požadavky na sledovatelnost léčivých přípravků určených k buněčné léčbě. Pro zajištění
sledovatelnosti je nutné po dobu 30 let od uplynutí doby použitelnosti uchovávat název přípravku,
číslo šarže a jméno léčeného pacienta.

Obecné informace

Alofisel může obsahovat stopová množství gentamicinu nebo benzylpenicilinu a streptomycinu. To je
třeba mít na paměti u pacientů se známou hypersenzitivitou na tyto skupiny antibiotik.

Nedoporučuje se lokální anestezie, protože není znám účinek lokálních anestetik na injekčně podávané
buňky
Injekce jakékoli jiné látky než roztoku chloridu sodného 9 mg/ml methylenové modře, jodových roztoků nebo hypertonických roztoků glukózydo píštělových traktů není povolena před injekcí přípravku Alofisel, během injekce ani po injekci,
protože to může mít nepříznivý vliv na životaschopnost buněk a tím i na účinnost léčby.

Přípravek Alofisel nesmí být podáván jehlou tenčí než 22G. Tenčí jehly mohou během injekce narušit
buňky, což může mít nepříznivý vliv na životaschopnost buněk a tím i na účinnost léčby.

Přenos infekčního agens

Protože přípravek Alofisel obsahuje živé kmenové buňky, nelze ho sterilizovat, a proto existuje riziko
přenosu infekčních agens, přestože toto riziko je považováno za nízké a je kontrolováno ve výrobním
procesu. Zdravotničtí pracovníci, kteří podávají darvadstrocel, musí tedy u pacientů sledovat známky a
příznaky infekce a v případě potřeby infekci vhodným způsobem léčit.

Reakce na ošetření

Ošetření píštělí je spojováno s proktalgií a bolestí spojenou s výkonem
Dárcovství krve, orgánů, tkání a buněk

Pacienti léčení přípravkem Alofisel nesmí darovat krev, orgány, tkáně ani buňky k transplantaci.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí in vivo.

Ve studiích interakcí in vitro bylo prokázáno, že přítomnost klinicky relevantních koncentrací
přípravků podávaných při konvenční léčbě Crohnovy nemoci nemá vliv na životaschopnost buněk a na imunomodulační funkci přípravku Alofisel.

Aplikace jakékoli jiné látky než roztoku chloridu sodného 9 mg/ml methylenové modře, jodových roztoků nebo hypertonických roztoků glukózydo píštěle a použití lokálních anestetik se nedoporučuje, protože není znám jejich účinek na injekčně
podávané buňky

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání darvadstrocelu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nejsou k dispozici
Podávání darvadstrocelu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci,
nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se darvadstrocel vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě
nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je
nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Alofisel..

Fertilita

Nejsou dostupné žádné údaje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Darvadstrocel nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Na základě údajů získaných z klinických studií a po uvedení přípravku na trh byly nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky anální absces, proktalgie a anální píštěl, přičemž nejčastěji hlášenými
závažnými nežádoucími účinky byly anální absces a anální píštěl.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující přehled nežádoucích účinků vychází z klinických studií a ze zkušeností po uvedení
přípravku na trh a je uspořádán podle tříd orgánového systému. Frekvence výskytu nežádoucích
účinků je definována na základě zkušeností z klinických studií jako: velmi časté vzácné
Tabulka 1. Nežádoucí účinky
Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
InfekceGastrointestinálníČastéPoranění,komplikace 
Časté⨠† Reakce na ošetření, k nimž docházelo až sedm dnů po přípravě píštěle před podáním léčby.

Popis vybraných nežádoucích účinků léčby
Následující nežádoucí účinky byly zjištěny v rámci multicentrického pivotního klinického hodnocení
ADMIRE-CD.

Anální absces
Do 52. týdne došlo u 20 pacientů a u 14 pacientů skupináchpacientů ve skupině s přípravkem Alofisel a 9 došlo u 15 pacientů a u 8 pacientů
Proktalgie
Do 52. týdne došlo u 15 pacientů proktalgie a u 12 pacientů ani v jedné skupině až do 104. týdne závažný. Výskyt proktalgie související s léčbou byl hlášen u skupině s přípravkem Alofisel nebyli žádní pacienti se závažnou proktalgií, v kontrolní skupině bylo
3,9 % pacientů s proktalgií.

Anální píštěl
Do 52. týdne došlo u 11 pacientů a u 8 pacientů anální píštěle související s léčbou byl hlášen u 3 s přípravkem Alofisel k 5 závažným análním píštělím a u 1 pacienta k 1 závažné anální píštěli.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se předávkování přípravkem Alofisel.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX08.

Mechanismus účinku

Darvadstrocel obsahuje expandované adipózní kmenové buňky imunomodulační a protizánětlivé účinky.

Anální píštěle se obvykle vyskytují jako fisury pronikající do střevního lumen a perianálně na povrch
kůže a je pro ně typický lokální zánět, který je zhoršován bakteriálními infekcemi a kontaminací
stolicí. V zaníceném místě dochází k infiltraci aktivovaných lymfocytů a lokálnímu uvolňování
zánětlivých cytokinů.

Zánětlivé cytokiny, zejména IFN-γ uvolňovaný aktivovanými imunitními buňkami aktivují kmenové buňky eASC. Jakmile jsou kmenové buňky eASC aktivovány, oslabují proliferaci
aktivovaných lymfocytů a potlačují uvolňování prozánětlivých cytokinů. Tato imunoregulační aktivita
tlumí zánět, což umožní zhojení tkáně kolem píštělového traktu.

Farmakodynamické účinky

Ve studii ADMIRE-CD bylo 63 z celkového souboru 103 pacientů léčených eASC analyzováno na
přítomnost protilátek specifických pro dárce na počátku léčby a v týdnu 12. V týdnu 12 bylo pacientů ze 63 specifickými protilátkami týdnem 52 nebyly detekovány de novo DSA. V této testované podskupině nebyla až do týdne prokázána žádná souvislost mezi DSA a bezpečností nebo účinností.

Klinická účinnost

Účinnost přípravku Alofisel byla posuzována ve studii ADMIRE-CD. Jednalo se o randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické klinické hodnocení, s paralelními skupinami,
posuzující účinnost a bezpečnost přípravku Alofisel při léčbě komplexních perianálních píštělí
u pacientů s Crohnovou nemocí.

Randomizováno bylo celkem 212 pacientů. Lokální injekci darvadstrocelu 120 × 106 buněk, nebo
placeba v uspořádání skupin léčby 1:1 dostalo 205 pacientů. Podmínkou pro účast bylo, že pacienti
podstoupili drenáž komplexních perianálních píštělí s nedostatečnou odpovědí minimálně na jednu
z těchto možností léčby: antibiotika, imunosupresiva nebo anti-TNF. Během studie bylo povoleno
souběžné užívání stabilních dávek imunosupresiv přípravků
Primárním cílovým parametrem byla kombinovaná remise ve 24. týdnu po hodnocené léčbě
definovaná jako klinické uzavření všech léčených píštělí hromadění hnisu vedlejší cílové parametry byly definovány jako klinická remise píštělí52. týdne probíhalo také dlouhodobé sledování po léčbě.

Skupina䅬⠀䅬léčba*n = Kontrolní⠀瀀léčba*n = Hodnota
p
Kombinovaná remise ve
24. týdnu ⨠Včetně drenáže abscesů, zavedení/odstranění seton drénů, kyretáže, šití interních otvorů nebo medikamentózní léčby.

Výsledky klíčových sekundárních cílových parametrů ukazují, že podíl pacientů s klinickou remisí ve
24. týdnu byl 55 % ve skupině s přípravkem Alofisel a 42 % v kontrolní skupině Odpovídající výsledky pro léčebnou odpověď byly 69 %, resp. 55 %
Podíl pacientů s klinickou remisí v 52. týdnu byl 59 % ve skupině s přípravkem Alofisel a 41 %
v kontrolní skupině 104. týdnu 56 % ve skupině s přípravkem Alofisel a 40 % v kontrolní skupině.

Ve skupině s přípravkem Alofisel činil počet pacientů s kombinovanou remisí ve 24. týdnu, u nichž se
následně do 52. týdne vytvořil anální absces/anální píštěl, 2,9 % bez kombinované remise ve 24. týdnu, u nichž se následně do 52. týdne vytvořil anální absces/anální
píštěl, byl 9,7 %
V kontrolní skupině činil počet pacientů s kombinovanou remisí ve 24. týdnu, u nichž se do 52. týdne
vytvořil anální absces/anální píštěl, 4,9 % ve 24. týdnu, u nichž se do 52. týdne vytvořil anální absces/anální píštěl, byl 2,9 %

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Alofisel u jedné nebo více podskupin pediatrické populace k léčbě análních píštělí

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Povaha a zamýšlené klinické použití jsou takové, že běžné farmakokinetické studie distribuce, metabolismus a eliminace
V preklinických modelech bylo provedeno několik studií biodistribuce s cílem vyhodnotit setrvávání
kmenových buněk eASC v místě aplikace injekce a jejich potenciální migraci do jiných tkání nebo
orgánových systémů. Po perianální a intrarektální injekci lidských kmenových buněk eASC potkanům
bez brzlíku se buňky v místě injekce v rektu a jejunu vyskytovaly minimálně 14 dnů a po 3 měsících
byly nezjistitelné. Kmenové buňky se nevyskytovaly v žádných tkáních analyzovaných po 3 nebo po
měsících.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po
opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie reprodukční a vývojové toxicity darvadstrocelu nebyly prováděny, protože v preklinických
studiích bio distribuce nebyla po podání kmenových buněk eASC různými způsoby podání zjištěna
jejich migrace a integrace do reprodukčních orgánů.

Účinek ex vivo expanze na genetickou stabilitu buněk byl vyhodnocen in vitro bez náznaku
kancerogenního potenciálu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Živná půda DMEM [Dulbeccova modifikace Eaglova kultivačního média vitaminy, anorganické soli a sacharidyLidský albumin.

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

72 hodin.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě od 15 °C do 25 °C.

Uchovávejte léčivý přípravek po celou dobu až do podání ve vnějším obalu, aby byl chráněn před
světlem a vlhkostí, a uvnitř přepravního kontejneru, aby byla zachována požadovaná teplota.

Uchovávejte kontejner mimo dosah zdrojů tepla a přímých zdrojů světla.

Chraňte před chladem nebo mrazem.

Neozařujte nebo jinak nesterilizujte.

6.5 Druh obalu a obsah balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Injekční lahvička ze skla třídy I. Jedna injekční lahvička obsahuje 6 ml disperze kmenových buněk
eASC a je uzavřena pryžovou zátkou a odtrhovacím víčkem. Injekční lahvičky jsou uloženy
v krabičce.

Velikost balení: 4 injekční lahvičky.
dávka sestává ze 4 injekčních lahviček po 6 ml
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Příprava před podáním

Přípravek Alofisel nesmí být filtrován nebo podáván s použitím jehly tenčí než 22G Bezprostředně před použitím musí být přípravek Alofisel znovu resuspendován jemným poklepáním
na dno injekční lahvičky, dokud není získána homogenní disperze, čímž se zabrání tvorbě bublin.
Další informace o použití přípravku Alofisel viz bod 4.2.

Opatření, která je třeba přijmout při likvidaci léčivého přípravku

S nepoužitým léčivým přípravkem a veškerým materiálem, který se dostal do kontaktu s přípravkem
Alofisel musí tak být i zlikvidován, a to v souladu s místními předpisy pro nakládání s materiálem lidského
původu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda Pharma A/S
Delta Park 2665 Vallensbaek Strand
Dánsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/17/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. března Datum posledního prodloužení registrace:10 ledna

10. DATUM REVIZE TEXTU



Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

TIGENIX, S.A.U.
C/ Marconi, 1, Parque Tecnológico de Madrid, 28760 Tres Cantos, Madrid, Španělsko

Takeda Ireland Ltd.
Grange Castle Business Park, Nangor Road, Dublin 22, D22 XR57, Irsko

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

TIGENIX, S.A.U.
C/ Marconi, 1, Parque Tecnológico de Madrid, 28760 Tres Cantos, Madrid, Španělsko

Takeda Ireland Ltd.
Grange Castle Business Park, Nangor Road, Dublin 22, D22 XR57, Irsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý
přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském
webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením přípravku Alofisel na trh v jednotlivých členských státech se musí držitel rozhodnutí
o registraci dohodnout s příslušným národním regulačním úřadem na obsahu a podobě edukačního
programu, včetně způsobu komunikace, distribuce edukačních materiálů a dalších aspektech
programu. Cílem tohoto edukačního programu je poskytnout informace o správném podávání
přípravku a minimalizovat tak riziko chyb při medikaci a současně zvýšit povědomí o potenciálním
přenosu infekčních agens.

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby přístup k edukačnímu balíčku pro zdravotníky měli ve všech
členských státech, kde je přípravek Alofisel registrován, všichni zdravotntničtí pracovníci, kteří ho
budou předepisovat a používat.

• Tento edukační materiál pro zdravotnické pracovníky má obsahovat:
• Souhrn údajů o přípravku
• Instrukce pro lékárníky s pokyny ke správnému přejímání a uchovávání přípravku
Alofisel.
• Instrukce ve formě videa pro chirurgy a další zdravotnické pracovníky podílející se na
přípravě a podávání přípravku Alofisel.
• Instrukce pro chirurgy a další zdravotnické pracovníky popisující způsob podání.
• Instrukce pro zdravotnické pracovníky obsahující informace o potenciální
mikrobiologické kontaminaci a kroky, jak postupovat v případě pozitivního výsledku
kultivace.

• Ty mají zahrnovat následující klíčová sdělení:
• Relevantní informace o riziku chyb při medikaci a potenciálu přenosu infekčních
agens a podrobné informace, jak tato rizika minimalizovat, včetně pokynů pro
přejímání, uchovávání a podávání přípravku injekce• Pokyny, jak zvládnout chyby v léčbě a přenos infekčních agens.

• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

Popis Termín
splnění
Aby bylo možné sledovat účinnost přípravku Alofisel, 淡kontrolované klinické studie Cx601-0303 fáze III zkoumající podání jediné
dávky přípravku Cx601 k léčbě komplexních perianálních píštělí u pacientů
s &URKQRYRX=iY
UHþQi
zpráva pro
EMA:
1./2. čtvrtletí

























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ALOFISEL 5 × 106 buněk/ml injekční disperze.
darvadstrocel.


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje 30 × 106 buněk v 6 ml disperze.
Léčivý přípravek obsahuje buňky lidského původu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Další složky: živná půdaDMEM albumin. Další informace naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční disperze.
dávka sestává ze 4 injekčních lahviček po 6 ml 30 × 106 buněk/6 ml
injekční lahvičky


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perilezionální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě od 15 °C do 25 °C.
Chraňte před chladem nebo mrazem.
Uchovávejte léčivý přípravek po celou dobu až do podání ve vnějším obalu, aby byl chráněn před
světlem a vlhkostí, a uvnitř přepravního kontejneru, aby byla zachována požadovaná teplota.
Neozařujte nebo jinak nesterilizujte.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Tento léčivý přípravek obsahuje lidské buňky. Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpadní materiál musí
být zlikvidován v souladu s místními předpisy pro nakládání s materiálem lidského původu.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda Pharma A/S
Delta Park 2665 Vallensbaek Strand
Dánsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

Neuplatňuje se.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

Neuplatňuje se.


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

SKLENĚNÁ INJEKČNÍ LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

ALOFISEL 5 × 106 buněk/ml injekce.
darvadstrocel.
Perilezionální podání.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ



3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

30 × 106 buněk/6 ml


6. JINÉ


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Alofisel 5 × 106 buněk/ml injekční disperze
darvadstrocel

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

− Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
− Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo chirurga.
− Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému chirurgovi nebo
lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Alofisel a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Alofisel podán
3. Jak se přípravek Alofisel podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Alofisel uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Alofisel a k čemu se používá

Léčivou látkou přípravku Alofisel je darvadstrocel, který je tvořen kmenovými buňkami odebranými
z tukové tkáně zdravého dospělého dárce v laboratoři. Dospělé kmenové buňky jsou zvláštní typ buněk, který se vyskytuje v mnoha tkáních
dospělých osob. Jejich hlavní úlohou je oprava tkáně, ve které se nacházejí.

Přípravek Alofisel je lék, který se používá k léčbě komplexních perianálních píštělí u dospělých
pacientů s Crohnovou nemocí onemocnění zvládány nebo jsou pouze mírné. Perianální píštěle jsou abnormální propojení části
dolních úseků tlustého střeva blízkosti vzniká jeden nebo i více otvorů. Perianální píštěle jsou popisovány jako komplexní, pokud
mají několik kanálků a otvorů, pronikají hluboko do těla nebo s nimi jsou spojeny jiné komplikace,
např. hromadění hnisu podráždění a vytékání hnisu otvory v kůži.

Alofisel se používá v případech, kdy píštěle dostatečně nereagují na předchozí léčbu. Po injekčním
podání do blízkosti perianální píštěle přípravek Alofisel potlačuje zánět a zvyšuje pravděpodobnost
zhojení píštěle.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Alofisel podán

Přípravek Alofisel Vám nesmí být podán

− jestliže jste alergickýpřípravku
Upozornění a opatření

Před podáním přípravku Alofisel se poraďte se svým lékařem nebo chirurgem.

Přípravek Alofisel může obsahovat stopová množství gentamicinu nebo benzylpenicilinu
a streptomycinu protože uvedená antibiotika se používají při výrobě tohoto přípravku.

Přípravek Alofisel je léčivo založené na živých buňkách, a proto konečný přípravek nelze sterilizovat.
Aby bylo zaručeno, že neobsahuje původce infekcí, je přípravek v různých fázích během výroby
kontrolován. Protože poslední kontrola probíhá těsně před odesláním přípravku Alofisel do
nemocnice, její výsledky nejsou v době podání přípravku známy. V nepravděpodobném případě, že by
tyto výsledky odhalily nějakou infekci, bude o tom informován tým zdravotnických pracovníků, který
o Vás pečuje, a sdělí Vám, zda bude nutné provést nějaké laboratorní testy nebo zda bude nutné
infekci léčit. Pokud se po podání přípravku nebudete cítit dobře nebo budete mít horečku, řekněte
o tom co nejdříve svému lékaři.

Před podáním přípravku Alofisel podstoupíte přípravu píštělí. Můžete pociťovat bolest v konečníku
nebo řitním otvoru a bolest, která se vyskytuje po přípravě píštělí.

Po podání přípravku Alofisel nedarujte krev, orgány, tkáně ani buňky k transplantaci.

Děti a dospívající

Tento léčivý přípravek se nemá podávat dětem a dospívajícím mladším 18 let. Není známo, zda je
tento léčivý přípravek při použití u dětí a dospívajících mladších 18 let bezpečný a účinný.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem/chirurgem dříve, než Vám bude tento přípravek podán. Léčba přípravkem Alofisel
se nedoporučuje v těhotenství. Ženy, které mohou otěhotnět, mají během léčby přípravkem Alofisel
používat účinnou antikoncepci.

Účinek přípravku Alofisel na kojící ženy není znám a tento přípravek může Vašemu kojenému dítěti
uškodit. Lékař Vám pomůže s rozhodnutím, zda přerušit kojení, nebo zda přerušit léčbu přípravkem
Alofisel, s ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos přípravku Alofisel pro matku.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Je nepravděpodobné, že by měl Alofisel vliv na Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat nástroje nebo
stroje.


3. Jak se přípravek Alofisel podává

Přípravek Alofisel Vám vždy podá zdravotnický pracovník.

Pravděpodobně jste mělAlofisel. Následující informace se vztahují ke dni, kdy je přípravek Alofisel podáván.

Přípravek Alofisel podává chirurg injekcí do tkáně píštělového traktu.

Doporučená dávka je 4 injekční lahvičky po 6 ml
Před léčbou přípravkem Alofisel dostanete znecitlivující přípravek.

Po anestezii • Připraví píštěle roztokem chloridu sodného 9 mg/ml tkáň.
• Zašije vnitřní otvory píštělí.
• Aplikuje injekci přípravku Alofisel. Polovinu dávky vpíchne do tkáně kolem vnitřních otvorů
píštělí, druhou polovinu do tkáně stěn podél píštělí.
• Po dobu 20 až 30 sekund bude jemně masírovat oblast u konečníku, kde se píštěl otevírá do
kůže.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
chirurga.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Některé nežádoucí účinky léčby přípravkem Alofisel souvisejí s přípravou píštělí. Tyto nežádoucí
účinky obecně bývají spíše mírné a během několika dnů po ošetření píštělí odeznívají. Tyto nežádoucí
účinky se mohou objevit až sedm dní po výkonu.

Časté nežádoucí účinky • anální absces
• anální píštěl
• proktalgie • bolest spojená s výkonem
Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo chirurgovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Alofisel uchovávat

Následující informace jsou určeny pouze pro lékaře.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce.

Uchovávejte při teplotě od 15 °C do 25 °C.

Chraňte před chladem nebo mrazem.

Léčivý přípravek uchovávejte po celou dobu až do podání v krabičce, aby byl chráněn před světlem a
vlhkostí, a uvnitř přepravního kontejneru, aby byla zachována požadovaná teplota.

Přípravek Alofisel nesmí být ozařován nebo jinak nesterilizován.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Alofisel obsahuje

− léčivou látkou je darvadstrocel, látka je tvořena lidskými kmenovými buňkami získávanými
z tukové tkáně zdravého dospělého dárce, které jsou následně namnoženy v laboratoři
a v koncentraci 5 × 106 buněk na mililitr dodávány v injekčních lahvičkách, z nichž každá
obsahuje 6 mililitrů, tj. 30 × 106 buněk na injekční lahvičku.
− Pro uchovávání buněk se používají dvě pomocné látky: jedna je tekutina s názvem kultivační
médium DMEM pro buňky což je přirozená bílkovina vyskytující se v lidském těle.

Jak přípravek Alofisel vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Alofisel je injekční disperze. Během přepravy se buňky mohou usazovat na dně injekční
lahvičky a vytvářet sediment, a proto je třeba suspenzi obnovit. Po obnovení suspenze buněk poklepáním rukouAlofisel je dodáván vždy pro konkrétního pacienta. Jedna dávka přípravku Alofisel sestává ze
skleněných injekčních lahviček po 6 ml přípravku Alofisel uložených v krabičce.

Držitel rozhodnutí o registraci

Takeda Pharma A/S
Delta Park 2665 Vallensbaek Strand
Dánsko

Výrobce

TiGenix S.A.U.
C/Marconi Parque Tecnológico de Madrid
28760 Tres Cantos, Madrid
Španělsko

Takeda Ireland Ltd.
Grange Castle Business Park
Nangor Road, Dublin 22, D22 XR57
Irsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována .

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.


Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Sledovatelnost

Musí platit požadavky na sledovatelnost léčivých přípravků určených k buněčné léčbě. Pro zajištění
sledovatelnosti je nutné po dobu 30 let od uplynutí doby použitelnosti uchovávat název přípravku,
číslo šarže a jméno léčeného pacienta.

Příprava před podáním

Přípravek Alofisel nesmí být filtrován nebo podáván s použitím jehly tenčí než 22G.
Bezprostředně před použitím musí být přípravek Alofisel znovu resuspendován jemným poklepáváním
na dno injekční lahvičky, dokud není získána homogenní disperze, čímž se zabrání tvorbě bublin.

Podání

Bezprostředně před podáním přípravku Alofisel mají být píštělové trakty ošetřeny následujícím
způsobem:
abchloridu sodného 9 mg/ml látky do píštělových traktů, např. peroxidu vodíku, methylenové modře, jodových roztoků
nebo hypertonických roztoků glukózy, není povolena, protože tyto látky mohou
nepříznivě ovlivňovat životaschopnost následně injekčně vpravených buněk czaměřením zejména na oblast kolem interních otvorů.
d
Po ošetření píštělových traktů má být Alofisel podán podle následně uvedených dvou kroků:

1. Příprava

ainjekční lahvičky je třeba vyjmout z vnějšího obalu.
bnevytvoří homogenní disperze. Dbejte na to, aby se nevytvořily bublinky. Každou
injekční lahvičku je třeba použít bezprostředně po obnovení suspenze, aby buňky
opět nevytvořily sediment.
ca celý obsah opatrně nasajte do injekční stříkačky s běžnou jehlou velikosti
minimálně 22G dzamýšlených míst podání injekce. Například je nutná jehla na spinální anestezii
o délce přibližně 90 mm.
epro všechny zbývající injekční lahvičky.
2. Aplikace
Dvě injekční lahvičky mají být použity na interní otvory a zbývající dvě injekce se mají
aplikovat podél stěn píštěle místa aplikace injekce proveďte mírnou aspiraci, aby nedošlo k intravaskulárnímu
podání.
akonečníkem a postupujte následovně:
- Pokud existuje pouze jeden interní otvor, aplikujte injekčně obsah obou injekčních
lahviček kolem tohoto jediného interního otvoru.
- Pokud existují dva interní otvory, aplikujte injekčně obsah první ze dvou
injekčních lahviček v malých dávkách do tkáně kolem jednoho interního otvoru.
Poté injekčně aplikujte obsah druhé injekční lahvičky v malých dávkách do tkáně
kolem druhého interního otvoru.
ba pokračujte zevnitř píštěle:
- Pokud existuje pouze jeden externí otvor, aplikujte injekčně obsah nejprve jedné
a poté druhé zbývající injekční lahvičky povrchově do tkáně stěny po celé délce
píštělového traktu a do každého místa aplikace uvolněte malou dávku buněčné
disperze.
- P okud existují dva nebo tři externí otvory, aplikujte injekčně obsah zabývajících
dvou injekčních lahviček rovnoměrně mezi související trakty.
Aplikace podél stěn píštělových traktů mají být provedeny až po předchozím
seznámení se s anatomií a topologií píštělových traktů během charakterizace
píštěle. Dbejte na to, aby buňky nebyly aplikovány do lumen píštělových traktů,
jinak dojde k úniku buněk.
Oblast kolem externích otvorů po dobu 20–30 sekund jemně masírujte a externí otvory
zakryjte sterilním obvazem.

Opatření, která je třeba přijmout při likvidaci léčivého přípravku

S nepoužitým léčivým přípravkem a veškerým materiálem, který se dostal do kontaktu s přípravkem
Alofisel musí tak být i zlikvidován, a to v souladu s místními předpisy pro nakládání s materiálem lidského
původu.