ACLEXA -

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Aclexa 100 mg tvrdé tobolky
Aclexa 200 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje celecoxibum 100 mg.
Jedna tvrdá tobolka obsahuje celecoxibum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

tvrdé tobolky 100 mg tvrdé tobolky 200 mg
laktosa 24 mg 47 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka)

100 mg: tobolka má bílé tělo a víčko, délku 15,4 mm - 16,2 mm; tobolky obsahují bílý nebo téměř bílý
granulát.

200 mg: tobolka má žlutohnědé tělo a víčko, délku 18,9 mm - 19,7 mm; tobolky obsahují bílý nebo
téměř bílý granulát.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Aclexa je určen k symptomatické léčbě osteoartrózy, revmatoidní artritidy a ankylozující
spondylitidy u dospělých.

Rozhodnutí předepsat selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 (COX-2) musí vycházet z posouzení
celkového rizika u každého jednotlivého pacienta (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Kardiovaskulární (KV) rizika při podávání celekoxibu se mohou zvyšovat s dávkou a délkou expozice,
je proto nutno použít nejkratší možnou dobu léčby a nejnižší účinnou denní dávku. Potřebu
symptomatické léčby a odpověď pacienta na léčbu je nutno pravidelně vyhodnocovat, zvláště
u pacientů s osteoartrózou (viz body 4.3, 4.4, 4.8 a 5.1).

Osteoartróza
Obvyklá doporučená denní dávka je 200 mg, užitá jednou denně nebo rozdělená do dvou dílčích
dávek. U některých pacientů, u nichž není dosaženo dostatečné úlevy od symptomů, je možné pro
zvýšení účinnosti užít zvýšenou dávku 200 mg dvakrát denně. Neprojeví-li se zvýšení
terapeutického účinku po 2 týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné možnosti léčby.



Revmatoidní artritida
Doporučená počáteční denní dávka je 200 mg, rozdělená do dvou dílčích dávek. Tuto dávku je
později možné zvýšit na 200 mg dvakrát denně. Neprojeví-li se zvýšení terapeutického účinku po
týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné možnosti léčby.

Ankylozující spondylitida
Doporučená denní dávka je 200 mg, užitá jednou denně nebo rozdělená do dvou dílčích dávek.
U některých pacientů, u nichž není dosaženo dostatečné úlevy od symptomů, je možné pro zvýšení
účinnosti užít zvýšenou dávku 400 mg, užitou jednou denně nebo rozdělenou do dvou dílčích
dávek. Neprojeví-li se zvýšení terapeutického účinku po 2 týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit
jiné možnosti léčby.

Maximální doporučená denní dávka je u všech indikací 400 mg.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Stejně jako u dospělých pacientů mladšího věku se nejdříve užívá 200 mg denně. Tuto dávku je možné
později podle potřeby zvýšit na 200 mg dvakrát denně. Zvláštní pozornost je nutno věnovat starším
pacientům s hmotností menší než 50 kg (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (sérový albumin 25-35 g/l) by měla být léčba
zahájena polovinou doporučené denní dávky. Klinické zkušenosti jsou omezeny na nemocné
s cirhózou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
Zkušenosti s podáváním celekoxibu pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin
jsou omezené, tito pacienti by proto měli být léčeni s obezřetností (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Celekoxib není určen pro podávání dětem.

Slabí metabolizátoři CYP2C9
Pacientům, kteří jsou nebo by mohli být slabými metabolizátory CYP2C9 na základě stanovení
genotypu nebo dřívějších zkušeností s jinými CYP2C9 substráty, je třeba podávat celekoxib
s opatrností, protože u nich existuje zvýšené riziko vzniku nežádoucích účinků závislých na dávce. Je
vhodné zvážit snížení dávky na polovinu nejnižší doporučené dávky (viz bod 5.2).

Způsob podání

Perorální podání
Tobolky se polykají celé a zapíjejí se vodou.
Přípravek Aclexa může být užíván s jídlem nebo bez závislosti na jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Známá přecitlivělost na sulfonamidy.

Aktivní peptický vřed nebo krvácení ze zažívacího traktu (GIT).

Pacienti, u nichž se po užití kyseliny acetylsalicylové nebo jiných nesteroidních antirevmatik
(NSAID), včetně inhibitorů COX-2, objevilo astma, akutní zánět nosní sliznice, nosní polypy,
angioneurotický edém, kopřivka nebo jiné reakce z přecitlivělosti.



Užití během těhotenství a u žen, které mohou otěhotnět, pokud neužívají účinnou antikoncepci (viz
bod 4.6). Studie na dvou živočišných druzích prokázaly, že celekoxib působí u těchto druhů
malformace (viz body 4.6 a 5.3). Potenciální riziko pro člověka v těhotenství není známé, nelze jej
však vyloučit.

Užití během kojení (viz body 4.6 a 5.3).

Těžká porucha funkce jater (hladina albuminu v séru < 25 g/l nebo Child-Pugh skóre ≥ 10).

Pacienti se stanovenou hodnotou clearance kreatininu < 30 ml/min.

Zánětlivé střevní onemocnění.

Městnavé srdeční selhání (NYHA II-IV).

Prokázaná ischemická choroba srdeční, onemocnění periferních arterií a/nebo cerebrovaskulární
onemocnění.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Gastrointestinální účinky
U pacientů léčených celekoxibem se vyskytly komplikace v horní i dolní části gastrointestinálního
traktu (perforace, vředy nebo krvácení), z nichž některé byly fatální. Opatrnost se doporučuje při léčbě
pacientů s významným rizikem rozvoje gastrointestinálních komplikací při podávání NSAID;
u starších osob, u pacientů užívajících souběžně jiná nesteroidní antirevmatika nebo antiagregancia
(např. kyselinu acetylsalicylovou) nebo glukokortikoidy, případně u pacientů požívajících alkohol
nebo u pacientů s anamnézou onemocnění gastrointestinálního traktu, jako jsou ulcerace nebo
gastrointestinální krvácení.

Existuje další zvýšení rizika gastrointestinálních nežádoucích účinků (vzniku gastrointestinálních
ulcerací nebo jiných gastrointestinálních komplikací), pokud je celekoxib užíván souběžně s kyselinou
acetylsalicylovou (i při nízkých dávkách).

V dlouhodobých studiích nebyl prokázán významný rozdíl v bezpečnosti pro GIT mezi COX-inhibitory podávanými souběžně s kyselinou acetylsalicylovou oproti NSAID podávanými souběžně
s kyselinou acetylsalicylovou (viz bod 5.1).

Souběžné podávání s NSAID
Je nutné vyvarovat se souběžného užití celekoxibu a NSAID neobsahující kyselinu acetylsalicylovou.

Kardiovaskulární účinky
V dlouhodobé studii kontrolované placebem se u pacientů se sporadickými adenomatózními polypy,
kteří byli léčeni celekoxibem v dávkách 200 mg 2x denně a 400 mg 2x denně, objevil zvýšený počet
závažných kardiovaskulárních (KV) příhod, zejména infarktu myokardu, v porovnání s placebem (viz
bod 5.1).

Kardiovaskulární riziko léčby celekoxibem se může zvyšovat s dávkou a délkou léčby, proto je nutné
užívat nejnižší účinnou denní dávku po nejkratší možné léčebné období. Pokud jsou nesteroidní
antirevmatika (NSAID), včetně selektivních inhibitorů COX-2 užívány dlouhodobě, jsou spojeny se
zvýšeným rizikem kardiovaskulárních a trombotických nežádoucích účinků. Přesná míra rizika
spojená s jednorázovou dávkou nebyla stanovena ani nebyla stanovena přesná délka léčby spojená se
zvýšeným rizikem. Potřebu symptomatické léčby a odpověď pacienta na léčbu je třeba pravidelně
vyhodnocovat, zvláště u pacientů s osteoartrózou (viz body 4.2, 4.3, 4.8 a 5.1).

Pacienty s významnými rizikovými faktory pro vznik kardiovaskulárních příhod (např. hypertenze,
hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření) je možné léčit celekoxibem pouze po pečlivém uvážení


(viz bod 5.1).

Vzhledem k absenci účinku na funkci destiček nepředstavují selektivní inhibitory COX-2 náhradu
kyseliny acetylsalicylové při profylaxi kardiovaskulární tromboembolické choroby. Proto nesmí být
antiagregační léčba přerušena (viz bod 5.1).

Zadržování tekutin a otoky
Stejně jako v případě jiných léčivých přípravků, které inhibují syntézu prostaglandinů, bylo u pacientů
užívajících celekoxib pozorováno zadržování tekutiny a otoky. Z tohoto důvodu by měl být celekoxib
podáván s opatrností u pacientů s anamnézou srdečního selhání, dysfunkce levé komory srdeční nebo
hypertenze, a dále u pacientů s již přítomným otokem z jakéhokoliv jiného důvodu, jelikož inhibice
prostaglandinů může vést ke zhoršení funkce ledvin a k zadržování tekutiny. Rovněž je nutno
postupovat opatrně u pacientů léčených diuretiky nebo s jiným rizikem hypovolemie.

Hypertenze
Podobně jako všechna NSAID může celekoxib způsobit vznik hypertenze nebo zhoršení preexistující
hypertenze, které mohou přispět ke zvýšené incidenci kardiovaskulárních příhod. Proto je nutné při
zahájení a v průběhu léčby celekoxibem sledovat krevní tlak.

Účinky na játra a ledviny
Zhoršení funkce ledvin a jater a zejména dysfunkce srdce jsou pravděpodobnější u starších pacientů,
kteří by tudíž měli být pod řádným lékařským dohledem.

NSAID včetně celekoxibu mohou způsobit renální toxicitu. Data z klinických studií ukazují, že
celekoxib má podobný vliv na renální funkce jako NSAID. Nejvyššímu riziku renální toxicity jsou
vystaveni pacienti se zhoršenou funkcí ledvin, srdečním selháním, dysfunkcí jater, pacienti užívající
diuretika, inhibitory enzymu angiotenzin-konvertázy (ACE), antagonisty angiotensinu II a dále starší
pacienti (viz bod 4.5). Tyto pacienty je nutné během léčby celekoxibem pečlivě monitorovat.

Po užití celekoxibu bylo hlášeno několik případů závažných jaterních reakcí, včetně fulminantní
hepatitidy (z nichž některé byly fatální), jaterní nekrózy a selhání jater (z nichž některé byly fatální
nebo vyžadovaly transplantaci jater). Podle hlášení, která uváděla i dobu vzniku nežádoucího účinku,
se většina závažných jaterních nežádoucích účinků objevila během 1 měsíce od zahájení léčby
celekoxibem (viz bod 4.8).

Jestliže během léčby dojde u pacienta ke zhoršení kterýchkoliv funkcí orgánových systémů popsaných
výše, musejí být přijata vhodná opatření a mělo by se zvážit ukončení léčby celekoxibem.

Inhibice CYP2DCelekoxib inhibuje CYP2D6. I když se nejedná o silný inhibitor tohoto enzymu, u individuálně
dávkovaných léčivých přípravků, které se metabolizují prostřednictvím CYP2D6, může být nutné
snížit dávku (viz bod 4.5).

Slabí metabolizátoři CYP2CPacienti se známým pomalým metabolismem CYP2C9 by měli být léčeni s opatrností (viz bod 5.2).

Kožní a systémové hypersenzitivní reakce
V souvislosti s užitím celekoxibu byly velmi vzácně hlášeny závažné kožní reakce, včetně exfoliativní
dermatitidy, Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy (viz bod 4.8), z nichž
některé byly fatální. Nejvyššímu riziku těchto reakcí jsou pacienti vystaveni v časné fázi terapie:
nástup těchto reakcí se objevil ve většině případů během prvního měsíce léčby. U pacientů užívajících
celekoxib byly hlášeny závažné reakce z přecitlivělosti (včetně anafylaxe, angioedému a lékové
vyrážky s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) nebo hypersenzitivní syndrom) (viz bod 4.8).
U pacientů s anamnézou alergie na sulfonamidy nebo na jiné přípravky může být zvýšené riziko
závažných kožních reakcí nebo reakcí z přecitlivělosti (viz bod 4.3). Celekoxib musí být vysazen při
prvním výskytu kožní vyrážky, slizničních lézí nebo jakémkoliv příznaku přecitlivělosti.



Obecné
Celekoxib může maskovat horečku a další známky zánětu.

Užití s perorálními antikoagulancii
U pacientů se souběžnou léčbou warfarinem byly hlášeny závažné příhody krvácení, z nichž některé
byly fatální. Při souběžné léčbě byl hlášen prodloužený protrombinový čas (INR). Proto u pacientů
léčených perorálními antikoagulacii warfarinového/kumarinového typu má být tento parametr pečlivě
sledován, a to zejména při zahájení terapie celekoxibem nebo při změně dávkování celekoxibu (viz
bod 4.5). Riziko krvácení může být zvýšeno souběžným užitím antikoagulancií s NSAID. Při
kombinaci celekoxibu s warfarinem nebo jinými perorálními antikoagulancii, včetně nových
antikoagulacií (např. apixaban, dabigatran a rivaroxaban), je nutné postupovat opatrně.

Pomocné látky
Přípravek Aclexa obsahuje laktosu a sodík.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce
Antikoagulancia
Antikoagulační aktivita by měla být sledována zejména během prvních několika dnů po zahájení léčby
nebo po změně dávkování celekoxibu u pacientů užívajících warfarin nebo jiná antikoagulancia,
jelikož u těchto pacientů je zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu by měl být u pacientů
užívajících perorální antikoagulancia pečlivě sledován INR pro protrombinový čas, zejména během
prvních několika dnů po zahájení léčby celekoxibem nebo po změně jeho dávkování (viz bod 4.4).
Byly hlášeny příhody krvácení ve spojení s prodloužením protrombinového času, převážně u starších
pacientů, u pacientů užívajících celekoxib souběžně s warfarinem, přičemž některé z těchto příhod
byly fatální.

Antihypertenziva
NSAID mohou zeslabovat účinek antihypertenziv zahrnujících ACE inhibitory, antagonisty receptoru
pro angiotensin II, diuretika a betablokátory. Obdobně jako u NSAID se může u pacientů se zhoršenou
funkcí ledvin (např. u dehydratovaných pacientů, pacientů užívajících diuretika nebo starších
pacientů) zvyšovat riziko vzniku akutní renální nedostatečnosti, které je obvykle reverzibilní, a to
jsou-li ACE inhibitory, antagonisté receptoru pro angiotensin II a/nebo diuretika kombinovány
s NSAID, včetně celekoxibu (viz bod 4.4). Proto je nutné tuto kombinaci podávat s opatrností, zvláště
u starších pacientů. Pacienti musí být dostatečně hydratováni a renální funkce je třeba monitorovat po
zahájení souběžné terapie a dále v pravidelných intervalech.

Ve 28denní klinické studii u pacientů s hypertenzí I. a II. stupně kontrolovanou lisinoprilem se podání
celekoxibu v dávce 200 mg 2x denně neprojevilo v klinicky významném nárůstu průměrného denního
systolického nebo diastolického krevního tlaku v porovnání s placebem při 24-hodinovém
ambulantním měření krevního tlaku. Ve skupině nemocných léčených celekoxibem v dávce 200 mg
2x denně bylo v den poslední kontroly u lékaře klasifikováno 48 % jako nereagující na léčbu
lisinoprilem (diastolický krevní tlak měřený manžetou > 90 mm Hg nebo diastolický krevní tlak
měřený manžetou zvýšený o > 10 % v porovnání s výchozími hodnotami). Naproti tomu ve skupině
nemocných léčených placebem to bylo 27 % nemocných; tento rozdíl byl statisticky významný.

Cyklosporin a takrolimus
Souběžné podávání NSAID a cyklosporinu nebo takrolimu může zvýšit nefrotoxický účinek
cyklosporinu nebo takrolimu. Pokud je celekoxib užíván v kombinaci s těmito léčivými přípravky, je
nutné monitorovat renální funkce.

Kyselina acetylsalicylová


Celekoxib může být užit s nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové, ale není náhradou kyseliny
acetylsalicylové v KV profylaxi. Předložené studie ukázaly, že, stejně jako u ostatních NSAID, je
riziko ulcerací v zažívacím ústrojí či jiných komplikací v zažívacím ústrojí zvýšené při souběžném
užívání nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové v porovnání s užíváním samotného celekoxibu (viz
bod 5.1).

Farmakokinetické interakce

Účinky celekoxibu na jiné léčivé přípravky

Inhibice CYP2DCelekoxib je inhibitorem CYP2D6. Plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou substráty
tohoto enzymu, mohou být zvýšeny při souběžném podávání celekoxibu. Příkladem léčivých
přípravků, které jsou metabolizovány CYP2D6, jsou antidepresiva (tricyklická a SSRI), neuroleptika,
antiarytmika apod. Dávka individuálně dávkovaných substrátů CYP2D6 může vyžadovat redukci po
zahájení léčby celekoxibem nebo zvýšení, pokud byla léčba celekoxibem ukončena.

Souběžné podávání celekoxibu 200 mg dvakrát denně mělo za následek 2,6násobné zvýšení
plazmatické koncentrace dextromethorfanu a 1,5násobné zvýšení plazmatické koncentrace
metoprololu (substráty CYP2D6). Tato zvýšení jsou důsledkem inhibice metabolismu substrátů
CYP2D6 celekoxibem.

Inhibice CYP2CIn vitro studie prokázaly jistý potenciál celekoxibu inhibovat metabolizmus katalyzovaný CYP2C19.
Klinický význam těchto in vitro nálezů je nejasný. Příkladem léčivých přípravků metabolizovaných
prostřednictvím CYP2C19 jsou diazepam, citalopram a imipramin.

Perorální kontraceptiva
V interakčních studiích nebyl zjištěn žádný klinicky významný účinek celekoxibu na farmakokinetiku
perorálních kontraceptiv (1 mg norethisteronu/35 μg ethinylestradiolu).

Glibenklamid/tolbutamid
Celekoxib klinicky významně neovlivňuje farmakokinetiku tolbutamidu (substrát CYP2C9) či
glibenklamidu.

Methotrexát
U nemocných s revmatoidní artritidou neměl celekoxib statisticky významný účinek na
farmakokinetiku (plazmatická nebo renální clearance) methotrexátu (v revmatologických dávkách).
Při souběžném podávání těchto dvou léčivých přípravků je však nutné zvážit adekvátní monitorování
toxicity související s methotrexátem.

Lithium
U zdravých dobrovolníků způsobilo souběžné podávání celekoxibu 200 mg dvakrát denně se 450 mg
lithia dvakrát denně střední nárůst Cmax lithia o 16 % a AUC lithia (plochy pod křivkou plazmatické
koncentrace lithia) o 18 %. Nemocní léčení lithiem by proto měli být pečlivě monitorováni při
zahájení nebo ukončení podávání celekoxibu.

Účinky jiných léčivých přípravků na celekoxib

Slabí metabolizátoři CYP2CU jedinců, kteří jsou slabými metabolizéry CYP2C9 a vykazují zvýšenou systémovou expozici
celekoxibu, může mít souběžná léčba inhibitory CYP2C9, jako je flukonazol, za následek další
zvýšení expozice celekoxibu. Této kombinaci je nutné se u slabých metabolizérů CYP2C9 vyvarovat
(viz body 4.2 a 5.2).

Inhibitory a induktory CYP2CProtože je celekoxib převážně metabolizován CYP2C9, měl by být užit v poloviční než doporučené


dávce u nemocných užívajících též flukonazol. Souběžné užití celekoxibu v jediné dávce 200 mg a
silného inhibitoru CYP2C9 flukonazolu 200 mg jednou denně způsobilo střední zvýšení Cmax
celekoxibu o 60 % a zvýšení AUC o 130 %. Souběžné užití induktorů CYP2C9, jako jsou rifampicin,
karbamazepin a barbituráty, může plazmatické koncentrace celekoxibu snižovat.

Ketokonazol a antacida
U ketokonazolu nebo antacid nebylo ovlivnění farmakokinetiky celekoxibu pozorováno.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech (potkanech a králících) prokázaly reprodukční toxicitu, včetně malformací (viz
body 4.3 a 5.3). Inhibice syntézy prostaglandinů by mohla mít nežádoucí vliv na těhotenství. Údaje
z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko spontánního potratu po podání inhibitorů syntézy
prostaglandinů v rané fázi těhotenství. Potenciální riziko pro člověka není známo, nelze ho však
vyloučit. Stejně jako jiné léčivé přípravky inhibující syntézu prostaglandinů může celekoxib, je-li
užíván ve třetím trimestru, způsobit děložní inerci a předčasný uzávěr ductus arteriosus.

Pokud jsou NSAID, včetně celekoxibu, podány během druhého nebo třetího trimestru těhotenství,
mohou způsobit renální dysfunkci plodu, což může vést k redukci množství plodové vody a
v závažných případech k výskytu oligohydramnionu. Takové účinky se mohou objevit krátce po
zahájení léčby a jsou obvykle reverzibilní.

Celekoxib je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku (viz body 4.3 a 4.4). Pokud žena
otěhotní během léčby, podávání celekoxibu musí být ukončeno.

Kojení
Celekoxib přechází do mléka kojících potkanů v koncentracích srovnatelných s plazmatickými.
Podávání celekoxibu malému množství kojících žen prokázalo velmi nízký přestup celekoxibu do
mateřského mléka. Ženy užívající celekoxib nesmí kojit.

Fertilita
Na základě mechanismu účinku může užití NSAID, včetně celekoxibu, zpozdit nebo zamezit prasknutí
ovariálních folikulů, což bylo u některých žen spojeno s reverzibilní infertilitou.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nemocní, kteří během užívání celekoxibu pociťují mrákoty, závrať nebo spavost, by se měli zdržet
řízení motorových vozidel a obsluhy strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a seřazeny podle četnosti v Tabulce 1;
údaje byly získány z následujících zdrojů:
- Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s osteoartrózou a revmatoidní artritidou s četností vyšší
než 0,01 % a vyšší než nežádoucí účinky placeba ve 12 klinických studií kontrolovaných
placebem a/nebo aktivní látkou, v délce až 12 týdnů a denních dávkách celekoxibu od 100 mg
do 800 mg. V dalších studiích užívajících neselektivní NSAID komparátory bylo léčeno
přibližně 7400 pacientů celekoxibem v denních dávkách až 800 mg, včetně přibližně pacientů léčených 1 rok i déle. Nežádoucí účinky pozorované u celekoxibu v těchto dalších
studiích byly konzistentní s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických hodnoceních
pacientů s osteoartrózou a revmatoidní artritidou a uvedenými v Tabulce 1.
- Nežádoucí účinky hlášené s četností vyšší než u placeba u subjektů léčených celekoxibem v
dávce 400 mg denně v dlouhodobé studii prevence polypů v délce 3 let (studie Prevence


adenomu celekoxibem (Adenoma Prevention with Celecoxib - APC) a Prevence kolorektálních
sporadických adenomatózních polypů (Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps
- PreSAP); viz bod 5.1, Farmakodynamické vlastnosti: Kardiovaskulární bezpečnost –
dlouhodobé studie zahrnující pacienty se sporadickými adenomatózními polypy).
- Nežádoucí účinky z poregistračního sledování hlášené spontánně během období, kdy bylo
léčeno celekoxibem více než 70 mil. pacientů (různé dávky, délka léčby a indikace). Přestože
byly tyto účinky identifikovány jako reakce z hlášení po uvedení přípravku na trh, byly jejich
četnosti odhadnuty pomocí údajů z klinických studií. Četnosti jsou založeny na kumulativní
metaanalýze souhrnu údajů ze studií, v nichž bylo léčeno 38 102 pacientů.

Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky celekoxibu rozdělené do skupin podle terminologie
MedDRA s jejich četností:

- Velmi časté ( 1/10)
- Časté ( 1/100 až <1/10)
- Méně časté (1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000)
- Velmi vzácné (< 1/10 000)
- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka 1. Nežádoucí účinky ze studií s celekoxibem a poregistračního sledování (MedDRA
termíny)1,
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Infekce a
infestace
Sinusitida,
infekce
horních
cest
dýchacích,
faryngitida,
infekce
močového
ústrojí

Poruchy
krve a
lymfatické
ho
systému
Anémie Leukopenie,
trombocyto
penie
Pancytope
nie
Poruchy
imunitníh
o systému
Hypersenzi
tivita
Anafylaktic
ký šok4,
anafylaktická
reakce
Poruchy
metabolis
mu a
výživy
Hyperkale
mie

Psychiatri
cké
poruchy
Nespavost Úzkost,
deprese,
únava
Stav
zmatenosti,
halucinace
Poruchy
nervového
systému
Závratě,
hypertonie,
bolest
hlavyMozkový
infarkt1,
parestézie,
somnolence
Ataxie,
dysgeuzie
Intrakraniální
krvácení
(včetně
fatálního
intrakraniální
ho
krvácení)4,



aseptická
meningitida4,
epilepsie
(včetně
zhoršení
epilepsie)4,
ageuzie4,
anosmie4
Poruchy
oka
Rozmazané
vidění,
konjunktivi
tidaOční
krváceníRetinální
arteriální
okluze4,
retinální žilní
okluze4

Poruchy
ucha a
labyrintu
Tinitus,
hypoaku
zie
Srdeční
poruchy
Infarkt
myokarduSrdeční
selhání,
palpitace,
tachykardie
Arytmie4
Cévní
poruchy
Hyperten
ze(včetně
zhoršení
hyperten
ze)
Plicní
embolie4,
zrudnutí4
Vaskulitida4
Respirační
, hrudní a
mediastin
ální
poruchy
Rinitida,
kašel,
dyspnoeBronchospa
smus4
Pneumoniti
da4

Gastrointe
stinální
poruchy
Nauzea4,
bolest
břicha,
průjem,
dyspepsie,
flatulence,
zvracení1,
dysfagieZácpa,
gastritida,
stomatitida,
gastrointest
inální zánět
(včetně
zhoršení
gastrointest
inálního
zánětu),
říhání
Gastrointesti
nální
krvácení4,
ulcerace
duodena,
žaludku,
jícnu,
tenkého a
tlustého
střeva;
perforace
střeva,
ezofagitida,
meléna,
pankreatitida
, kolitida4


Poruchy
jater a
žlučových
cest
Abnormáln
í funkce
jater,
zvýšení
hladin
jaterních
enzymů
(včetně
zvýšené
Hepatitida4

Selhání jater(někdy
fatální nebo
vyžadující
transplantaci
jater),
fulminantní
hepatitida(někdy



hladiny
AST a
ALT)

fatální),
nekróza
jater4,
cholestáza4,
cholestatická
hepatitida4,
žloutenka4

Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
Vyrážka,
pruritus
(včetně
generalizov
aného
pruritu)
Kopřivka,
ekchymó
zaAngioedém4,
alopecie,
fotosenzitivit
a
Exfoliativní
dermatitida4,
erythema
multiforme4,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom4,
toxická
epidermální
nekrolýza4,
poléková
reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)4,
akutní
generalizova
ná
exantematóz
ní pustulóza
(AGEP)4,
bulózní
dermatitida4


Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Artralgie4 Svalové
spasmy
(křeče v
dolních
končetiná
ch)
Myositida4
Poruchy
ledvin a
močových
cest
Zvýšená
hladina
kreatininu v
krvi,
zvýšená
hladina
močoviny v
krvi
Akutní
selhání
ledvin4,
hyponatremi
eTubulointerst
iciální
nefritida4,
nefrotický
syndrom4,
glomerulonef
ritida s
minimálními
lézemi4


Poruchy
reprodukč
ního
systému a
prsu
Menstruační
poruchy Infertilita u
žen
(snížení
fertility u
žen)Celkové
poruchy a
reakce v
Onemocně
ní podobné
chřipce,
Otok
obličeje,
bolest na



místě
aplikace
periferní
otoky/zadrž
ování
tekutin
hrudiPoranění,
otravy a
procedurá
lní
komplikac
e
Poranění
(náhodný
úraz)


Nežádoucí účinky hlášené ve studiích prevence polypů u subjektů léčených celekoxibem 400 mg
denně ve 2 klinických studiích v délce až 3 let (APC a PreSAP studie). Nežádoucí účinky léku
vyjmenované výše u studií prevence polypů jsou pouze takové, které byly již dříve zaznamenány
v poregistračním sledování, nebo se objevily častěji než ve studiích s artritidou.
Následující dříve neznámé nežádoucí účinky se objevily ve studiích prevence polypů u subjektů
léčených celekoxibem 400 mg denně ve 2 klinických studiích v délce až 3 let (APC a PreSAP
studie):
Časté: angina pectoris, syndrom dráždivého tračníku, nefrolitiáza, zvýšení hladiny kreatininu
v krvi, benigní hyperplazie prostaty, nárůst tělesné hmotnosti. Méně časté: infekce Helicobacter
pylori, herpes zoster, erysipel, bronchopneumonie, zánět labyrintu, zánět dásní, lipom, zákal
sklivce, krvácení do spojivek, hluboká žilní trombóza, dysfonie, krvácení hemoroidů, časté pohyby
střev, vředy v ústech, alergická dermatitida, ganglion, nykturie, vaginální krvácení, citlivost prsů,
zlomeniny dolních končetin, zvýšení hladiny sodíku v krvi.
Ženy, které plánují těhotenství, jsou ze všech studií vyloučeny, porovnávání četnosti tohoto
nežádoucího účinku v databázi klinických studií proto nebylo relevantní.
Četnosti jsou založeny na kumulativní metaanalýze souhrnu údajů ze studií, v nichž bylo léčeno
38 102 pacientů.

Podle konečných (uznaných) výsledků APC a PreSAP studií u pacientů, kteří byli léčeni celekoxibem
400 mg denně po dobu 3 let (souhrnná data z obou studií; viz bod 5.1 pro výsledky individuálních
studií), byla četnost výskytu infarktu myokardu o 7,6 případů na 1 000 pacientů (méně časté) vyšší
oproti placebu a nebyl pozorován zvýšený výskyt všech cévních mozkových příhod v porovnání
s placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou klinické zkušenosti s předávkováním. Jednotlivé dávky až do 1 200 mg a opakované dávky až
do 1 200 mg dvakrát denně byly podávány zdravým dobrovolníkům po dobu 9 dnů bez klinicky
významných nežádoucích účinků.

Léčba
V případě podezření na předávkování je namístě podpůrná léčebná péče, např. vyprázdnění žaludku,
lékařský dohled a v případě potřeby symptomatická léčba. Vzhledem k silné vazbě na bílkoviny je
nepravděpodobné, že by dialýza byla účinnou metodou k odstranění léčivého přípravku z organismu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, koxiby, ATC kód:
M01AH01.

Mechanismus účinku
Celekoxib je v terapeutickém rozmezí (200-400 mg denně) perorální selektivní inhibitor
cyklooxygenázy-2 (COX-2). V tomto rozmezí dávek nebyla u zdravých dobrovolníků pozorována
statisticky významná inhibice COX-1 (posuzovaná ex vivo jako inhibice tvorby thromboxanu B2 -
TxB2).

Farmakodynamické účinky
Cyklooxygenáza je zodpovědná za tvorbu prostaglandinů. Byly identifikovány dvě izoformy COX-1 a
COX-2. COX-2 je izoforma enzymu, která je produkována jako odpověď na zánětlivé podněty a
předpokládá se, že je primárně zodpovědná za syntézu prostanoidních mediátorů bolesti, zánětu a
horečky. COX-2 se účastní též ovulace, implantace zárodku a uzavírání ductus arteriosus, regulace
renálních funkcí a funkcí centrálního nervového systému (vyvolání horečky, pociťování bolesti a
kognitivní funkce). Může též hrát roli při hojení vředů. U lidí byla COX-2 identifikována ve tkáních
okolo žaludečních vředů, ale její vztah k hojení vředů nebyl stanoven.

Rozdíl v protidestičkové aktivitě mezi některými NSAID inhibujícími COX-1 a selektivními
inhibitory COX-2 může být klinicky významný u pacientů s rizikem tromboembolických reakcí.
Selektivní inhibitory COX-2 omezují tvorbu systémového (a tudíž případně endoteliálního)
prostacyklinu, aniž by byl tímto ovlivněn destičkový tromboxan.

Celekoxib je diaryl-substituovaný pyrazol, chemicky podobný jiným nearylaminovým sulfonamidům
(např. thiazidy, furosemid), ale lišící se od arylaminových sulfonamidů (např. sulfamethoxizol a jiná
sulfonamidová antibiotika).

Na dávce závislý účinek na tvorbu TxB2 byl pozorován po vysokých dávkách celekoxibu. Nicméně u
zdravých dobrovolníků v rámci malých studií s opakovanými dávkami 600 mg 2x denně (trojnásobek
nejvyšší doporučené dávky) neměl celekoxib v porovnání s placebem efekt na agregaci krevních
destiček a dobu krvácení.

Klinická účinnost a bezpečnost
Bylo provedeno několik studií potvrzujících účinnost a bezpečnost přípravku v léčbě osteoartrózy,
revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy. Celekoxib byl hodnocen v léčbě zánětu a bolesti při
osteoartróze kolene a kyčle na přibližně 4 200 nemocných užívajících placebo nebo léčivou látku po
dobu až 12 týdnů. Byl též hodnocen v léčbě zánětu a bolesti u revmatoidní artritidy na přibližně 2 nemocných užívajících placebo nebo léčivou látku po dobu až 24 týdnů. Celekoxib podávaný
v denních dávkách 200-400 mg poskytoval úlevu od bolesti do 24 hodin od podání dávky. Celekoxib
byl hodnocen v symptomatické léčbě u ankylozující spondylitidy u 896 pacientů ve studiích s
placebem a léčivou látkou, trvajících až 12 týdnů. Celekoxib v těchto studiích vykazoval při dávkách
100 mg 2x denně, 200 mg 1x denně, 200 mg 2x denně a 400 mg 1x denně významné zlepšení v oblasti
bolesti, celkové aktivity onemocnění a funkce u ankylozující spondylitidy.

Bylo provedeno pět randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných studií s endoskopií horní
části GIT na přibližně 4 500 pacientech bez počáteční přítomnosti vředu (dávka celekoxibu 50-400 mg
2x denně). V rámci endoskopických studií o délce 12 týdnů byl celekoxib (100-800 mg denně) spojen
s významně nižším rizikem gastroduodenálních vředů v porovnání s naproxenem (1 000 mg denně) a
ibuprofenem (2 400 mg denně). Údaje nebyly konzistentní v porovnání s diklofenakem (150 mg
denně). V rámci dvou z těchto studií o délce 12 týdnů se procentuální část pacientů s endoskopickou
gastroduodenální ulcerací významně nelišila mezi skupinami s placebem a celekoxibem v dávce
200 mg 2x denně a 400 mg 2x denně.

V prospektivní studii sledující dlouhodobou bezpečnost (délka trvání 6 až 15 měsíců, studie CLASS)


dostávalo 5 800 pacientů s OA a 2200 pacientů s RA celekoxib 400 mg 2x denně (4násobná a
2násobná dávka, než jaká je doporučovaná pro pacienty s OA, resp. s RA), ibuprofen 800 mg 3x
denně nebo diklofenak 75 mg 2x denně (v obou případech se jedná o léčebné dávky). 22 % pacientů
zahrnutých do studie souběžně užívalo nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (≤ 325 mg/den),
primárně za účelem kardiovaskulární (KV) profylaxe. Co se týče primárního cílového parametru, a to
komplikovaných vředů (definovaných jako gastrointestinální krvácení, perforace nebo obstrukce),
nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi celekoxibem a ibuprofenem či diklofenakem jednotlivě.
Také v případě kombinované skupiny NSAID nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl
z hlediska komplikovaných vředů (relativní riziko 0,77; 95% interval spolehlivosti 0,41 – 1,46;
vychází z celkové délky trvání studie). Co se týče kombinovaného cílového parametru, a to
komplikovaných a symptomatických vředů, byl jejich výskyt ve skupině s celekoxibem v porovnání se
skupinou s NSAID významně nižší, relativní riziko 0,66; 95% interval spolehlivosti 0,45 – 0,97;
ovšem nikoliv ve skupině s celekoxibem v porovnání se skupinou s diklofenakem. U pacientů
užívajících celekoxib a souběžně nízkou dávku kyseliny acetylsalicylové se vyskytovalo 4x více
komplikovaných vředů v porovnání s pacienty užívajícími pouze celekoxib. Výskyt klinicky
významného poklesu hemoglobinu (>2 g/dl), potvrzený na základě opakovaného testování, byl
významně nižší u pacientů s celekoxibem v porovnání se skupinou s NSAID, relativní riziko 0,29;
95% interval spolehlivosti 0,17 – 0,48. Tento významně nižší výskyt uvedené příhody byl zachován
při užívání celekoxibu s kyselinou acetylsalicylovou či bez ní.

V prospektivní randomizované 24týdenní studii bezpečnosti u pacientů, kteří byli ve věku ≥ 60 let
nebo měli v anamnéze vředy žaludku a dvanáctníku (uživatelé ASA byli vyloučení), byl podíl
pacientů s poklesem hemoglobinu (≥ 2 g/dl) a/nebo hematokritu (≥ 10 %) definovaného nebo
předpokládaného GI původu nižší u pacientů léčených celekoxibem 200 mg dvakrát denně
(N = 2 238) ve srovnání s pacienty léčenými diklofenakem SR 75 mg dvakrát denně v kombinaci
s omeprazolem 20 mg jednou denně (N = 2 246) (0,2 % vs. 1,1 % pro definovaný GI původ,
p = 0,004; 0,4 % vs. 2,4 % u předpokládaného GI původu, p = 0,0001). Míra klinicky zjevných GI
komplikací, jako jsou perforace, obstrukce nebo krvácení, byla velmi nízká, bez jakýchkoli rozdílů
mezi léčebnými skupinami (4-5 na skupinu).

Kardiovaskulární bezpečnost – Dlouhodobé studie zahrnující pacienty se sporadickými
adenomatózními polypy

Byly provedeny dvě studie s celekoxibem zahrnující subjekty se sporadickými adenomatózními
polypy, tj. APC (Prevence adenomu celekoxibem) a PreSAP (Prevence spontánních adenomatózních
polypů). Ve studii APC byl na dávce závislý nárůst kombinovaného cílového parametru KV úmrtí,
infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody (uznaný) s celekoxibem v porovnání s placebem
během 3 let léčby. Studie PreSAP nevykázala statisticky významné zvýšení rizika pro stejný
kombinovaný cílový parametr.

Ve studii APC bylo relativní riziko kombinovaného cílového parametru (uznaného)
kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody 3,4 (95% interval
spolehlivosti 1,4-8,5) u dávky celekoxibu 400 mg 2x denně a 2,8 (95% interval spolehlivosti 1,1-7,2)
u dávky celekoxibu 200 mg 2x denně, v porovnání s placebem. Kumulativní podíl tohoto
kombinovaného cílového parametru po dobu 3 let byl 3 % (20/671 subjektů) resp. 2,5 % (subjektů) v porovnání s 0,9 % (6/679 subjektů) u placeba. Nárůsty u obou skupin podle dávek
celekoxibu v porovnání s placebem byly způsobené především zvýšenou četností infarktu myokardu.

Ve studii PreSAP bylo relativní riziko kombinovaného cílového parametru (uznaného) 1,2 (95%
interval spolehlivosti 0,6-2,4) u dávky celekoxibu 400 mg 1x denně, v porovnání s placebem.
Kumulativní podíly tohoto kombinovaného cílového parametru po dobu 3 let byly 2,3 % (subjektů) resp. 1,9 % (12/628 subjektů). Četnost infarktu myokardu (uznaná) byla 1 % (subjektů) u dávky celekoxibu 400 mg 1x denně a 0,6 % (4/628 subjektů) u placeba.

Údaje ze třetí dlouhodobé studie ADAPT (Studie prevence Alzheimerovy choroby) neprokázala
významně zvýšené KV riziko celekoxibu v dávce 200 mg 2x denně v porovnání s placebem. Relativní
riziko kombinovaného cílového parametru (KV úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda)


v porovnání s placebem bylo 1,14 (95% interval spolehlivosti 0,61-2,12) u dávky celekoxibu 200 mg
2x denně. Četnost infarktu myokardu byla 1,1 % (8/717 subjektů) u dávky celekoxibu 200 mg 2x
denně a 1,2 % (13/1070 subjektů) u placeba.

Prospektivní randomizované zhodnocení integrované bezpečnosti celekoxibu v porovnání
s ibuprofenem nebo naproxenem (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated
Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen – PRECISION)

Studie PRECISION je dvojitě zaslepená studie kardiovaskulární bezpečnosti u pacientů s OA nebo
RA s přítomným kardiovaskulárním onemocněním nebo jeho vysokým rizikem, která porovnávala
celekoxib (200 mg – 400 mg denně) s naproxenem (750 mg – 1 000 mg denně) a ibuprofenem
(1 800 mg – 2 400 mg denně). Primárním cílovým parametrem, podle Antiplatelet Trialists
Collaboration (APTC), byl nezávisle posuzovaný podíl kardiovaskulárních úmrtí (včetně úmrtí
z důvodu hemoragie), infarktu myokardu bez fatálních následků nebo cévní mozkové příhody bez
fatálních následků. Studie plánovaná s 80% zhodnocením noninferiority. Všem pacientům byl
předepsaný esomeprazol (20 mg – 40 mg) z důvodu ochrany gastrointestinálního systému. Pacienti,
kteří užívali nízké dávky kyseliny acetylsalicylové, mohli v této léčbě pokračovat, na začátku studie
byla téměř polovina pacientů léčená kyselinou acetylsalicylovou. Sekundární a terciální cílové
parametry zahrnovaly kardiovaskulární, gastrointestinální a renální výsledky. Průměrná podaná dávka
byla 209 ± 37 mg/den pro celekoxib, 2045 ± 246 mg/den pro ibuprofen a 852 ± 103 mg/den pro
naproxen.

Pokud jde o primární cílový parametr, celekoxib v porovnání buď s naproxenem nebo ibuprofenem
splňoval všechny čtyři dopředu specifikované požadavky na noninferioritu, viz tabulka 2.

Ostatní nezávisle posuzované sekundární a terciální cílové parametry zahrnovaly kardiovaskulární,
gastrointestinální a renální výsledky. Dodatečně ještě proběhla studie v trvání 4 měsíců zaměřená na
účinky všech tří přípravků na krevní tlak měřený ambulantním sledováním.

Tabulka 2. Primární analýza kombinovaných cílových parametrů posouzená podle APTC

Analýza úmyslu léčit (Intent-To-Treat Analysis – ITT) až do měsíce 30
celecoxib 100 mg -
200 mg dvakrát denně
ibuprofen 600 mg -
800 mg třikrát denně
naproxen 375 mg -
500 mg dvakrát denně
n 8 072 8 040 7 Subjekty s
událostmi
188 (2,3 %) 218 (2,7 %) 201 (2,5 %)
Párované porovnání celecoxib vs. naproxen celecoxib vs. ibuprofen ibuprofen vs. naproxen
HR (95% CI) 0,93 (0,76; 1,13) 0,86 (0,70; 1,04) 1,08 (0,89; 1,31)
Modifikovaná analýza úmyslu léčit (Modified Intent-To-Treat Analysis – mITT) až do měsíce 43
celecoxib 100 mg -
200 mg dvakrát denně
ibuprofen 600 mg -
800 mg třikrát denně
naproxen 375 mg -
500 mg dvakrát denně
n 8 030 7 990 7 Subjekty s
událostmi
134 (1,7 %) 155 (1,9 %) 144 (1,8 %)
Párované porovnání celecoxib vs. naproxen celecoxib vs. ibuprofen ibuprofen vs. naproxen
HR (95% CI) 0,90 (0,72; 1,14) 0,81 (0,64; 1,02) 1,12 (0,889; 1,40)
HR: poměr rizik (hazard ratio)
CI: interval spolehlivosti (confidence interval)

Výsledky byly číselně celkově podobné pro celekoxib a porovnávané skupiny v sekundárních a
terciálních cílových parametrech. Celkově se neobjevila žádná neočekávaná bezpečností zjištění.



Studie PRECISION celkově naznačuje, že celekoxib v nejnižší schválené terapeutické dávce 100 mg
dvakrát denně je noninferiórní v porovnání s ibuprofen v rozmezí dávek 600 mg – 800 mg třikrát
denně nebo naproxenem v rozmezí dávek 375 mg – 500 mg dvakrát denně s ohledem na
kardiovaskulární nežádoucí účinky. Kardiovaskulární rizika třídy NSAID včetně koxibů jsou závislá
na dávce, proto výsledky pro celekoxib v dávce 200 mg denně není možné z pohledu kombinovaných
kardiovaskulárních cílových parametrů extrapolovat na dávkovací režimy, které vyžadují vyšší dávky
celekoxibu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Celekoxib je dobře absorbován a dosahuje maximálních plazmatických koncentrací přibližně během
2-3 hodin. Podání s jídlem (s vysokým obsahem tuku) zpomaluje absorpci celekoxibu zhruba
o 1 hodinu, což má za následek Tmax asi 4 hodiny a zvýšení biologické dostupnosti asi o 20 %.

U zdravých dobrovolníků byla celková systémová expozice (AUC) celekoxibu rovnocenná, pokud byl
celekoxib podáván jako neporušená tobolka nebo s obsahem tobolky vysypaným do jablečné šťávy.
Nebyly zaznamenány žádné signifikantní změny v Cmax, Tmax nebo T1/2 po podání vysypaného obsahu
tobolky do jablečné šťávy.

Distribuce
Vazba na bílkoviny v plazmě činí při terapeutické plazmatické koncentraci zhruba 97 % a léčivý
přípravek se preferenčně neváže na erytrocyty.

Biotransformace
Metabolismus celekoxibu je primárně zprostředkován cytochromem P450 2C9. V plazmě člověka
byly identifikovány 3 metabolity, neaktivní jako inhibitory COX-1 nebo COX-2, tj. primární alkohol,
příslušná karboxylová kyselina a její konjugát glukuronát.

Aktivita cytochromu P450 2C9 je snížena u jedinců s genetickým polymorfizmem, který způsobuje
sníženou aktivitu enzymů, jako homozygotní polymorfismus CYP2C9*3.

Ve farmakokinetické studii s celekoxibem v dávce 200 mg 2x denně se zdravými dobrovolníky,
s genotypem buď CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, nebo CYP2C9*3/*3, byl medián Cmax a AUC 0-celekoxibu 7. den u subjektů s genotypem CYP2C9*3/*3 v porovnání s ostatními genotypy přibližně
4násobný resp. 7násobný. Ve třech samostatných studiích s jednou dávkou, zahrnující celkem
subjektů s genotypem CYP2C9*3/*3, se AUC 0-24 po jedné dávce zvýšila přibližně 3násobně
v porovnání s normálními metabolizátory. Odhaduje se, že četnost homozygotního genotypu *3/*3 je
0,3-1,0 % v různých etnických skupinách.

Pacientům, kteří jsou nebo by mohli být slabými metabolizátory CYP2C9 na základě dřívějších
zkušeností s jinými CYP2C9 substráty, je třeba podávat celekoxib s opatrností (viz bod 4.2).

Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly mezi staršími pacienty černošské a bělošské
populace v oblasti PK parametrů celekoxibu.

Plazmatická koncentrace celekoxibu je u starších žen (> 65 let věku) zvýšena přibližně o 100 %.

Eliminace
Celekoxib v převážné míře podléhá metabolismu, méně než 1 % podané látky se vylučuje
v nezměněné formě močí. Interindividuální variabilita expozice celekoxibu je přibližně desetinásobná.
V rozsahu terapeutických dávek má celekoxib farmakokinetiku nezávislou na dávce a času.
Eliminační poločas je 8-12 hodin. Ustálené plazmatické koncentrace je dosaženo do pěti dnů léčby.

Porucha funkce ledvin
Je jen málo zkušeností s celekoxibem u poruchy funkce ledvin. Farmakokinetika celekoxibu
u nemocných s poruchou funkce ledvin nebyla studována, nepředpokládá se však, že by u těchto


nemocných byla výrazně změněna. Při léčbě nemocných s poruchou funkce ledvin je tudíž nutná
obezřetnost. Léčba u nemocných se těžkou poruchou funkce ledvin je kontraindikována.

Porucha funkce jater
U nemocných s lehkou poruchou funkce jater se objevil průměrný nárůst Cmax celekoxibu o 53 % a
AUC o 26 % v porovnání se subjekty s normální funkcí jater. Odpovídající hodnoty u nemocných se
středně těžkou poruchou funkce jater byly 41 %, resp. 146 %. Metabolická kapacita u nemocných
s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nejlépe korelovala s jejich hodnotami albuminu.
U nemocných se středně těžkou poruchou funkce jater (sérový albumin 25-35 g/l) by měla být léčba
zahájena s polovinou doporučené dávky. Studie nebyly prováděny u nemocných se těžkou poruchou
funkce jater (sérový albumin < 25 g/l) a v této skupině nemocných je celekoxib kontraindikován.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném
podávání, mutagenity a kancerogenity, neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka, s výjimkou rizik
zmiňovaných v bodech 4.4, 4.6 a 5.1 Souhrnu údajů o přípravku.

Celekoxib při perorálních dávkách ≥150 mg/kg/den (přibližně dvojnásobná expozice dávky u člověka
při dávkování 200 mg dvakrát denně, měřeno podle AUC0-24) způsoboval zvýšení incidence vzácného
případu poškození komorového septa a plodových změn, jako jsou srůsty žeber, srůsty hrudní kosti či
její deformacie u králíků, jimž byl celekoxib podáván po celou dobu organogeneze. Bylo pozorováno
na dávce závislé zvýšení bráničních kýl u potkanů, kterým byla podávána perorální dávka celekoxibu
≥ 30 mg/kg/den (přibližně šestinásobná expozice dávky u člověka při dávkování 200 mg dvakrát
denně) po celou dobu organogeneze. Předpokládá se, že tyto účinky jsou důsledkem inhibice syntézy
prostaglandinů. U potkanů mělo podávání celekoxibu během raného embryonálního vývoje za
následek preimplantační a postimplantační ztráty a snížené přežití embrya/plodu.

Celekoxib byl vylučován do mléka potkanů. V peri- a postnatálních studiích na potkanech byla
pozorována toxicita pro mláďata.

Ve dvouleté studii toxicity byl při vysokých dávkách pozorován nárůst neadrenální trombózy u samců
potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tvrdá tobolka100 mg
Obsah tobolky:
monohydrát laktosy
povidon Ksodná sůl kroskarmelosy
natrium-lauryl-sulfát
magnesium-stearát (E470b)
Obal tobolky:
želatina
oxid titaničitý (E171)

Tvrdá tobolka200 mg
Obsah tobolky:
monohydrát laktosy
povidon Ksodná sůl kroskarmelosy
natrium-lauryl-sulfát
magnesium-stearát (E470b)
Obal tobolky:


želatina
oxid titaničitý (E171)
žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Aclexa 100 mg a 200 mg tvrdé tobolky:
Blistr (PVC/Al): 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90 a 100 tvrdých tobolek v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Aclexa 100 mg tvrdé tobolky 29/084/14-C
Aclexa 200 mg tvrdé tobolky 29/085/14-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 24. 5.
10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 10.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).