Valganciclovir teva

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidy a nukleotidy, kromě
inhibitorů reverzní transkriptázy, ATC kód: J05A B14

Mechanismus účinku
Valganciklovir je L-valyl ester (proléčivo) gancikloviru. Po perorálním podání je působením střevních a
jaterních esteráz rychle a extenzivně metabolizován na ganciklovir. Ganciklovir je syntetický analog 2’-
deoxyguanosinu, který inhibuje replikaci herpetických virů in vitro i in vivo. Z lidských herpetických virů
jsou citlivé vůči gancikloviru: lidský cytomegalovirus (HCMV), virus herpes simplex typ 1 a typ 2 (HSV-1 a
HSV-2), lidský virus herpes typ 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), virus Epsteina-Barrové (EBV), varicella
zoster virus (VZV) a virus hepatitidy B (HBV).

V buňkách infikovaných CMV virem je ganciklovir nejprve fosforylován na ganciklovirmonofosfát
prostřednictvím virové proteinkinázy pUL97. Následnou fosforylací, která je zprostředkována buněčnými
kinázami, vzniká ganciklovir-trifosfát, který je pak pomalu intracelulárně metabolizován. Metabolizmus
trifosfátu se objevuje u buněk infikovaných viry typu HSV a HCMV s poločasem 18 hodin (v rozmezí 6-hodin) po vymizení extracelulárního gancikloviru. Protože je fosforylace z velké části závislá na virové
kináze, dochází k fosforylaci gancikloviru přednostně v buňkách infikovaných virem.

Předpokládá se, že virostatický účinek gancikloviru je výsledkem inhibice syntézy virové DNA, která probíhá
jako: (a) kompetitivní inhibice inkorporace deoxyguanosin-trifosfátu do DNA účinkem virové DNA
polymerázy a (b) inkorporace ganciklovir-trifosfátu do virové DNA s následnou terminací nebo (velmi
omezeně) další elongací virové DNA.

Protivirová aktivita
Protivirová aktivita, měřená in vitro jako IC50 gancikloviru proti CMV, se pohybuje v rozmezí 0,08 μM (0,μg/ml) do 14 μM (3,5 μg/ml).
Klinický protivirový účinek valgancikloviru byl prokázán v léčbě nově diagnostikované CMV retinitidy u
pacientů s AIDS. Vylučování CMV do moče se u pacientů vstupujících do studie snížilo ze 46 % (32/69) na % (4/55) u pacientů po čtyřtýdenní léčbě valganciklovirem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí

Léčba CMV retinitidy
Pacienti s nově diagnostikovanou CMV retinitidou byli v jedné studii randomizováni do skupiny s indukční
terapií valganciklovirem 900 mg (2x denně) nebo do skupiny s intravenózní léčbou ganciklovirem v dávce mg/kg (2x denně). Podíl pacientů s fotograficky posuzovanou progresí CMV retinitidy po 4 týdnech léčby
byl v obou skupinách srovnatelný, 7/70 pacientů ve skupině léčené intravenózním ganciklovirem a pacientů ve skupině léčené valganciklovirem.

Po indukční fázi terapie dostávali všichni pacienti v této studii udržovací léčbu valganciklovirem v dávce
900 mg jednou denně. Střední interval (medián) doby od randomizace k progresi CMV retinitidy ve skupině
dostávající indukční i udržovací léčbu valganciklovirem činil 226 (160) dní, zatímco ve skupině dostávající
indukční léčbu intravenózním ganciklovirem a následně udržovací léčbu valganciklovirem činil 219 (125)
dní.

Prevence cytomegalovirového onemocnění u pacientů po transplantaci:
V dvojitě zaslepené, dvojitě maskované („double-dummy“) klinické studii s klinicky aktivním srovnávacím
lékem byli sledováni pacienti po transplantaci srdce, jater a ledviny (pacienti po transplantaci plic a střev
nebyli do této studie zařazeni) s vysokým rizikem rozvoje CMV onemocnění (D+/R-). Pacienti dostávali buď
valganciklovir (900 mg jednou denně) nebo perorální ganciklovir (1000 mg třikrát denně), a to od 10. dne po
transplantaci do 100. dne po transplantaci. Četnost výskytu CMV onemocnění (CMV syndrom a onemocnění
s invazí do tkání) během prvních 6 měsíců po transplantaci byla 12,1 % ve skupině léčené valganciklovirem
(n = 239) ve srovnání s 15,2 % ve skupině léčené perorálním ganciklovirem (n = 125). Velká většina případů
se objevila po vysazení profylaxe (více než 100 dní po transplantaci), přičemž ve skupině léčené
valganciklovirem se v průměru onemocnění CMV objevovalo později než ve skupině léčené perorálním
ganciklovirem. Četnost výskytu akutní rejekce orgánu během prvních 6 měsíců byla 29,7 % u pacientů
randomizovaných k léčbě valganciklovirem oproti 36,0 % ve skupině léčené perorálním ganciklovirem,
úplná ztráta transplantovaného štěpu se v obou léčebných skupinách vyskytla stejně často (0,8 %).

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící účinnost a bezpečnost rozšířené profylaktické
léčby onemocnění CMV valganciclovirem v období od 100 do 200 dnů po transplantaci byla vedena u pacientů po transplantaci ledviny s vysokým rizikem onemocnění CMV (D+/R-). Pacienti byli do 10 dnů po
transplantaci randomizováni v poměru 1:1 do skupin léčených valganciklovirem ve formě tablet (900 mg
jednou denně) buď do dne 200 po transplantaci, nebo do dne 100 po transplantaci s následným podáváním
placeba po dobu dalších 100 dnů.

Podíl pacientů, u kterých se projevilo onemocnění CMV v průběhu prvních 12 měsíců po transplantaci, je
shrnut v tabulce níže.

Procento pacientů po transplantaci ledviny s onemocněním CMV1, ITT populace ve 12 měsícíchA
Valganciklovir
900 mg jednou denně
100 dnů
(N = 163)
Valganciklovir
900 mg jednou denně
200 dnů
(N = 155)
Rozdíl mezi léčebnými
skupinami

Pacienti s potvrzeným
nebo předpokládaným
onemocněním CMV
71 (43,6 %)
[35,8 % ; 51,5 %]
36 (23,2 %)
[16,8 % ; 30,7 %]
20,3 %
[9,9 % ; 30,8 %]
Pacienti s potvrzeným
onemocněním CMV

60 (36,8 %)
[29,4 % ; 44,7 %]
25 (16,1 %)
[10,7 % ; 22,9 %]
20,7 %
[10,9 % ; 30,4 %]
Onemocnění CMV je definováno buď jako CMV syndrom nebo jako tkáňové invazivní CMV onemocnění.
2Potvrzené onemocnění CMV je klinicky potvrzený případ onemocnění CMV. Onemocnění CMV se
předpokládá v případě, kdy nebylo provedeno vyšetření v 52. týdnu a kdy nebylo onemocnění CMV dříve
potvrzeno.
A Výsledky zaznamenané do 24 měsíců odpovídaly výsledkům zaznamenaným do 12 měsíců: Potvrzené nebo
předpokládané onemocnění CMV tvořilo 48,5 % v léčebném rameni se 100 dny léčby oproti 34,2 % v
léčebném rameni se 200 dny léčby; rozdíl mezi léčebnými skupinami tvořil 14,3 % [3,2 %; 25,3 %].

Onemocnění CMV se objevilo u významně menšího počtu vysoce rizikových pacientů po transplantaci
ledviny po podávání profylaktické léčby valganciklovirem do dne 200 po transplantaci v porovnání s
pacienty, kteří dostávali profylaktickou léčbu přípravkem valganciklovirem pouze do dne 100 po
transplantaci.
Procento přežití štěpu a stejně tak i incidence biopsie prokazující akutní rejekci bylo podobné v obou
léčebných skupinách. Procento přežití štěpu 12 měsíců po transplantaci bylo 98,2 % (160/163) při režimu se
100 dny léčby a 98,1 % (152/155) při režimu s 200 dny léčby. Do 24 měsíců po transplantaci byly hlášeny
další čtyři případy ztráty štěpu, všechny ve skupině se 100 dny léčby. Incidence biopsie prokazující akutní
rejekci 12 měsíců po transplantaci byla 17,2 % (28/163) ve skupině se 100 dny léčby a 11,0 % (17/155) ve
skupině s 200 dny léčby. Ve skupině s 200 dny léčby byl do 24 měsíců po transplantaci hlášen jeden další
případ.

Virová rezistence
Po dlouhodobém podávání valgancikloviru se mohou objevit viry rezistentní na ganciklovir. Vznikají
mechanismem selektivních mutací v genu pro virovou kinázu (UL97), která je zodpovědná za
monofosforylaci gancikloviru a/nebo v genu pro virovou polymerázu (UL54). Ve spojitosti s rezistencí na
ganciklovir bylo v klinických izolátech nejčastěji hlášeno těchto sedm kanonických UL97 substitucí:
M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Viry, které obsahují mutace v genu UL97, jsou
rezistentní pouze na ganciklovir, zatímco viry s mutací v genu UL54 jsou rezistentní na ganciklovir a mohou
mít zkříženou rezistenci i vůči dalším antivirotikům, která rovněž působí na virovou polymerázu.

Léčba CMV retinitidy:
Genotypová analýza CMV v polymorfonukleárních leukocytech (PMN) izolovaných od 148 pacientů s CMV
retinitidou, zahrnutých v jedné klinické studii, prokázala po 3, 6, 12 a 18 měsících léčby valganciklovirem
mutace v genu UL97 u 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % a 15,3 % pacientů v uvedeném pořadí.

Prevence cytomegalovirového onemocnění u pacientů po transplantaci:

Srovnávací studie s aktivním komparátorem
Rezistence byla hodnocena analýzou genotypu CMV ve vzorcích polymorfonukleárů odebraných i) stý den
(konec profylaxe hodnoceným lékem) a ii) v případech podezření na CMV onemocnění až do doby 6 měsíců
od transplantace. Od 245 pacientů randomizovaných k léčbě valganciklovirem bylo stý den k dispozici vzorků a nebyly zjištěny žádné mutace rezistentní vůči gancikloviru. Oproti tomu ve srovnávací skupině
léčené perorálním ganciklovirem byly zachyceny 2 ganciklovir-rezistentní mutace ve 103 testovaných
vzorcích (1,9 %).
Ze skupiny 245 pacientů randomizovaných k léčbě valganciklovirem byly vyšetřeny vzorky od 50 pacientů s
podezřením na CMV onemocnění a nebyly zjištěny žádné rezistentní mutace. Ze 127 pacientů
randomizovaných do srovnávací skupiny léčené ganciklovirem bylo vyšetřeno 29 vzorků od pacientů s
podezřením na CMV onemocnění a byly zachyceny dvě rezistentní mutace, což představuje incidenci
rezistence 6,9 %.

Studie hodnotící rozšířenou profylaktickou léčbu od 100 do 200 dnů po transplantaci
Genotypová analýza byla provedená s geny UL54 a UL97 odvozenými z viru extrahovaného od 72 pacientů,
kteří splňovali kritéria analýzy rezistence: pacienti, u kterých byla prokázána pozitivní virová nálož (> kopií/ml) na konci profylaktické léčby a/nebo pacienti, u kterých bylo onemocnění CMV potvrzené do měsíců (52 týdnů) po transplantaci. V každé léčebné skupině byli tři pacienti, kteří měli prokázanou mutaci
rezistence na ganciklovir.

Pediatrická populace

Léčba CMV retinitidy
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
valganciclovirem u všech podskupin pediatrické populace k léčbě infekce způsobené CMV u
imunokopromitovaných pacientů (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Prevence CMV onemocnění u transplantovaných pacientů
Farmakokinetická studie fáze II hodnotící bezpečnost u pediatrických pacientů po transplantaci solidního
orgánu (ve věku 4 měsíce až 16 let, n = 63), kteří byli léčeni valganciklovirem jednou denně po dobu až dnů podle pediatrického dávkovacího algoritmu (viz bod 4.2), vedla k podobným expozicím jako u
dospělých (viz bod 5.2). Následné sledování po léčbě trvalo 12 týdnů. Sérologický status CMV D/R v úvodu
léčby byl D+/R- ve 40 %, D+/R+ ve 38 %, D-/R+ v 19 % a D-/R- ve 3 % případů. Přítomnost viru CMV
byla hlášena u 7 pacientů. Pozorované nežádoucí účinky byly podobného charakteru jako nežádoucí účinky u
dospělých (viz bod 4.8).

Fáze IV studie snášenlivosti, ve které dostávali pediatričtí pacienti po transplantaci ledviny (ve věku 1 až let, n=57) valganciklovir jednou denně po dobu až 200 dnů podle dávkovacího algoritmu (viz bod 4.2), vedla
k nízké incidenci CMV. Sledování po léčbě trvalo 24 týdnů. Serologický status CMV D/R na počátku léčby
byl D+/R+ u 45%, D+/R- u 39%, D-/R+ u 7%, D-/R- u 7% a ND/R+ u 2% případů. CMV virémie byla hlášena
u 3 pacientů a u jednoho pacienta bylo hlášeno podezření na CMV syndrom, ale toto podezření nebylo
potvrzeno pomocí CMV PCR v centrální laboratoři. Pozorované nežádoucí účinky léku byly podobné povahy
jako u dospělých pacientů (viz bod 4.8).

Tato data podporují extrapolaci údajů účinnosti z dospělých na dětské pacienty a poskytují doporučení pro
dávkování u pediatrických pacientů.

Fáze I studie farmakokinetiky a bezpečnosti u pacientů po transplantaci srdce (ve věku 3 týdny až 125 dnů,
n=14), kteří dostali jednu denní dávku valgancikloviru podle pediatrického dávkovacího algoritmu (viz bod
4.2) ve 2 po sobě jdoucích dnech, poskytla podobné expozice jako u dospělých pacientů (viz bod 5.2). Následné
sledování po léčbě trvalo 7 dnů. Bezpečnostní profil byl podobný jako v ostatních studiích u pediatrických a
dospělých pacientů, ačkoli počet pacientů a expozice valgancikloviru v této studii byly omezené.

Kongenitální CMV
Účinnost a bezpečnost gancikloviru a/nebo valgancikloviru byla hodnocena u novorozenců a kojenců s
kongenitální symptomatickou CMV infekcí ve dvou studiích.
V první studii byly farmakokinetika a bezpečnost jednorázové dávky valgancikloviru (dávkové rozmezí 16-20 mg/kg/dávku) hodnoceny u 24 novorozenců (ve věku 8 až 34 dnů) se symptomatickým kongenitálním
onemocněním CMV (viz bod 5.2). Novorozenci podstoupili 6týdenní antivirovou léčbu, kde 19 z 24 pacientů
dostávalo perorální léčbu valganciklovirem po dobu až 4 týdnů a zbývající 2 týdny pak tito pacienti dostávali
ganciklovir intravenózně. Zbývajících 5 pacientů dostávalo ganciklovir intravenózně během většiny období
studie. Ve druhé studii byla účinnost a bezpečnost 6týdenní oproti 6měsíční léčby valganciklovirem hodnocena
u 109 dětí ve věku od 2 do 30 dnů se symptomatickým kongenitálním CMV onemocněním. Všechny děti
dostávaly valganciklovir perorálně v dávkách 16 mg/kg 2x denně po dobu 6 týdnů. Po 6 týdnech léčby byly
děti randomizovány v poměru 1:1 k pokračování v léčbě valganciklovirem ve stejné dávce, nebo dostávaly
placebo do ukončení 6 měsíců léčby.

Tato léčebná indikace se v současné době pro valganciklovir nedoporučuje. Design studií a získané výsledky
jsou příliš omezené, aby umožnily stanovit odpovídající závěry týkající se účinnosti a bezpečnosti
valgancikloviru.