PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tacforius 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Tacforius 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Tacforius 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Tacforius 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tacforius 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 0,5 mg takrolimu monohydrátu
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 53,725 mg laktózy.

Tacforius 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 1 mg takrolimu
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 107,45 mg laktózy.

Tacforius 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 3 mg takrolimu
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 322,35 mg laktózy.

Tacforius 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 5 mg takrolimu
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 537,25 mg laktózy a 0,0154 mg barviva Ponceau 4R.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
Tacforius 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

Želatinové tobolky s potiskem „TR“ na světle žlutém víčku tobolky a „0,5 mg“ na světle oranžovém
těle tobolky.

Tacforius 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

Želatinové tobolky s potiskem „TR“ na bílém víčku tobolky a „1 mg“ na světle oranžovém těle
tobolky.

Tacforius 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

Želatinové tobolky s potiskem „TR“ na světle oranžovém víčku tobolky a „3 mg“ na světle oranžovém
těle tobolky.

Tacforius 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

Želatinové tobolky s potiskem „TR“ na šedo-červeném víčku tobolky a „5 mg“ na světle oranžovém
těle tobolky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých příjemců ledvinového nebo jaterního alogenního štěpu.

Léčba v případě rejekce alogenního štěpu nereagujícího na léčbu jinými imunosupresivními léčivými
přípravky u dospělých pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Tacforius je perorální forma takrolimu určená k podávání jednou denně. Léčba přípravkem Tacforius
vyžaduje pečlivé sledování personálem, který je přiměřeně kvalifikován a vybaven. Předepisovat tento
léčivý přípravek a provádět změny imunosupresivní léčby může pouze lékař, který má zkušenosti
s imunosupresivní léčbou a péčí o pacienty po transplantaci.

Různé perorální formy takrolimu nemají být zaměňovány bez klinického dohledu. Náhodná,
nezamýšlená nebo nekontrolovaná záměna různých perorálních forem takrolimu s odlišnými
distribučními charakteristikami je nebezpečná. Může vést k rejekci štěpu nebo zvýšenému výskytu
nežádoucích účinků, včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese, v důsledku klinicky
významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou
takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo režimu dávkování lze
provádět pouze pod přímým dohledem odborníka na transplantologii na jakoukoli jinou formu je nutno monitorovat terapeutické hladiny a provést úpravu dávky tak, aby se
systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni.

Dávkování

Doporučené počáteční dávky, které jsou uvedeny níže, jsou myšleny pouze jako návod. V počátečním
pooperačním období je přípravek Tacforius běžně podáván v kombinaci s jinými imunosupresivy.
Dávky se mohou lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu. Dávkování léčivého
přípravku Tacforius musí být založeno primárně na individuálním klinickém zhodnocení rejekce
a tolerability každého pacienta, doplněném sledováním hladiny takrolimu v krvi „Sledování terapeutických hladin“změnu imunosupresivního režimu.

U pacientů po transplantaci ledvin nebo jater de novo byla 1. den hodnota AUC0-24 takrolimu při
shodných dávkách u tobolek s prodlouženým uvolňováním o 30 %, resp. 50 % nižší než u tobolek
s okamžitým uvolňováním. Do 4. dne byla systémová expozice vycházející z měření minimálních
hladin u pacientů po transplantaci ledvin i jater u obou forem podobná. Během prvních dvou týdnů po
transplantaci se u přípravku Tacforius doporučuje pečlivé a pravidelné monitorování minimálních
hladin takrolimu, aby se zajistila adekvátní expozice léku v časném potransplantačním období.
Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může u přípravku Tacforius trvat několik
dní, než se po úpravě režimu dávkování dosáhne ustáleného stavu.

Aby se zabránilo rejekci transplantovaného štěpu, musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá a nelze
tedy stanovit maximální délku perorálního podávání.

Profylaxe rejekce transplantátu ledviny

Léčbu přípravkem Tacforius je třeba začít dávkou 0,20-0,30 mg/kg/den podanou v jedné dávce ráno.
Podávání má být zahájeno do 24 hodin po ukončení chirurgického zákroku.

V potransplantačním období se dávky přípravku Tacforius obvykle snižují. V některých případech je
možné vysadit současnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem Tacforius.
Potransplantační změny stavu pacienta mohou změnit farmakokinetiku takrolimu a vyžadovat další
úpravu dávky.

Profylaxe rejekce transplantátu jater

Léčbu přípravkem Tacforius je třeba začít dávkou 0,10-0,20 mg/kg/den podanou v jedné dávce ráno.
Podávání má být zahájeno přibližně 12-18 hodin po ukončení chirurgického zákroku.

V potransplantačním období se dávky přípravku Tacforius obvykle snižují. V některých případech je
možné vysadit současnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem Tacforius.
Potransplantační změny stavu pacienta mohou změnit farmakokinetiku takrolimu a vyžadovat další
úpravu dávky.

Konverze pacientů léčených tobolkami s okamžitým uvolňováním takrolimu na Tacforius

U pacientů – příjemců alotransplantátu, kteří jsou na udržovací léčbu tobolkami s okamžitým
uvolňováním podávanými dvakrát denně a u nichž je nutný převod na Tacforius jednou denně, má být
tento převod proveden v poměru 1:1
U stabilizovaných pacientů převáděných z tobolek s okamžitým uvolňováním takrolimu 2x denněexpozice takrolimu takrolimu. Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu u tobolek s prodlouženým uvolňováním takrolimu podobný jako u tobolek s okamžitým uvolňováním
takrolimu. Při konverzi z tobolek s okamžitým uvolňováním takrolimu na tobolky s prodlouženým
uvolňováním přípravku Tacforius mají být minimální hladiny takrolimu měřeny před konverzí
a během 2 týdnů po konverzi. Po konverzi je třeba monitorovat minimální hladiny takrolimu
a v případě potřeby provést úpravu dávky tak, aby se udržela podobná systémová expozice. Dávky je
třeba upravovat tak, aby se zajistila podobná úroveň systémové expozice.

Konverze z cyklosporinu na takrolimus

Převádění pacientů z léčby založené na cyklosporinu na léčbu založenou na takrolimu je nutné
provádět opatrně nedoporučuje. Léčba přípravkem Tacforius má být zahájena s ohledem na koncentraci cyklosporinu
v krvi a po zvážení klinického stavu pacienta. V případě zvýšených hladin cyklosporinu v krvi je
vhodné podávání takrolimu odložit. V praxi byla léčba takrolimem zahajována 12-24 hodin po
ukončení léčby cyklosporinem. Po změně léčby je třeba pokračovat ve sledování hladiny cyklosporinu
v krvi, protože může být ovlivněna jeho clearance.

Léčba rejekce alogenního štěpu

Mezi opatření používaná ke zvládnutí epizod rejekce patří zvýšení dávky takrolimu, doplňková léčba
kortikosteroidy nebo krátkodobé podávání monoklonálních nebo polyklonálních protilátek. Pokud se
objeví známky toxicity, jako je výskyt závažných nežádoucích účinků dávku přípravku Tacforius snížit.

Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci ledvin nebo jater
Konverze z jiných imunosupresiv na Tacforius podávaný jednou denně má být zahájena počáteční
perorální dávkou doporučovanou u transplantace ledvin, resp. jater, pro profylaxi rejekce
transplantátu.

Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci srdce
Dospělým pacientům převáděným na Tacforius má být podávána počáteční perorální dávka
0,15 mg/kg/den jednou denně, a to ráno.

Léčba rejekce alogenního štěpu po jiných typech transplantací
Ačkoliv nejsou s tobolkami s prodlouženým uvolňováním takrolimu žádné klinické zkušenosti
u pacientů po transplantaci plic, pankreatu a střeva, tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu byly
u pacientů po transplantaci plic používány v počáteční perorální dávce 0,10-0,15 mg/kg/den,
u pacientů po transplantaci pankreatu v počáteční perorální dávce 0,2 mg/kg/den a u pacientů po
transplantaci střeva v počáteční perorální dávce 0,3 mg/kg/den.

Sledování terapeutických hladin

Dávkování musí být primárně založeno na klinickém odhadu rejekce a tolerance u každého
jednotlivého pacienta; pomocným vodítkem jsou výsledky monitorování minimálních hladin
takrolimu v plné krvi.

Pro optimalizaci dávky je dostupných několik imunologických metod stanovení koncentrace takrolimu
v plné krvi. Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na konkrétní klinické
případy opatrně a v souvislosti s použitou metodou. V současné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi
sledovány pomocí imunologických metod. Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu a systémovou expozicí uvolňováním takrolimu – obdobný.

V potransplantačním období mají být monitorovány minimální hladiny takrolimu v krvi. Stanovení
minimální hladiny takrolimu v krvi se má provádět přibližně 24 hodin po podání přípravku Tacforius,
tedy těsně před podáním další dávky. Doporučuje se časté monitorování minimálních hladin takrolimu
během prvních dvou týdnů po transplantaci a další periodické monitorování v udržovací fázi léčby.
Minimální hladiny takrolimu v krvi je třeba rovněž pečlivě monitorovat po konverzi z tobolek
s okamžitým uvolňováním takrolimu na Tacforius, při změnách dávky, změně imunosupresivního
režimu a současném podávání látek, které mohou ovlivnit koncentraci takrolimu v plné krvi bod 4.5k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může trvat několik dní, než se po úpravě režimu
dávkování přípravku Tacforius dosáhne cílového ustáleného stavu.

Údaje z klinických studií naznačují, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže se minimální
hladina takrolimu v krvi udržuje pod hodnotou 20 ng/ml. Při interpretaci hladin v plné krvi je nutné
zvažovat klinický stav pacienta. V klinické praxi byly minimální hladiny takrolimu v plné krvi
v raném potransplantačním období obvykle v rozsahu 5-20 ng/ml u pacientů po transplantaci jater
a 10-20 ng/ml u pacientů po transplantaci ledvin a srdce. V průběhu následné udržovací léčby byly
hodnoty krevní koncentrace u pacientů po transplantaci jater, ledvin i srdce obvykle v rozmezí
5-15 ng/ml.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely minimální
krevní hladiny takrolimu v doporučeném cílovém rozmezí.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že farmakokinetika takrolimu není ovlivněna funkcí ledvin není třeba dávku upravovat. Vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se však
doporučuje pečlivé sledování renálních funkcí sérového kreatininu, výpočtu clearance kreatininu a sledování vylučování moči
Rasa
Ve srovnání s bělochy mohou černošští pacienti vyžadovat k dosažení podobných minimálních
hladin vyšší dávky takrolimu.

Pohlaví
Nebyly doloženy žádné rozdíly mezi muži a ženami v dávkách potřebných k dosažení
podobných minimálních koncentrací.

Starší pacienti
Z doposud získaných poznatků nevyplývá, že by se dávkování takrolimu u starších pacientů mělo
upravovat.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Tacforius u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena.
Dostupné jsou omezené údaje, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Tacforius je perorální forma takrolimu podávaná jednou denně. Doporučuje se podávat perorální denní
dávku přípravku Tacforius v jedné ranní dávce. Tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním přípravku
Tacforius je třeba užít ihned po vyjmutí z blistru. Pacienty je třeba upozornit, aby nepolykali
vysoušedlo. Tobolky mají být spolknuty celé s tekutinou Obecně se má Tacforius užívat nalačno nebo alespoň 1 hodinu před nebo 2-3 hodiny po jídle, aby se
tak dosáhlo maximální absorpce má dávku užít co nejdříve během téhož dne. Nemá užít dvojnásobnou dávku příští ráno.

U pacientů, kteří nemohou v období těsně po transplantaci užívat perorální formu, lze léčbu
takrolimem zahájit intravenózně infuzní roztokperorální formu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hypersenzitivita na jiné makrolidy.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Byly pozorovány lékové chyby včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn
forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. Tyto záměny vedly k závažným
nežádoucím účinkům včetně rejekce štěpu a dalším nežádoucím účinkům, které mohou být důsledkem
buď nedostatečné nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou
takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo režimu dávkování lze
provádět pouze pod přímým dohledem specialisty na transplantaci
Tacforius se nedoporučuje podávat dětem do 18 let vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti
a/nebo účinnosti.

Klinická data k léčbě rejekce alotransplantátu rezistentní na jiná imunosupresiva u dospělých pacientů
nejsou pro formu takrolimu s prodlouženým uvolňováním dosud k dispozici.

Klinická data pro profylaxi rejekce transplantátu u dospělých příjemců srdečního alogenního štěpu
nejsou pro formu takrolimu s prodlouženým uvolňováním dosud k dispozici.

V iniciální potransplantační fázi má být rutinně prováděno vyšetřování následujících parametrů: krevní
tlak, EKG, neurologický a zrakový stav, glykemie nalačno, elektrolyty a ledvinové funkční testy, hematologické parametry, srážlivost a hladina bílkovin v plazmě. Pokud
dojde ke klinicky relevantním změnám sledovaných parametrů, je třeba zvážit příslušnou úpravu
imunosupresivního režimu.

Látky s potenciálem k interakcím

Inhibitory nebo induktory CYP3A4 se smí podávat současně s takrolimem pouze po konzultaci
s odborníkem na transplantologii, a to vzhledem k možným k lékovým interakcím vedoucím
k závažným nežádoucím účinkům, včetně rejekce nebo toxicity
Inhibitory CYP3A
Současné podávání s inhibitory CYP3A4 může zvýšit hladinu takrolimu v krvi, což může vést
k závažným nežádoucím účinkům, včetně nefrotoxicity, neurotoxicity a prodloužení QT intervalu.
Doporučuje se vyhnout se současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 kobicistat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin nebo
josamycinsledovat, počínaje od prvních dnů současného podávání pod dohledem odborníka na transplantologii,
a v případě nutnosti jeho dávku přizpůsobit tak, aby se udržela podobná úroveň expozice takrolimu.
Také je třeba pečlivě sledovat funkci ledvin, EKG včetně QT intervalu a klinický stav pacienta.
Úpravu dávky je třeba provést na základě okolností individuálních pro každého pacienta. V době
zahájení léčby může být nutné okamžité snížení dávky
Stejně tak může přerušení podávání inhibitorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což
vede k subterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled
odborníka na transplantologii.

Induktory CYP3A
Současné podávání s induktory CYP3A4 může snížit hladinu takrolimu v krvi, což může vést
k vyššímu riziku rejekce transplantátu. Doporučuje se vyhnout se současnému podávání takrolimu se
silnými induktory CYP3A4 být od prvních dnů současného podávání pravidelně sledovány hladiny takrolimu v krvi pod dohledem
odborníka na transplantologii a v případě nutnosti jeho dávka přizpůsobena tak, aby se udržela
podobná úroveň expozice takrolimu. Také je třeba pečlivě sledovat funkci štěpu
Stejně tak může přerušení podávání induktorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což
vede k supraterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled
odborníka na transplantologii.

P-glykoprotein

Při současném podávání takrolimu s přípravky, které inhibují P-glykoprotein, je třeba postupovat
opatrně, protože může dojít ke zvýšení hladin takrolimu. Je třeba pečlivě sledovat hladiny takrolimu
v plné krvi a klinický stav pacienta. Může být nutná úprava dávky takrolimu
Rostlinné přípravky

Vzhledem k riziku interakcí vedoucích buď k poklesu krevních koncentrací takrolimu a snížení
klinického účinku takrolimu, nebo ke zvýšení krevních koncentrací takrolimu a riziku toxicity
takrolimu, je třeba se vyhnout užívání rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou

Jiné interakce

Je nutné se vyhnout současnému podávání cyklosporinu a takrolimu. Pacientům, kterým je podáván
takrolimus poté, co užívali cyklosporin, je nutné věnovat pozornost
Je třeba se vyhnout podávání vysokých dávek draslíku a draslík šetřících diuretik
Některé kombinace takrolimu s látkami, o nichž je známo, že mají neurotoxický účinek, mohou
riziko tohoto účinku zvyšovat
Vakcinace

Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem
může být méně účinná. Je třeba se vyhnout podávání vakcín se živými oslabenými kmeny.

Nefrotoxicita

Takrolimus může vyvolat poruchu funkce ledvin u pacientů po transplantaci. Akutní poškození
ledvin může bez patřičného zásahu přejít do chronického postižení ledvin. Pacienty s poruchou
funkce ledvin je třeba pečlivě sledovat, protože může být nutné snížení dávky takrolimu. Riziko
nefrotoxicity se může zvýšit při současném podávání s jinými nefrotoxickými léky bod 4.5účinky. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je nutno pečlivě sledovat minimální hladinu
takrolimu v krvi a funkci ledvin a při výskytu nefrotoxicity zvážit snížení dávky.

Gastrointestinální poruchy

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny gastrointestinální perforace. Protože
gastrointestinální perforace je z léčebného pohledu závažná událost, která může vést k vážnému
zdravotnímu stavu nebo k ohrožení života, je třeba zvážit adekvátní léčbu ihned, jakmile se
objeví podezřelé symptomy nebo příznaky.

Vzhledem k tomu, že hladiny takrolimu v krvi se mohou významně měnit při průjmových stavech, je
třeba v těchto případech koncentraci takrolimu monitorovat zvlášť pečlivě.

Srdeční poruchy

Vzácně byly u pacientů léčených takrolimem s okamžitým uvolňováním pozorovány ventrikulární
hypertrofie a hypertrofie septa hlášené jako kardiomyopatie; ty se mohou vyskytnout i u takrolimu
s prodlouženým uvolňováním. Většina takových případů byla reverzibilní a docházelo k nim tehdy,
kdy byly minimální koncentrace takrolimu v krvi mnohem vyšší než doporučované maximální
hladiny. Další faktory, u nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko výskytu těchto klinických stavů,
zahrnovaly již dříve existující srdeční choroby, léčbu kortikosteroidy, hypertenzi, dysfunkci ledvin
nebo jater, infekce, retenci tekutin a edém. U vysoce rizikových pacientů s výraznou imunosupresí je
proto nutné provádět před transplantací i po transplantaci 9-12 měsícíchdojde k rozvoji abnormalit, je třeba uvážit snížení dávky přípravku Tacforius nebo změnu léčby na
jiný imunosupresivní přípravek. Takrolimus může prodloužit QT interval a může způsobit torsades de
pointes. S opatrností je třeba přistupovat k pacientům s rizikovými faktory pro prodloužení QT
intervalu, včetně pacientů s osobní nebo rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu, městnavým
srdečním selháním, bradyarytmiemi a dysbalancemi elektrolytů. S opatrností je také třeba přistupovat
k pacientům s diagnostikovaným nebo suspektním vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu nebo
získaným prodloužením QT intervalu nebo k pacientům, kteří užívají konkomitantní medikaci, o níž je
známo, že prodlužuje QT interval, vyvolává dysbalance elektrolytů nebo zvyšuje expozici takrolimu

Lymfoproliferativní poruchy a malignity

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy lymfoproliferativních poruch spojených s virem
Epsteina-Barrové současné podávání imunosupresiv, jako jsou antilymfotické protilátky daklizumabhlášeno zvýšené riziko vývoje lymfoproliferativních poruch. V této skupině pacientů je tedy třeba před
podáním přípravku Tacforius ověřit EBV-VCA sérologický stav. Během léčby se doporučuje pečlivé
monitorování pomocí EBV-PCR. Pozitivní EBV-PCR může přetrvávat měsíce a sama o sobě nemusí
být známkou lymfoproliferativní choroby nebo lymfomu.

Stejně jako u jiných vysoce účinných imunosupresiv není míra rizika vzniku sekundárního novotvaru
známa
Tak jako u jiných imunosupresiv, vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku maligních změn kůže, má
být vystavení slunečnímu a ultrafialovému světlu omezeno tím, že pacienti nosí ochranné oblečení
a používají ochranný krém s vysokým ochranným faktorem.

Infekce včetně oportunních infekcí

Pacienti léčení imunosupresivy včetně takrolimu mají zvýšené riziko infekcí včetně oportunních
infekcí s virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie rovněž vystaveni zvýšenému riziku infekcí spojených s virovou hepatitidou hepatitidy B a C a de novo infekci, jakož i hepatitidě E, která může přejít do chronické formyinfekce jsou často spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo
dokonce fatálním stavům včetně rejekce štěpu. Je třeba, aby lékař bral tyto skutečnosti v úvahu při
diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí jater nebo ledvin
nebo s neurologickými příznaky. Prevence a léčba mají být v souladu s příslušnými klinickými
pokyny.

Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom
U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt reverzibilního posteriorního encefalopatického
syndromu hlavy, změny duševního stavu, záchvaty a poruchy vidění, je třeba provést radiologické vyšetření
a výskytu záchvatů a okamžité přerušení systémového podávání takrolimu. Pokud se přijmou příslušná
opatření, většina pacientů se zcela uzdraví.

Oční poruchy

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny oční poruchy, které někdy vyústily až ve ztrátu zraku.
V některých případech byl problém vyřešen převodem na jiné imunosupresivum. Pacienty je třeba
poučit, aby hlásili změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy
zorného pole. V takových případech je doporučeno rychlé vyšetření a případné odeslání
k oftalmologovi.

Trombotická mikroangiopatie trombotické trombocytopenické purpury
Diagnóza TMA včetně hemolyticko-uremického syndromu purpury u pacientů s hemolytickou anemií, trombocytopenií, únavou, kolísavými neurologickými projevy,
poruchou funkce ledvin a horečkou. Pokud je diagnostikována TMA je nutné okamžitě zahájit léčbu
a ošetřující lékař má zvážit přerušení podávání takrolimu.

Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR everolimussyndromu a trombotické trombocytopenické purpury
Čistá aplazie červené řady

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady těchto pacientů se vyskytovaly rizikové faktory PRCA, jako je infekce parvovirem B19, prodělávané
onemocnění nebo současné podávání léčivých přípravků spojených s PRCA.

Zvláštní populace

Zkušenosti u pacientů jiné než bílé populace a u pacientů se zvýšeným imunologickým rizikem retransplantace, průkaz panelu reaktivních protilátek
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky
Pomocné látky

- Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

- Ponceau 4R
Může způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolické interakce

Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním CYP3A4. Byla také prokázána
gastrointestinální metabolizace pomocí CYP3A4 ve střevní stěně. Současné užívání léčivých
přípravků nebo léků rostlinného původu, o nichž je známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může
ovlivnit metabolismus takrolimu, a tím zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi. Stejně tak může
přerušení podávání takových léčivých přípravků nebo léků rostlinného původu ovlivnit rychlost
metabolismu takrolimu, a tím i hladiny takrolimu v krvi.

Farmakokinetické studie ukázaly, že zvýšení hladin takrolimu v krvi při současném podávání
s inhibitory CYP3A4 je hlavně důsledkem zvýšení perorální biologické dostupnosti takrolimu vlivem
inhibice gastrointestinálního metabolismu. Účinek na jaterní clearance není výrazný.

Důrazně se doporučuje důkladně sledovat hladiny takrolimu v krvi, a to pod dohledem odborníka na
transplantologii, stejně jako sledovat funkci štěpu, prodloužení QT intervalu a jiné nežádoucí účinky, včetně neurotoxicity, pokud jsou současně podávány látky, které mohou
ovlivňovat metabolismus CYP3A4 a v případě nutnosti upravit nebo přerušit podávání takrolimu tak,
aby jeho hladiny zůstaly stejné podáván takrolimus současně s jinými látkami, které mají vliv na CYP3A4, protože účinky na
expozici takrolimu tak mohou být zesíleny nebo potlačeny.

Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus, jsou uvedeny v tabulce níže. Uvedené příklady
lékových interakcí nelze považovat za kompletní nebo vyčerpávající a v případě jakéhokoli léku, který
je podáván současně s takrolimem, je nutné následovat informace o daném přípravku týkající se cesty
metabolismu, interakcí, potenciálních rizik a specifických opatření, které je třeba vzít v potaz při
současném podávání.

Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus

Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
Grapefruit nebo grapefruitová
šťáva
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
QT intervaluVyvarujte se grapefruitu nebo
grapefruitové šťávy.
Cyklosporin Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi.
Kromě toho se mohou vyskytnout
synergistické/aditivní nefrotoxické
účinky.
Simultánního používání
cyklosporinu a takrolimu je
třeba se vyvarovat Přípravky, o nichž je známo,
že mají nefrotoxické nebo
neurotoxické účinky:
aminoglykosidy, inhibitory
gyrázy, vankomycin,
sulfamethoxazol +
trimethoprim, NSA,
ganciklovir, aciklovir,
amfotericin B, ibuprofen,
cidofovir, foskarnet
Může zesílit nefrotoxické nebo
neurotoxické účinky takrolimu.
Je nutno vyhnout se
současnému podávání s léky,
které mají známé nefrotoxické
účinky. Pokud je současné
podávání nevyhnutelné, sledujte
funkci ledvin a jiné nežádoucí
účinky a v případě nutnosti
upravte dávku takrolimu.
Silné inhibitory CYP3A4:
antimykotika
itrakonazol, posakonazol,
vorikonazolantibiotika
troleandomycin,
klarithromycin, josamycininhibitory HIV proteáz
sachinavirproteáz boceprevir a kombinace
ombitasviru a paritapreviru
s ritonavirem při užívání
s dasabuvirem i bez nějnefazodon, látka
k optimalizaci
farmakokinetiky kobicistat
a inhibitory kinázy idelalisib
a ceritinib.
Silné interakce byly také
pozorovány u makrolidového
antibiotika erythromycinu.

Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
prodloužení QT intervaluvyžadují pečlivé sledování bod 4.4Může dojít k rychlému
a prudkému zvýšení hladiny
takrolimu již během 1-3 dnů po
současném podávání, a to
navzdory okamžitému snížení
dávky takrolimu. Celková
expozice takrolimu se může zvýšit
> 5krát. Při podávání v kombinaci
s ritonavirem se expozice
takrolimu může zvýšit > 50krát.
Téměř u všech pacientů může být
vyžadováno snížení dávky
takrolimu a může být nezbytné
i dočasné vysazení takrolimu.
Účinek na koncentrace takrolimu
v krvi může přetrvávat po dobu
několika dnů od ukončení
současného podávání.
Doporučuje se vyhnout se
současnému podávání. Pokud je
současné podávání silného
inhibitoru CYP3Anevyhnutelné, zvažte vynechání
dávky takrolimu v den zahájení
podávání silného inhibitoru
CYP3A4. Podávání takrolimu
obnovte následující den ve
snížené dávce podle
koncentrace takrolimu v krvi.
Změny v dávce takrolimu
a/nebo ve frekvenci dávkování
je třeba provádět individuálně,
tedy v případě potřeby upravit
na základě minimálních
koncentrací takrolimu, které je
třeba zhodnotit na začátku
léčby, často sledovat v jejím
průběhu dnůukončení podávání inhibitoru
CYP3A4. Po jeho ukončení se
vhodná dávka a dávkování řídí
koncentracemi takrolimu v krvi.
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení
QT intervalu a jiné nežádoucí
účinky.
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
Středně silné nebo slabé
inhibitory CYP3A4:
antimykotika
isavukonazol, klotrimazol,
mikonazolantibiotika
blokátory kalciového kanálu
diltiazem, verapamilamiodaron, danazol,
ethinylestradiol, lansoprazol,
omeprazol, HCV antivirotika
elbasvir/grazoprevir
a glecaprevir/pibrentasvir,
antivirotikum proti CMV
letermovir a inhibitory
tyrosinkinázy nilotinib,
krizotinib a imatinib
a obsahující extrakt z rostliny
Schisandra sphenanthera
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
QT intervaludojít k rychlému zvýšení hladiny
takrolimu.

Pravidelně sledujte minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi, počínaje od prvních pár
dnů současného podávání.
V případě nutnosti snižte dávku
takrolimu Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení
QT intervalu a jiné nežádoucí
účinky.
In vitro bylo prokázáno, že
následující látky jsou
potenciálními inhibitory
metabolismu takrolimu:
bromokriptin, kortizon,
dapson, ergotamin, gestoden,
lidokain, mefenytoin,
midazolam, nilvadipin,
norethisteron, chinidin,
tamoxifen.
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
QT intervaluSledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti snižte
dávku takrolimu Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení
QT intervalu a jiné nežádoucí
účinky.
Silné induktory CYP3A4:
rifampicin, fenytoin,
karbamazepin, apalutamid,
enzalutamid, mitotan nebo
třezalka tečkovaná
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce bod 4.4Maximálního účinku na
koncentrace takrolimu v krvi lze
dosáhnout za 1-2 týdny po
současném podávání. Tento
účinek může přetrvávat po dobu
1-2 týdnů od ukončení léčby.
Doporučuje se vyhnout se
současnému podávání. Pokud je
nevyhnutelné, u pacientů může
být vyžadováno zvýšení dávky
takrolimu. Změny v dávce
takrolimu je třeba provádět
individuálně, tedy v případě
potřeby upravit na základě
minimálních koncentrací
takrolimu, které je třeba
zhodnotit na začátku léčby,
sledovat je často po celou dobu
léčby a znovu je zhodnotit po
ukončení podávání induktoru
CYP3A4. Po ukončení podávání
induktoru CYP3A4 může být
nutné dávku takrolimu postupně
upravit. Pečlivě sledujte funkci
štěpu.
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
Středně silné induktory
CYP3A4:
metamizol, fenobarbital,
isoniazid, rifabutin, efavirenz,
etravirin, nevirapin
Slabé induktory CYP3A4:
flukloxacilin
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce bod 4.4Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti zvyšte
dávku takrolimu Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Kaspofungin Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce.
Mechanismus interakce nebyl
zatím potvrzen.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti zvyšte
dávku takrolimu Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Kanabidiol a kanabidiolu byly hlášeny
zvýšené hladiny takrolimu v krvi.
To může být způsobeno inhibicí
střevního P-glykoproteinu, což
vede ke zvýšené biologické
dostupnosti takrolimu.
Při současném podávání
takrolimu a kanabidiolu je třeba
pečlivě sledovat výskyt
nežádoucích účinků. Sledujte
minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě potřeby upravte
dávku takrolimu Přípravky, o nichž je známo,
že mají vysokou afinitu
k plazmatickým bílkovinám,
např.: NSAID, perorální
antikoagulancia nebo
perorální antidiabetika
Takrolimus je velkou měrou vázán
na plazmatické bílkoviny. Je třeba
uvážit možné interakce s jinými
léčivými látkami, o nichž je
známo, že mají vysokou afinitu
k plazmatickým bílkovinám.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu Prokinetika: metoklopramid,
cimetidin a magnesium-
aluminium-hydroxid
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
QT intervaluSledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti snižte
dávku takrolimu Pečlivě sledujte funkci ledvin,
prodloužení QT intervalu na
EKG a jiné nežádoucí účinky.
Udržovací dávky
kortikosteroidů
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce bod 4.4Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti zvyšte
dávku takrolimu Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Vysoká dávka prednizolonu
nebo methylprednizolonu
Při podávání k léčbě akutní
rejekce může mít vliv na hladiny
takrolimu v krvi sníženíSledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu.
Léčba přímo působícími
antivirotiky Může mít vliv na farmakokinetiku
takrolimu způsobený změnami ve
funkci jater během léčby DAA
v souvislosti s clearance viru
hepatitidy. Může dojít ke snížení
hladin takrolimu v krvi. Potenciál
některých DAA k inhibici
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu, aby byla
nadále zajištěna jeho účinnost
a bezpečnost.
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
CYP3A4 však může tento účinek
potlačit nebo vést ke zvýšení
hladin takrolimu v krvi.

Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR výskytu trombotické mikroangiopatie trombocytopenické purpury
Vzhledem k tomu, že léčba takrolimem může zapříčinit hyperkalémii nebo může zvýšit již existující
hyperkalémii, je třeba vyvarovat se vysokého příjmu draslíku nebo podávání diuretik šetřících draslík
podávání takrolimu s dalšími přípravky zvyšujícími hladinu draslíku jako například trimethoprim
a kotrimoxazol diuretikum šetřící draslík stejně jako amilorid. Doporučuje se důsledná kontrola hladiny draslíku.

Vliv takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků

Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4. Z toho důvodu může současné užívání takrolimu s léčivými
přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnit metabolismus těchto
léčivých přípravků. Současné podávání takrolimu prodlužuje poločas cyklosporinu. Kromě toho se
mohou vyskytnout synergistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z tohoto důvodu se kombinované
podávání cyklosporinu a takrolimu nedoporučuje, a pokud se takrolimus podává pacientům, kteří
předtím užívali cyklosporin, je třeba dbát zvýšené opatrnosti Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladiny fenytoinu v krvi.
Takrolimus může snížit clearance steroidních antikoncepčních prostředků. Poněvadž to může mít za
následek zvýšenou expozici těmto hormonům, je třeba zvláštní opatrnosti při rozhodování
o kontracepčních opatřeních.
Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z klinických údajů lze soudit, že
farmakokinetika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna.
Údaje ze zkoušek na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a zvyšovat poločas
pentobarbitalu a antipyrinu.

Kyselina mykofenolová. U pacientů léčených současně kyselinou mykofenolovou a cyklosporinem je
nutno dbát zvýšené opatrnosti při převodu z cyklosporinu, který zasahuje do enterohepatální
recirkulace kyseliny mykofenolové, na takrolimus, který tento účinek postrádá. Převedení na
takrolimus může vést ke změnám expozice kyselině mykofenolové. Léčivé látky, které zasahují do
enterohepatálního oběhu, mají schopnost snižovat hladinu kyseliny mykofenolové v plazmě a její
účinnost. Při přechodu z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak může být vhodné monitorovat
hladinu kyseliny mykofenolové.

Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem
může být méně účinná. Je třeba se vyhnout podávání vakcín se živými oslabenými kmeny bod 4.4
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje získané ve studiích u člověka potvrdily, že takrolimus prochází placentou. Omezené údaje od
příjemců transplantovaných orgánů neprokazují, že by ve srovnání s jinými imunosupresivními
léčivými přípravky bylo riziko nežádoucích účinků a vlivu na průběh a výsledek těhotenství během
léčby takrolimem zvýšeno. Nicméně byly hlášeny případy samovolných potratů. Doposud nejsou
k dispozici žádné jiné relevantní epidemiologické údaje.
Podání takrolimu těhotným ženám lze zvážit, pokud je tato léčba nutná, neexistuje bezpečnější
alternativa a očekávaný přínos ospravedlní potenciální riziko pro plod. V případě expozice in utero se
doporučuje sledování novorozence s ohledem na potenciální nežádoucí účinky takrolimu na ledviny53,7 %; ukázalo se nicméně, že většina novorozenců měla vzhledem ke svému gestačnímu věku
normální porodní váhu7,2 %U potkanů a králíků způsobuje takrolimus embryofetální toxicitu, a to v dávkách, které vykazují
toxicitu pro matku
Kojení

Údaje získané ve studiích u člověka dále potvrdily, že takrolimus je vylučován do mateřského mléka.
Protože se nedá vyloučit škodlivý vliv na novorozence, nemají ženy v době užívání přípravku
Tacforius kojit.

Fertilita

U potkanů byl pozorován negativní vliv takrolimu na fertilitu samců spermií
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Takrolimus může způsobit zrakové a neurologické poruchy. Tento účinek může být zvýšen, jestliže je
takrolimus podáván současně s alkoholem.

Studie hodnotící účinky takrolimu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Vzhledem k základnímu onemocnění a množství současně podávaných léků je profil nežádoucích
účinků spojených s imunosupresivy často těžké stanovit.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky funkce ledvin, hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkalemie, infekce, hypertenze
a insomnie.

Seznam nežádoucích účinků uvedených v tabulce

Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté <1/10není známo podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace

Tak jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv jsou také při léčbě takrolimem pacienti často
vystaveni zvýšenému riziku infekcí dříve vzniklých infekcí se může zhoršit. Mohou vzniknout jak generalizované, tak lokalizované
infekce.
U pacientů léčených imunosupresivy včetně tobolek s prodlouženým uvolňováním takrolimu byly
hlášeny případy infekce CMV, nefropatie spojené s virem BK a progresivní multifokální
leukoencefalopatie
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
U pacientů léčených imunosupresivy je zvýšené riziko vzniku malignit. V souvislosti s léčbou
takrolimem byly hlášeny benigní a maligní novotvary, včetně lymfoproliferativních poruch
spojených s EBV a malignit kůže.

Poruchy krve a lymfatického systému
časté: anemie, trombocytopenie, leukopenie, abnormální výsledky analýzy erytrocytů,
leukocytóza
méně časté: koagulopatie, pancytopenie, neutropenie, abnormální výsledky analýz koagulace
a krvácení, trombotická mikroangiopatie
vzácné: trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinemie
není známo: čistá aplazie červené krevní řady, agranulocytóza, hemolytická anemie, febrilní
neutropenie.

Poruchy imunitního systému

U pacientů, kteří užívají takrolimus, byly pozorovány alergické a anafylaktoidní reakce
Endokrinní poruchy
vzácné: hirsutismus.

Poruchy metabolismu a výživy
velmi časté: diabetes mellitus, hyperglykemické stavy, hyperkalemie
časté: metabolické acidózy, abnormality jiných elektrolytů, hyponatremie, retence tekutin,
hypeurikemie, hypomagnesemie, hypokalemie, hypokalcemie, snížená chuť k jídlu,
hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hypofosfatemie
méně časté: dehydratace, hypoglykemie, hypoproteinemie, hyperfosfatemie.

Psychiatrické poruchy
velmi časté: insomnie
časté: zmatenost a dezorientace, deprese, příznaky úzkosti, halucinace, duševní poruchy,
depresivní nálada, poruchy a změny nálady, noční můry
méně časté: psychotické poruchy.

Poruchy nervového systému
velmi časté: bolest hlavy, tremor
časté: poruchy nervového systému, záchvaty, poruchy vědomí, periferní neuropatie, závratě,
parestezie a dysestezie, zhoršené psaní
méně časté: encefalopatie, krvácení do centrálního nervového systému a cévní mozkové příhody,
kóma, abnormality mluvy a jazyku, obrna a paréza, amnézie
vzácné: hypertonie
velmi vzácné: myastenie
není známo: syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie
Poruchy oka
časté: poruchy oka, rozmazané vidění, fotofobie
méně časté: katarakta
vzácné: slepota
není známo: neuropatie zrakového nervu.

Poruchy ucha a labyrintu
časté: tinitus
méně časté: hypoakusie
vzácné: percepční hluchota
velmi vzácné: porucha sluchu.

Srdeční poruchy
časté: ischemická choroba srdeční, tachykardie
méně časté: srdeční selhání, ventrikulární arytmie a zástava srdce, supraventrikulární arytmie,
kardiomyopatie, ventrikulární hypertrofie, palpitace
vzácné: perikardiální výpotek
velmi vzácné: torsades de pointes.

Cévní poruchy
velmi časté: hypertenze
časté: tromboembolické a ischemické příhody, cévní hypotenzivní poruchy, krvácení,
periferní vaskulární poruchy
méně časté: hluboká žilní trombóza končetin, šok, infarkt.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
časté: poruchy parenchymu plic, dyspnoe, pleurální výpotek, kašel, faryngitida, nazální
kongesce a záněty
méně časté: respirační selhání, poruchy respiračního traktu, astma
vzácné: syndrom akutní respirační tísně.

Gastrointestinální poruchy
velmi časté: průjem, nauzea
časté: gastrointestinální známky a příznaky, zvracení, gastrointestinální a abdominální
bolest, gastrointestinální zánětlivé stavy, gastrointestinální krvácení, gastrointestinální
ulcerace a perforace, ascites, stomatitida a ulcerace, zácpa, dyspeptické známky
a příznaky, flatulence, plynatost a distenze, řídká stolice
méně časté: akutní a chronická pankreatitida, paralytický ileus, refluxní choroba jícnu, porucha
vyprazdňování žaludku
vzácné: pankreatická pseudocysta, subileus.

Poruchy jater a žlučových cest
časté: poruchy žlučových cest, hepatocelulární poškození a hepatitida, cholestáza a ikterus
vzácné: venookluzivní choroba jater, trombóza arteria hepatica
velmi vzácné: selhání jater.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
časté: vyrážka, pruritus, alopecie, akné, zvýšené pocení
méně časté: dermatitida, fotosenzitivita
vzácné: toxická epidermální nekrolýza velmi vzácné: Stevensův-Johnsonův syndrom.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
časté: artralgie, bolest zad, svalové křeče, bolest v končetině
méně časté: kloubní poruchy
vzácné: snížená pohyblivost.

Poruchy ledvin a močových cest
velmi časté: porucha funkce ledvin
časté: renální selhání, akutní renální selhání, toxická nefropatie, renální tubulární nekróza,
močové abnormality, oligurie, příznaky postižení močového měchýře a uretry
méně časté. hemolyticko-uremický syndrom, anurie
velmi vzácné: nefropatie, hemoragická cystitida.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně časté: dysmenorea a děložní krvácení.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
časté: horečnaté poruchy, bolest a diskomfort, astenické stavy, edém, porucha percepce
tělesné teploty
méně časté: onemocnění podobající se chřipce, pocit nervozity, abnormální pocit, multiorgánové
selhání, pocit tlaku na hrudi, teplotní intolerance
vzácné: pád, vřed, tíseň na hrudi, žízeň
velmi vzácné: zvýšení množství tukové tkáně.

Vyšetření
velmi časté: abnormální funkční jaterní testy
časté: zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená tělesná hmotnost
méně časté: zvýšená amyláza, abnormální EKG nálezy, abnormality při vyšetření srdeční
frekvence a pulzu, snížená tělesná hmotnost, zvýšená laktát-dehydrogenáza v krvi
velmi vzácné: abnormální echokardiogram, prodloužení intervalu QT na EKG.

Poranění, otravy a procedurální komplikace
časté: primární dysfunkce štěpu.

Byly pozorovány lékové chyby včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn
forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. V této souvislosti byla hlášena řada
případů rejekce transplantátu
Popis vybraných nežádoucích účinků

Bolest v končetinách byla popsána v řadě publikovaných kazuistik jako součást syndromu bolesti
vyvolané inhibitory kalcineurinu a vzestupnou bolest v dolních končetinách a může být spojena se supraterapeutickými hladinami
takrolimu. Tento syndrom může reagovat na snížení dávky takrolimu. V některých případech bylo
nutné přejít na alternativní imunosupresi.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Bylo hlášeno několik případů náhodného předávkování
takrolimem s následujícími příznaky: tremor, bolest hlavy, nauzea a zvracení, infekce, kopřivka,
letargie, zvýšené hladiny dusíku močoviny v krvi, sérového kreatininu a alaninaminotransferázy.
Při předávkování takrolimem neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud k němu dojde, je třeba
zahájit obecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu.
Vysoká molekulární hmotnost, nízká rozpustnost ve vodě a rozsáhlá vazba na erytrocyty a plazmatické
bílkoviny jsou důvodem, proč se předpokládá, že takrolimus nebude dialyzovatelný. U ojedinělých
pacientů s velmi vysokými plazmatickými hladinami byla při redukci toxických koncentrací takrolimu
efektivní hemofiltrace, eventuálně hemodiafiltrace. Při perorální intoxikaci je užitečný výplach
žaludku a/nebo použití adsorbentů

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD
Mechanismus účinku

Předpokládá se, že účinek takrolimu na molekulární úrovni je zprostředkován vazbou na cytosolový
protein kalcium dependentní inhibici signálních drah T buněk, čímž se zamezí transkripci určité skupiny genů
cytokinů.

Takrolimus je silné imunosupresivum, jehož účinek byl ověřen v pokusech in vitro a in vivo.

Takrolimus zejména inhibuje tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou hlavně zodpovědné za
odhojení štěpů. Potlačuje aktivaci T buněk a proliferaci B buněk, která je závislá na T pomocných
buňkách, a také tvorbu lymfokinů receptorů interleukinu 2.

Výsledky z klinických studií s takrolimem podávaným jednou denně – tobolky s prodlouženým
uvolňováním

Transplantace jater

Účinnost a bezpečnost tobolek s prodlouženým a tobolek s okamžitým uvolňováním takrolimu, u obou
v kombinaci s kortikosteroidy, byla porovnávána u 471 de novo příjemců jaterního transplantátu.
Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce v období prvních 24 týdnů po transplantaci byla 32,6 % ve
skupině užívající tobolky s prodlouženým uvolňováním takrolimu užívající tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu s prodlouženým uvolňováním – tobolky s okamžitým uvolňovánímspolehlivosti [-5,7 %, 12,3 %]užívající tobolky s prodlouženým uvolňováním takrolimu a 90,8 % ve skupině užívající tobolky
s okamžitým uvolňováním takrolimu. Ve skupině užívající tobolky s prodlouženým uvolňováním
takrolimu zemřelo 25 pacientů uvolňováním takrolimu 24 pacientů u 85,3 % uvolňováním takrolimu
Transplantace ledvin

Účinnost a bezpečnost tobolek s prodlouženým a tobolek s okamžitým uvolňováním takrolimu, u obou
v kombinaci s mofetil-mykofenolátem příjemců ledvinového transplantátu. Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce v období prvních
24 týdnů po transplantaci byla 18,6 % ve skupině užívající tobolky s prodlouženým uvolňováním
takrolimu uvolňováníms dvanáctiměsíčním přežitím byl 96,9 % ve skupině užívající tobolky s prodlouženým uvolňováním
takrolimu a 97,5 % ve skupině užívající tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu. Ve skupině
užívající tobolky s prodlouženým uvolňováním takrolimu zemřelo 10 pacientů skupině užívající tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu 8 pacientů Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u 91,5 % takrolimu
Účinnost a bezpečnost tobolek s okamžitým uvolňováním takrolimu, cyklosporinu a tobolek
s prodlouženým uvolňováním takrolimu, u všech v kombinaci s protilátkovou indukcí basiliximabem,
MMF a kortikosteroidy, byla porovnávána u 638 de novo příjemců ledvinového transplantátu.
Incidence selhání léčby po 12 měsících rejekce nebo nemožnost dalšího sledování pacientas prodlouženým uvolňováním takrolimu uvolňováním takrolimu léčby činil -3,0 % spolehlivosti [-9,9 %, 4,0 %]s cyklosporinem a -1,9 % interval spolehlivosti [-8,9 %, 5,2 %]s cyklosporinem. Podíly pacientů s dvanáctiměsíčním přežitím byly následující: 98,6 % s prodlouženým uvolňováním takrolimua 97,6 % pacienti 10 pacientů Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u 96,7 % takrolimu
Klinická účinnost a bezpečnost tobolek s okamžitým uvolňováním takrolimu podávaných dvakrát
denně u primárních transplantací orgánů

V prospektivních studiích byl účinek perorálního takrolimu ve formě tobolek s okamžitým
uvolňováním jako primárního imunosupresiva sledován u přibližně 175 pacientů po transplantaci plic,
475 pacientů po transplantaci pankreatu a 630 pacientů po transplantaci střeva. Celkově lze říct, že
bezpečnostní profil perorálního takrolimu ve formě tobolek s okamžitým uvolňováním v těchto
uveřejněných studiích byl podobný jako v rozsáhlých studiích, kde byly tobolky s okamžitým
uvolňováním takrolimu použity jako primární léčba u transplantací jater, ledvin a srdce. Výsledky
účinnosti v největších studiích každé indikace jsou shrnuty níže.

Transplantace plic

Předběžná analýza nedávné multicentrické studie s perorálním takrolimem ve formě tobolek
s okamžitým uvolňováním se zabývala 110 pacienty, kteří podle náhodné randomizace 1:1 dostávali
buď takrolimus, nebo cyklosporin. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí
v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,05 až
0,3 mg/kg/den. V prvním roce po transplantaci byl hlášen nižší výskyt akutních rejekcí u pacientů
léčených takrolimem oproti těm, kteří byli léčeni cyklosporinem chronických rejekcí a syndromu obliterující bronchiolitidy přežití pacientů byl 80,8 % u takrolimu a 83 % u cyklosporinové skupiny.

Další randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům
léčeným cyklosporinem. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce
0,025 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávce 0,15 mg/kg/den s následným
přizpůsobením dávky cílovým minimálním hladinám v rozmezí 10 až 20 ng/ml. Jeden rok přežilo
83 % pacientů léčených takrolimem a 71 % těch, kteří byli léčeni cyklosporinem, dvouleté přežití
bylo v uvedeném pořadí 76 % a 66 %. Akutní rejekční příhody na 100 paciento-dnů byly početně
méně časté u skupiny s takrolimem Obliterující bronchiolitida se rozvinula u 21,7 % pacientů léčených takrolimem a u 38,0 % pacientů
cyklosporinové skupiny pacientů léčených cyklosporinem
V další dvoucentrické studii bylo randomizováno 26 pacientů do takrolimové skupiny a 24 pacientů do
cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infuzí v dávce
0,05 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným
přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám v rozmezí 12 až 15 ng/ml. Jeden rok přežilo
73,1 % pacientů léčených takrolimem a 79,2 % pacientů léčených cyklosporinem. Absence akutní
rejekce po transplantaci plic byla vyšší ve skupině léčené takrolimem po 6 měsících 45,8 %Tyto tři studie vykazovaly podobnou četnost přežití. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích
početně nižší u takrolimu a jedna ze studií uvedla významně nižší výskyt syndromu obliterující
bronchiolitidy při léčbě takrolimem.

Transplantace pankreatu

Multicentrická studie s perorálním takrolimem ve formě tobolek s okamžitým uvolňováním
zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili současnou transplantaci pankreatu a ledvin, z nichž bylo
103 randomizováno k užívání takrolimu a 102 k užívání cyklosporinu. Počáteční perorální dávka
takrolimu podle protokolu byla 0,2 mg/kg/den a později byla přizpůsobována tak, aby bylo dosaženo
cílových minimálních hladin 8 až 15 ng/ml pátého dne a 5 až 10 ng/ml po šestém měsíci. Přežití
transplantovaného pankreatu jeden rok po operaci bylo významně vyšší u takrolimu u cyklosporinu podobné. Celkem 34 pacientů bylo převedeno z léčby cyklosporinem na takrolimus, ale pouze
u 6 pacientů léčených takrolimem bylo nutné převedení na alternativní léčbu.

Transplantace střeva

Uveřejněná klinická studie s jedním centrem o použití perorálního takrolimu ve formě tobolek
s okamžitým uvolňováním k primární léčbě po transplantaci střeva ukázala, že vypočítaná četnost
přežití 155 pacientů transplantacia 42 % po 10 letech. V prvních letech byla počáteční perorální dávka takrolimu 0,3 mg/kg/den.
Současně se vzrůstající zkušeností se v průběhu 11 let trvale zlepšovaly i výsledky. Zřejmě k tomu
v této indikaci během let přispěla řada inovací, jako například technika pro časnou detekci infekce
virem Epsteina-Barrové 15 ng/ml a nejnověji také ozařování alotransplantátu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu. Celkově
je dostupný takrolimus rychle absorbován. Tacforius je forma takrolimu s prodlouženým
uvolňováním; vyznačuje se tedy prodlouženým perorálním absorpčním profilem s průměrným časem
k dosažení maximální plazmatické koncentrace
Absorpce je variabilní a průměrná perorální biologická dostupnost takrolimu s okamžitým uvolňováním%-43 %snižuje, pokud je podán po jídle. Jak rychlost, tak rozsah absorpce tobolek takrolimu s prodlouženým
uvolňováním se snižuje, je-li přípravek podáván s jídlem.
Tok žluči neovlivňuje absorpci takrolimu; léčbu přípravkem Tacforius lze tedy zahájit perorálně.

U tobolek takrolimu s prodlouženým uvolňováním existuje těsná korelace mezi AUC a minimálními
hladinami v rovnovážném stavu v plné krvi. Monitorování minimálních hladin v plné krvi je proto
vhodným způsobem pro odhad systémové expozice.

Distribuce

Distribuce takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh.
V systémovém oběhu se takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr
koncentrací mezi plnou krví a plazmou 20:1. V plazmě se takrolimus silně váže plazmatické bílkoviny, hlavně na sérový albumin a α-1-kyselý glykoprotein.
Takrolimus je v těle do velké míry distribuován. Distribuční objem v rovnovážném stavu odvozený od
plazmatické koncentrace je přibližně 1 300 l je průměrně 47,6 l.

Metabolismus

Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4 a cytochromem P450-3A5 stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u jednoho z nich byla in vitro prokázána
imunosupresivní aktivita podobná takrolimu. Ostatní metabolity vykazovaly pouze malou nebo
žádnou imunosupresivní aktivitu. V systémovém oběhu byl nalezen v nízkých koncentracích pouze
jeden z neaktivních metabolitů. Metabolity tedy nepřispívají k farmakologické aktivitě takrolimu.

Eliminace

Takrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých subjektů byla celková tělesná clearance stanovená
z koncentrace v plné krvi v průměru 2,25 l/hod. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledvin
a srdce byla naměřena clearance 4,1 l/hod., 6,7 l/hod. a 3,9 l/hod. v uvedeném pořadí. Předpokládá se,
že faktory jako nízký hematokrit a nízká hladina bílkovin, které mají za následek zvýšení podílu
nevázané frakce takrolimu, nebo zvýšení metabolismu indukované kortikosteroidy, mohou být
odpovědné za vyšší hodnoty clearance pozorované u příjemců transplantátů.

Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých subjektů je průměrný poločas stanovený v plné
krvi přibližně 43 hodin.

Po intravenózním i perorálním podání takrolimu značeného 14C se většina radioaktivity eliminovala
stolicí. Přibližně 2 % se vyloučila močí. Méně než 1 % nezměněného takrolimu bylo detekováno
v moči a stolici, což ukazuje, že takrolimus je takřka úplně metabolizován před eliminací a že žluč má
zásadní roli v procesu eliminace.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity na potkanech a paviánech byly nejvíce postiženými orgány ledviny a pankreas.
U potkanů měl takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. U králíků byly po intravenózním
podání takrolimu pozorovány reverzibilní kardiotoxické účinky.
U některých živočišných druhů bylo pozorováno prodloužení QTc intervalu po intravenózním podání
dávky od 0,1 do 1,0 mg/kg formou rychlé infuze/bolusové injekce. Maximální koncentrace v krvi,
dosažené těmito dávkami, přesahovaly hodnotu 150 ng/ml, což je více než 6násobek průměrné
maximální koncentrace naměřené při použití tobolek s prodlouženým uvolňováním takrolimu při
transplantaci v klinické praxi.
U potkanů a králíků byla pozorována embryofetální toxicita, a to pouze v dávkách, které způsobily
významné poškození mateřského organismu. U potkanů byly po podání toxických dávek postiženy
samičí rozmnožovací funkce včetně porodu a potomstvo vykazovalo sníženou porodní hmotnost,
životaschopnost a zhoršení růstu.
U potkanů byl zaznamenán nepříznivý účinek takrolimu na samčí plodnost projevující se sníženým
množstvím a pohyblivostí spermií.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Ethylcelulosa
Hypromelosa Monohydrát laktózy
Magnesium-stearát

Obal tobolky

Tacforius 0,5 mg/1 mg/3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Červený oxid železitý Žlutý oxid železitý Oxid titaničitý Želatina

Tacforius 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Červený oxid železitý Žlutý oxid železitý Oxid titaničitý Černý oxid železitý Ponceau 4R Želatina

Potiskový inkoust

Šelak
Propylenglykol
Černý oxid železitý Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Takrolimus není kompatibilní s PVC která se používají k přípravě suspenze z obsahu tobolky přípravku Tacforius, nesmí obsahovat PVC.

6.3 Doba použitelnosti

Tacforius 0,5 mg/1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

roky

Tacforius 3 mg/5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

30 měsíců

Po otevření hliníkového váčku: 1 rok

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Transparentní PVC/PVDC/Al blistr nebo perforovaný blistr jednodávkový vložený do Al váčku
obsahujícího vysoušedlo, 10 tobolek v blistru.

Tacforius 0,5 mg/3 mg/5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

Velikost balení: 30, 50 nebo 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním v blistru nebo 30x1,
50x1 nebo 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním v perforovaném jednodávkovém blistru.

Tacforius 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

Velikost balení: 30, 50, 60 nebo 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním v blistru nebo
30x1, 50x1, 60x1 nebo 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním v perforovaném
jednodávkovém blistru.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Vzhledem k imunosupresivním účinkům takrolimu je třeba se v případě prášku obsaženého
v tobolkách vyvarovat inhalace nebo přímého kontaktu s kůží či sliznicemi. Pokud k takovému
kontaktu dojde, kůži omyjte a postižené oko či oči vypláchněte.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.
Swensweg 2031GA Haarlem
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Tacforius 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/
Tacforius 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/
Tacforius 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/
Tacforius 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. prosince Datum posledního prodloužení registrace: 5 srpna

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.





















PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Merckle GmbH
Ludwig-Merckle-Strasse 89143 Blaubeuren
Německo

PLIVA Hrvatska d.o.o.
Prilaz baruna Filipovica 10 000 Zagreb
Chorvatsko

TEVA Czech Industries s.r.o.
Ostravská 29, č.p. Opava – Komárov
747 Česká republika

Teva Operations Poland Sp. z o.o.
ul. Mogilska 31-546 Krakow
Polsko

Teva Pharma S.L.U.
C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica
ES-50016 Zaragoza
Španělsko

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company
Pallagi Ut 4042 Debrecen
Maďarsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného
za propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

 Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
 na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
 při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tacforius 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
takrolimus


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje 0,5 mg takrolimu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Další údaje viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Jednou denně.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Nepolykejte vysoušedlo.


8. POUŽITELNOST

EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového váčku a před uplynutím doby
použitelnosti.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.
Swensweg 2031GA Haarlem
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/1244/001 30 tobolek
EU/1/17/1244/002 30x1 tobolka
EU/1/17/1244/003 50 tobolek
EU/1/17/1244/004 50x1 tobolka
EU/1/17/1244/005 100 tobolek
EU/1/17/1244/006 100x1 tobolka


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Tacforius 0,5 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tacforius 0,5 mg tobolky s prodlouženým uvolňováním
takrolimus


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Jednou denně.


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

HLINÍKOVÝ VÁČEK


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tacforius 0,5 mg tobolky s prodlouženým uvolňováním
takrolimus


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.


3. POUŽITELNOST

EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového váčku a před uplynutím doby
použitelnosti.


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Jednou denně.


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Tacforius 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
takrolimus


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje 1 mg takrolimu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Další údaje viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
60 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
60x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Jednou denně.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Nepolykejte vysoušedlo.


8. POUŽITELNOST

EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového váčku a před uplynutím doby
použitelnosti.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.
Swensweg 2031GA Haarlem
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/1244/007 30 tobolek
EU/1/17/1244/008 30x1 tobolka
EU/1/17/1244/009 50 tobolek
EU/1/17/1244/010 50x1 tobolka
EU/1/17/1244/011 60 tobolek
EU/1/17/1244/012 60x1 tobolka
EU/1/17/1244/013 100 tobolek
EU/1/17/1244/014 100x1 tobolka


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Tacforius 1 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tacforius 1 mg tobolky s prodlouženým uvolňováním
takrolimus


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Jednou denně.


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

HLINÍKOVÝ VÁČEK


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tacforius 1 mg tobolky s prodlouženým uvolňováním
takrolimus


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.


3. POUŽITELNOST

EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového váčku a před uplynutím doby
použitelnosti.


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Jednou denně.


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tacforius 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
takrolimus


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje 3 mg takrolimu
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Další údaje viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Jednou denně.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Nepolykejte vysoušedlo.


8. POUŽITELNOST

EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového váčku a před uplynutím doby
použitelnosti.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.
Swensweg 2031GA Haarlem
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/1244/015 30 tobolek
EU/1/17/1244/016 30x1 tobolka
EU/1/17/1244/017 50 tobolek
EU/1/17/1244/018 50x1 tobolka
EU/1/17/1244/019 100 tobolek
EU/1/17/1244/020 100x1 tobolka


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Tacforius 3 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tacforius 3 mg tobolky s prodlouženým uvolňováním
takrolimus


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Jednou denně.


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

HLINÍKOVÝ VÁČEK


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tacforius 3 mg tobolky s prodlouženým uvolňováním
takrolimus


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.


3. POUŽITELNOST

EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového váčku a před uplynutím doby
použitelnosti.


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Jednou denně.


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tacforius 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
takrolimus


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje 5 mg takrolimu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu Ponceau 4R. Další údaje viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Jednou denně.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Nepolykejte vysoušedlo.


8. POUŽITELNOST

EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového váčku a před uplynutím doby
použitelnosti.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.
Swensweg 2031GA Haarlem
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/1244/021 30 tobolek
EU/1/17/1244/022 30x1 tobolka
EU/1/17/1244/023 50 tobolek
EU/1/17/1244/024 50x1 tobolka
EU/1/17/1244/025 100 tobolek
EU/1/17/1244/026 100x1 tobolka


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Tacforius 5 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tacforius 5 mg tobolky s prodlouženým uvolňováním
takrolimus


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Jednou denně.


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

HLINÍKOVÝ VÁČEK


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tacforius 5 mg tobolky s prodlouženým uvolňováním
takrolimus


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.


3. POUŽITELNOST

EXP
Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového váčku a před uplynutím doby
použitelnosti.


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Jednou denně.

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Tacforius 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Tacforius 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Tacforius 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Tacforius 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
takrolimus

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Tacforius a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Tacforius užívat
3. Jak se Tacforius užívá
4. Možné nežádoucí účinky
Jak Tacforius uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je Tacforius a k čemu se používá


Tacforius obsahuje léčivou látku takrolimus. Je to imunosupresivum imunitního systémuledvinyVaše tělo transplantovaný orgán přijalo.

Tacforius Vám také může být předepsán, pokud již dochází k odmítnutí jater, ledviny, srdce nebo
jiného orgánu, který Vám byl transplantován, nebo pokud jakákoli léčba, kterou jste podstoupilnebyla ke kontrole Vaší imunitní odpovědi po transplantaci dostačující.

Tacforius se používá u dospělých.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Tacforius užívat

Neužívejte Tacforius
- jestliže jste alergický- jestliže jste alergickýerythromycin, klarithromycin, josamycin
Upozornění a opatření
Tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu a tobolky s prodlouženým uvolňováním Tacforius
obsahují stejnou léčivou látku, takrolimus. Tobolky s prodlouženým uvolňováním Tacforius se ale
užívají jednou denně, zatímco tobolky s okamžitým uvolňováním dvakrát denně. Je to proto, že
tobolky Tacforius umožňují prodloužené uvolňování takrolimu Tobolky s prodlouženým uvolňováním Tacforius a tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu není
možné zaměňovat.

Dříve než užijete Tacforius, sdělte svému lékaři nebo lékárníkovi:
- pokud užíváte některý z léků uvedených v odstavci „Další léčivé přípravky a Tacforius“.
- pokud máte nebo jste měl- pokud máte průjem déle než jeden den.
- pokud pociťujete silnou bolest břicha spojenou nebo nespojenou s dalšími příznaky, jako je
třesavka, horečka, pocit na zvracení nebo zvracení.
- pokud máte změnu elektrické aktivity srdce nazývanou „prodloužení QT intervalu“.
- pokud máte nebo jste mělmikroangiopatie/trombotická trombocytopenická purpura/hemolyticko-uremický syndrom, pak
sdělte svému lékaři, pokud budete mít horečku, podkožní podlitiny červené tečkymoči, ztrátu zraku a záchvaty nebo everolimus, je riziko vzniku těchto příznaků vyšší.

Vyhněte se užívání rostlinných léčivých přípravků, např. třezalky tečkované i jiných rostlinných přípravků, protože mohou ovlivnit účinek a potřebnou dávku přípravku Tacforius.
Pokud jste na pochybách, poraďte se se svým lékařem dříve, než užijete jakýkoli rostlinný přípravek
nebo léčivo.

Lékař možná bude muset upravit Vaši dávku přípravku Tacforius.

Máte být v pravidelném kontaktu se svým lékařem. Lékař Vám možná čas od času bude muset provést
vyšetření krve, moči, srdce a zraku, aby mohl nastavit správnou dávku přípravku Tacforius.

Pokud užíváte Tacforius, nemáte se příliš vystavovat slunečnímu nebo UV Imunosupresiva totiž mohou zvýšit riziko vzniku rakoviny kůže. Noste proto vhodné ochranné
oblečení a používejte opalovací krém s vysokým ochranným faktorem.

Opatření pro zacházení:
Je třeba se vyvarovat přímého kontaktu s jakoukoli částí těla, jako například kůží či očima, nebo
vdechnutí prášku obsaženého v tobolkách. Pokud takový kontakt nastane, kůži omyjte a oči
vypláchněte.

Děti a dospívající
Tacforius se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím do 18 let.

Další léčivé přípravky a Tacforius
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Nedoporučuje se užívat Tacforius současně s cyklosporinem pro prevenci odmítnutí transplantovaného orgánu
Pokud potřebujete navštívit jiného lékaře než svého odborného transplantologa, sdělte mu, že
užíváte takrolimus. Pokud byste mělhladinu takrolimu v krvi, může být nutné, aby se Váš lékař poradil s Vaším transplantologem.

Hladiny přípravku Tacforius v krvi mohou být ovlivněny jinými léky, které užíváte, a naopak hladiny
jiných léků mohou být ovlivněny užíváním přípravku Tacforius. To může vyžadovat přerušení,
zvýšení nebo snížení dávky přípravku Tacforius.

U některých pacientů došlo během užívání jiných léků ke zvýšení hladin takrolimu v krvi. To by
mohlo vést k závažným nežádoucím účinkům, jako jsou problémy s ledvinami, problémy s nervovým
systémem a poruchy srdečního rytmu Účinek na hladinu přípravku Tacforius v krvi se může objevit velmi brzy po zahájení užívání jiného
léku, proto může být nutné časté průběžné sledování hladiny přípravku Tacforius v krvi během
několika prvních dnů po zahájení léčby jiným lékem a často i během léčby jiným přípravkem. Některé
další léky mohou způsobit snížení hladiny takrolimu v krvi, což by mohlo zvýšit riziko odmítnutí
transplantovaného orgánu. Zvláště byste mělv nedávné době užíval- antimykotika používaná k léčbě infekcí, např. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol,
klotrimazol, isavukonazol, mikonazol, kaspofungin, telithromycin, erythromycin,
klarithromycin, josamycin, azithromycin, rifampicin, rifabutin, isoniazid a flukloxacilin
- letermovir používaný k prevenci onemocnění způsobeném CMV - inhibitory HIV proteázy účinnost některých lékůtranskriptázy HIV - inhibitory HCV proteázy ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s dasabuvirem i bez něj, elbasvir/grazoprevir
a glecaprevir/pibrentasvir- nilotinib a imatinib, idelalisib, ceritinib, krizotinib, apalutamid, enzalutamid nebo mitotan
- kyselinu mykofenolovou, používanou k potlačení imunitního systému, aby se zabránilo
odmítnutí transplantátu
- léčivé přípravky na žaludeční vředy a návrat žaludečních šťáv do jícnu lansoprazol nebo cimetidin- antiemetika, používaná k léčbě pocitu na zvracení a zvracení - cisaprid nebo antacidum magnesium-aluminium-hydroxid, používané k léčbě pálení žáhy
- antikoncepční tablety nebo jiné hormonální přípravky s ethinylestradiolem nebo danazolem
- léčivé přípravky na vysoký krevní tlak nebo problémy se srdcem diltiazem a verapamil- antiarytmika - léčivé přípravky známé jako „statiny“, které se používají k léčbě zvýšeného cholesterolu
a triacylglycerolů
- karbamazepin, fenytoin nebo fenobarbital, používané k léčbě epilepsie
- kanabidiol - metamizol, používaný k léčbě bolesti a horečky
- kortikosteroidy prednisolon a methylprednisolon, patřící do skupiny kortikosteroidů užívaných
k léčbě zánětů nebo k potlačení imunitního systému - nefazodon, používaný k léčbě deprese
- rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou Schisandra sphenanthera
Sdělte svému lékaři, pokud podstupujete léčbu žloutenky typu C typu C může změnit funkci jater a ovlivnit hladinu takrolimu v krvi. Hladiny takrolimu v krvi mohou
klesat nebo se mohou zvyšovat v závislosti na lécích předepsaných k léčbě žloutenky typu C. Po
zahájení léčby žloutenky typu C bude možná nutné, aby Váš lékař pečlivě sledoval hladiny takrolimu
v krvi a provedl nezbytné úpravy dávky přípravku Tacforius.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte nebo potřebujete užívat ibuprofen a bolestigentamicinnapř. aciklovir, ganciklovir, cidofovir, foskarnetmůže zhoršit problémy s ledvinami nebo nervovým systémem.

Sdělte svému lékaři, pokud užíváte sirolimus nebo everolimus. Pokud se takrolimus užívá se
sirolimem nebo everolimem, může se zvyšit riziko vzniku trombotické mikroangiopatie, trombotické
trombocytopenické purpury a hemolyticko- uremického syndromu
Váš lékař také potřebuje vědět, zda užíváte přípravky doplňující draslík nebo některá diuretika podporující vylučování močiledvin která mohou zvýšit hladinu draslíku v krvi, nesteroidní protizánětlivé léky používaná při horečce, zánětech a bolestech, antikoagulancia
Pokud musíte projít nějakým očkováním, řekněte to, prosím, svému lékaři předem.

Tacforius s jídlem a pitím
Pokud užíváte Tacforius, nejezte grapefruity ovlivnit hladiny léku v krvi.

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Takrolimus přechází do mateřského mléka. Pokud užíváte Tacforius, nemáte kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud se při užívání
přípravku Tacforius cítíte ospalýčastější, pokud zároveň pijete alkohol.

Tacforius obsahuje laktózu
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.

Tobolky přípravku Tacforius 5 mg obsahují Ponceau 4R
To může způsobit alergické reakce.


3. Jak se Tacforius užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.
Tento léčivý přípravek Vám má být předepsán pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou pacientů
po transplantaci.

Když dostáváte v lékárně předepsaný lék, vždy se ujistěte, že dostáváte stále stejný přípravek
obsahující takrolimus, kromě případů, kdy se Váš transplantolog rozhodl provést změnu na jiný
přípravek s takrolimem. Tento přípravek máte užívat jednou denně. Pokud přípravek, který dostanete,
vypadá jinak než obvykle nebo pokud se změnily pokyny ohledně dávkování, poraďte se co nejdříve
se svým lékařem nebo lékárníkem a ověřte si, že máte správný lék.

Počáteční dávku k prevenci odmítnutí transplantovaného orgánu určí Váš lékař výpočtem na základě
Vaší tělesné hmotnosti. Tato denní dávka podávaná ihned po transplantaci se obvykle nachází
v rozmezí

0,10-0,30 mg na kg tělesné hmotnosti za den

v závislosti na transplantovaném orgánu. Pro léčbu odmítnutí orgánu může být použito stejné
dávkování.

Vaše dávka závisí na Vašem celkovém zdravotním stavu a na tom, které další imunitu potlačující léky
užíváte.

Po zahájení léčby přípravkem Tacforius Vám bude lékař provádět častá vyšetření krve, aby mohl
stanovit správnou dávku. Pravidelné krevní testy k určení správné dávky a její případné úpravě budou
nutné i nadále. Jakmile se Váš stav stabilizuje, lékař pravděpodobně dávku přípravku Tacforius sníží.
Lékař Vám přesně řekne, kolik tobolek máte užívat.

Tacforius budete užívat každý den tak dlouho, dokud budete potřebovat potlačení imunity, aby se
zabránilo odmítnutí orgánu, který Vám byl transplantován. Mělsvým lékařem.

Tacforius se užívá perorálně 2-3 hodiny po jídle. Vyčkejte pak alespoň 1 hodinu, než budete znovu jíst. Užijte tobolky okamžitě po
vyjmutí z blistru. Tobolky se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody.
Nepolykejte vysoušedlo obsažené ve váčku.

Jestliže jste užilPokud náhodou užijete příliš mnoho tobolek, okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo pohotovostní
oddělení nejbližší nemocnice.

Jestliže jste zapomnělPokud jste zapomněldávku druhý den ráno.

Jestliže jste přestalPokud přestanete užívat Tacforius, zvyšuje se nebezpečí odmítnutí transplantovaného orgánu.
Nevysazujte léčbu, pokud Vám to neřekne Váš lékař.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Tacforius snižuje obranyschopnost organismu v boji s infekcí. Pokud užíváte Tacforius, můžete být proto náchylnější k infekcím.
Některé mohou být závažné až fatální, patří k nim infekce způsobené bakteriemi, viry, plísněmi,
parazity a další infekce.
Sdělte okamžitě svému lékaři, pokud zaznamenáte známky infekce jako:
- horečka, kašel, bolest v krku, pocit únavy nebo obecně se necítíte dobře
PML
Mohou se vyskytnout závažné nežádoucí účinky včetně alergických a anafylaktických reakcí. Po léčbě
přípravkem Tacforius byly hlášeny nezhoubné i zhoubné nádory.
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud máte nebo se domníváte, že byste mohlz následujících nežádoucích účinků:

Závažné časté nežádoucí účinky - perforace v trávícím traktu: silné bolesti břicha doprovázené nebo nedoprovázené jinými
příznaky jako zimnicí, horečkou, pocitem na zvracení nebo zvracením.
- nedostatečná funkce transplantovaného orgánu.
- rozmazané vidění.

Závažné méně časté nežádoucí účinky - trombotická mikroangiopatie syndromu, stav s následujícími příznaky: slabé nebo žádné vylučování moči ledvinkrvácení a příznaky infekce.

Závažné vzácné nežádoucí účinky - trombotická trombocytopenická purpura je stav projevujcí se poškozením malých krevních cév
a charakterizovaný horečkou a tvorbou podlitin pod kůží, které mohou vypadat jako malé
červené tečky, doprovázený nebo nedoprovázený nevysvětlitelnou extrémní únavou,
zmateností, zežloutnutím kůže nebo očí nebo žádné vylučování moči- toxická epidermální nekrolýza: narušená a puchýřkovitá kůže nebo sliznice, červená otékající
kůže, která se může na velké části těla odlučovat.
- slepota.

Závažné velmi vzácné nežádoucí účinky - Stevensův-Johnsonův syndrom: nevysvětlitelná rozsáhlá bolest kůže, otok obličeje, závažné
onemocnění projevující se výskytem puchýřů na kůži, ústech, očích a na pohlavním ústrojí,
kopřivka, otok jazyka, rudá nebo nachová vyrážka kůže, která se rozšiřuje, olupování kůže.
- Torsades de pointes: změny v srdeční frekvenci, která může nebo nemusí být spojená s příznaky
jako bolest na hrudi bušení srdce a těžkosti s dýcháním.

Závažné nežádoucí účinky – četnost není známa - infekce při oslabení bolest v krku.
- po léčbě přípravkem Tacforius byly hlášeny nezhoubné i zhoubné nádory jako důsledek
imunosuprese.
- byly hlášeny případy tzv. čisté aplazie červené krevní řady červených krvinekzvýšeného rozpadu doprovázené únavoupočtu bílých krvinek, které jsou zodpovědné za boj s infekcík těmto nežádoucím účinkům. Nemusíte mít žádné příznaky nebo v závislosti na závažnosti
stavu můžete pociťovat vyčerpání, apatii, abnormální bledost kůže, dýchavičnost, závrať, bolest
hlavy, bolest na hrudi, pocit chladu na rukou a nohou.
- případy agranulocytózy horečkou a infekcí horečky, třesavky nebo bolesti v krku.
- alergické a anafylaktické reakce s následujícími příznaky: náhlá svědivá vyrážka otoky rukou, nohou, kotníku, tváře, rtů, úst a hrdla nebo dýcháním- syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie: bolest hlavy, zmatenost, změny nálady, záchvaty
a poruchy vidění. Tyto známky mohou být známkou poruchy označované jako syndrom
posteriorní reverzibilní encefalopatie, který byl zaznamenán u některých pacientů léčených
takrolimem.
- Optická neuropatie změny v barevném vidění, potíže s viděním podrobností nebo omezení zorného pole.

Při užívání přípravku Tacforius se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky, které mohou být
závažné:

Velmi časté  zvýšená hladina cukru v krvi, cukrovka, zvýšená hladina draslíku v krvi
 nespavost
 třes, bolest hlavy
 zvýšený krevní tlak
 neobvyklé výsledky funkčních jaterních testů
 průjem, pocit na zvracení
 ledvinové obtíže.

Časté  pokles počtu krevních buněk bílých krvinek, změny v počtu červených krvinek  snížené hladiny hořčíku, fosfátů, draslíku, vápníku nebo sodíku v krvi, nadbytek tekutiny v těle,
zvýšené hladiny kyseliny močové nebo tuků v krvi, snížená chuť k jídlu, zvýšená kyselost krve,
jiné změny hladin solí v krvi  příznaky úzkosti, zmatenost a dezorientace, deprese, změny nálady, noční můry, halucinace,
duševní poruchy
 záchvaty, poruchy vědomí, pocity necitlivosti a brnění závratě, zhoršené psaní, poruchy nervového systému
 zvýšená citlivost na světlo, poruchy oka
 ušní šelest
 snížení krevního průtoku v srdečních cévách, rychlý srdeční tep
 krvácení, částečné nebo úplné ucpání krevních cév, snížený krevní tlak
 dýchavičnost, změny v plicní tkáni, hromadění tekutiny kolem plic, zánět hltanu, kašel,
příznaky podobné chřipce
 záněty nebo vředy způsobující bolest břicha nebo průjem, žaludeční krvácení, záněty nebo
vředy v ústech, hromadění tekutiny v břiše, zvracení, bolest břicha, porucha trávení, zácpa,
plynatost, nadýmání, řídká stolice, žaludeční problémy
 poruchy žlučových cest, zežloutnutí kůže následkem problémů s játry, poškození jaterní tkáně
a zánět jater
 svědění, vyrážka, vypadávání vlasů, akné, zvýšené pocení
 bolest kloubů, bolest končetin, zad nebo nohou, svalové křeče
 nedostatečná funkce ledvin, snížená tvorba moči, ztížené nebo bolestivé močení
 celková slabost, horečka, hromadění tekutiny v těle, bolest a diskomfort, zvýšená hladina
enzymu alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti, porucha vnímání tělesné teploty.

Méně časté  změny krevní srážlivosti, pokles počtu všech druhů krevních buněk  odvodnění organismu  snížené hladiny bílkovin nebo cukrů v krvi, zvýšená hladina fosfátů v krvi
 kóma, krvácení do mozku, mozková mrtvice, ochrnutí, mozkové poruchy, poruchy řeči
a používání jazyka, poruchy paměti
 zákal čočky
 zhoršení sluchu
 nepravidelný srdeční tep, zástava srdce, snížený srdeční výkon, choroby srdečního svalu,
zvětšení srdeční svaloviny, bušení srdce, neobvyklé nálezy na EKG, neobvyklé hodnoty srdeční
frekvence a pulsu
 krevní sraženina v cévách končetin, šok
 dechové obtíže, poruchy dýchacího systému, astma
 neprůchodné střevo, zvýšená hladina enzymu amylázy v krvi, zpětný tok žaludečního obsahu do
krku, opožděné vyprazdňování žaludku
 zánět kůže, pocit pálení při slunění
 poruchy kloubů
 neschopnost se vymočit, bolestivá menstruace a neobvyklé menstruační krvácení
 víceorgánové selhání , onemocnění podobné chřipce, zvýšená citlivost na teplo a chlad, pocit
tlaku v hrudníku, pocit nervozity nebo neobvyklé pocity, zvýšená hladina enzymu laktát-
dehydrogenázy v krvi, snížení tělesné hmotnosti.

Vzácné  drobná krvácení do kůže v důsledku krevních sraženin
 zvýšená svalová ztuhlost
 hluchota
 hromadění tekutiny kolem srdce
 náhlá dušnost
 tvorba cyst ve slinivce břišní
 poruchy toku krve v játrech
 závažné onemocnění projevující se výskytem puchýřů na kůži, v ústech, očích a na pohlavních
orgánech, zvýšené ochlupení
 žízeň, pády, pocit tísně na hrudi, snížená pohyblivost, vředy.

Velmi vzácné  svalová slabost
 neobvyklý nález na rentgenovém snímku srdce
 selhání jater
 bolestivé močení s výskytem krve v moči
 zvýšení množství tukové tkáně.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak Tacforius uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Všechny tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním spotřebujte do 1 roku od otevření hliníkového
obalu.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co Tacforius obsahuje

- Léčivou látkou je takrolimus.
Jedna tobolka přípravku Tacforius 0,5 mg obsahuje 0,5 mg takrolimu Jedna tobolka přípravku Tacforius 1 mg obsahuje 1 mg takrolimu Jedna tobolka přípravku Tacforius 3 mg obsahuje 3 mg takrolimu Jedna tobolka přípravku Tacforius 5 mg obsahuje 5 mg takrolimu
- Dalšími složkami jsou:
Obsah tobolky
Hypromelosa 2910, ethylcelulosa, laktóza, magnesium-stearát.
Obal tobolky
Tacforius 0,5 mg/1 mg/3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním: červený oxid železitý
Tacforius 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním: červený oxid železitý žlutý oxid železitý Potiskový inkoust
Šelak, propylenglykol, černý oxid železitý
Jak Tacforius vypadá a co obsahuje toto balení

Tacforius 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Tvrdé želatinové tobolky s potiskem „TR“ na světle žlutém víčku tobolky a „0,5 mg“ na světle
oranžovém těle tobolky.
Tacforius 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Tvrdé želatinové tobolky s potiskem „TR“ na bílém víčku tobolky a „1 mg“ na světle oranžovém těle
tobolky.
Tacforius 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Tvrdé želatinové tobolky s potiskem „TR“ na světle oranžovém víčku tobolky a „3 mg“ na světle
oranžovém těle tobolky.
Tacforius 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Tvrdé želatinové tobolky s potiskem „TR“ na šedo-červeném víčku tobolky a „5 mg“ na světle
oranžovém těle tobolky.

Tacforius 0,5 mg/3 mg/5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Dodáván v blistrech nebo perforovaných jednodávkových blistrech po 10 tobolkách v ochranném
hliníkovém váčku s vysoušedlem. K dispozici jsou balení po 30, 50 a 100 tvrdých tobolkách
s prodlouženým uvolňováním v blistrech a balení po 30x1, 50x1 a 100x1 tobolce s prodlouženým
uvolňováním v perforovaných jednodávkových blistrech.

Tacforius 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Dodáván v blistrech nebo perforovaných jednodávkových blistrech po 10 tobolkách v ochranném
hliníkovém váčku s vysoušedlem. K dispozici jsou balení po 30, 50, 60 nebo 100 tvrdých tobolkách
s prodlouženým uvolňováním v blistrech a balení po 30x1, 50x1, 60x1 nebo 100x1 tobolce
s prodlouženým uvolňováním v perforovaných jednodávkových blistrech.

Držitel rozhodnutí o registraci
Teva B.V.
Swensweg 2031GA Haarlem
Nizozemsko

Výrobce

Merckle GmbH
Ludwig-Merckle-Straße 89143 Blaubeuren
Německo

PLIVA Hrvatska d.o.o.
Prilaz baruna Filipovića 10 000 Zagreb
Chorvatsko

Teva Czech Industries s.r.o.
Ostravská 29, č.p. Opava-Komárov
74770
Česká republika

Teva Operations Poland Sp. z.o.o,
ul. Mogilska 80.
31-546 Krakow
Polsko

Teva Pharma S.L.U.
C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica
ES-50016 Zaragoza
Španělsko

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company
Pallagi út 4042 Debrecen
Maďarsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Tél/Tel: +32
Lietuva
UAB Teva Baltics
Tel: +370
България
Тева Фарма ЕАД
Тел: +359
Luxembourg/Luxemburg
ratiopharm GmbH
Allemagne/Deutschland
Tél/Tel: +49
Česká republika
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Tel: +420
Magyarország
Teva Gyógyszergyár Zrt
Tel: +36
Danmark
Teva Denmark A/S
Tlf: +45
Malta
Teva Pharmaceuticals Ireland
L-Irlanda
Tel: +44
Deutschland
TEVA GmbH
Tel: +49
Nederland
Teva Nederland B.V.
Tel: +31
Eesti
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Tel: +372
Norge
Teva Norway AS
Tlf: +47
Ελλάδα
Specifar A.B.E.E.
Τηλ: +30
Österreich
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
Tel: +43
España
Nordic Pharma, S.A.U.
Tel.: +34
Polska
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +48
France
Teva Santé
Tél: +33
Portugal
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351
Hrvatska România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Tel: + 385
Teva Pharmaceuticals S.R.L
Tel: +40
Ireland
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +44
Slovenija
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +386
Ísland
Teva Pharma Iceland ehf.
Sími: +354
Slovenská republika
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421
Italia
Teva Italia S.r.l.
Tel: +39
Suomi/Finland
Teva Finland Oy
Puh/Tel: +358
Κύπρος
Specifar A.B.E.E.
Ελλάδα
Τηλ: +30
Sverige
Teva Sweden AB
Tel: +46
Latvija
UAB Teva Baltics filiāle Latvijā
Tel: +371
United Kingdom Teva Pharmaceuticals Ireland
Ireland
Tel: +44

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.