Prograf

Léčba přípravkem Prograf vyžaduje pečlivé sledování personálem, který je přiměřeně kvalifikován a
vybaven. Předepisovat tento léčivý přípravek a provádět změny imunosupresivní léčby může pouze
lékař, který má zkušenosti s imunosupresivní léčbou a péčí o pacienty po transplantaci.

Náhodná, nezamýšlená nebo nekontrolovaná záměna různých forem takrolimu, a to jak s okamžitým
tak s prodlouženým uvolňováním, je nebezpečná. Může vést k rejekci štěpu nebo zvýšenému výskytu
nežádoucích účinků včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese v důsledku klinicky
významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou
takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo režimu dávkování lze
provádět pouze pod přímým dohledem odborníka na transplantologii (viz body 4.4 a 4.8). Po konverzi
na jakoukoli jinou formu je nutno monitorovat terapeutické hladiny a provést úpravu dávky tak, aby se
systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni.

Všeobecná doporučení
Doporučené počáteční dávkování, které je uvedeno dále, je myšleno pouze jako návod. Dávkování
léčivého přípravku Prograf musí být založeno primárně na individuálním klinickém zhodnocení
rejekce a tolerability každého pacienta doplněném sledováním hladiny takrolimu v krvi (doporučené
cílové minimální koncentrace v rovnovážném stavu v plné plné krvi jsou uvedeny níže). Jestliže jsou
zřejmé klinické známky rejekce, je třeba zvážit změnu imunosupresivního režimu.
Prograf může být podáván buď intravenózně, nebo perorálně. Zpravidla může podávání začít
perorálně. Pokud je to nutné, lze obsah tobolky vysypat do vody, a tu podat nazogastrickou sondou.
V počátečním pooperačním období je Prograf běžně podáván v kombinaci s jinými imunosupresivy.
Prograf dávkování se může lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu.

Dávkování

Doporučené dávkování - transplantace jater

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých
Perorální léčbu přípravkem Prograf je třeba začít dávkou 0,10 - 0,20 mg/kg/den rozdělenou na dvě
dávky (např. ráno a večer). Podávání by mělo začít přibližně 12 hodin po skončení operace.
Pokud stav pacienta nedovoluje zahájit perorální léčbu, je třeba začít intravenózní léčbu dávkou 0,01 -
0,05 mg/kg/den podávanou kontinuální infuzí po dobu 24 hodin.

Profylaxe rejekce transplantátu u dětí
Počáteční perorální dávka 0,30 mg/kg/den se rozdělí na dvě dávky (např. ráno a večer). Pokud stav
pacienta nedovoluje zahájit perorální léčbu, je třeba začít intravenózní léčbu dávkou 0,05 mg/kg/den
podávanou kontinuální infuzí po dobu 24 hodin.

Úprava dávky v potransplantačním období u dospělých a dětí
V potransplantačním období se dávky přípravku Prograf obvykle snižují. V některých případech je
možné vysadit souběžnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem Prograf.
Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat
další přizpůsobení dávky.

Léčba rejekce u dospělých a dětí
Pro zvládnutí rejekční krize byly používány zvýšené dávky přípravku Prograf, doplňková léčba
kortikosteroidy a zavedení krátkodobého podávání monoklonálních nebo polyklonálních protilátek.
Pokud se objeví příznaky toxicity (např. výrazné nežádoucí účinky - viz bod 4.8), bude možná nutné
snížit dávky přípravku Prograf.
Při přechodu na Prograf je třeba léčbu zahájit počáteční perorální dávkou doporučenou k primární
imunosupresi.
Informace o přechodu z cyklosporinu na Prograf jsou uvedeny níže v odstavci „Přizpůsobení dávky
u zvláštních skupin pacientů“.

Doporučené dávkování - transplantace ledvin

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých
Perorální léčba přípravkem Prograf by měla začít dávkou 0,20 - 0,30 mg/kg/den rozdělenou do dvou
dílčích dávek (např. ráno a večer). Léčba má začít do 24 hodin po ukončení chirurgického zákroku.
V případech, kdy klinický stav pacienta neumožňuje perorální léčbu, je třeba intravenózní léčbu
zahájit dávkou 0,05 - 0,10 mg/kg/den jako kontinuální 24hodinovou infuzi.

Profylaxe rejekce transplantátu u dětí
Počáteční perorální dávku 0,30 mg/kg/den je třeba rozdělit do dvou dávek (např. ráno a večer). Pokud
klinický stav pacienta nedovoluje perorální podávání, musí se podat počáteční intravenózní dávka
0,075 - 0,100 mg/kg/den jako kontinuální 24hodinová infuze.

Úprava dávky v potransplantačním období u dospělých a dětí
V potransplantačním období se dávka přípravku Prograf obvykle snižuje. V některých případech se
souběžná imunosupresivní terapie může ukončit a pacient může dostávat duální léčbu založenou na
přípravku Prograf. Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a
může vyžadovat další přizpůsobení dávky.

Léčba rejekce u dospělých a dětí
Pro zvládnutí rejekční krize byly používány zvýšené dávky přípravku Prograf, doplňková léčba
kortikosteroidy a krátkodobé podávání monoklonálních nebo polyklonálních protilátek. Pokud
se objeví příznaky toxicity (např. výrazné nežádoucí účinky - viz bod 4.8), bude možná nutné
snížit dávky přípravku Prograf.
Při přechodu na Prograf je třeba léčbu zahájit počáteční perorální dávkou doporučenou k primární
imunosupresi.
Informace o přechodu z cyklosporinu na Prograf jsou uvedeny níže v odstavci „Přizpůsobení
dávky u zvláštních skupin pacientů“.

Doporučené dávkování - transplantace srdce

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých
Prograf lze užívat buď s protilátkovou indukcí (což umožňuje pozdější zahájení terapie přípravkem
Prograf), nebo u klinicky stabilizovaných pacientů alternativně i bez ní.
Po indukci protilátkami má být perorální léčba přípravkem Prograf zahájena dávkou 0,075 mg/kg/den
rozdělenou do dvou dílčích dávek (např. ráno a večer). Podávání má být zahájeno do 5 dnů po
provedeném chirurgickém zákroku, jakmile je klinický stav pacienta stabilizován. Pokud nelze
vzhledem ke klinickému stavu pacienta podat dávku perorální cestou, je třeba zahájit intravenózní
léčbu ve formě kontinuální 24hodinové infuze v dávce 0,01 – 0,02 mg/kg/den.
Byl publikován i alternativní postup, kdy byl takrolimus podán perorálně do 12 hodin po transplantaci.
Tento přístup byl vyhrazen pro pacienty bez orgánové dysfunkce (např. renální). V takových
případech byl takrolimus podáván perorálně v počáteční dávce 2 – 4 mg denně v kombinaci s mofetil-
mykofenolátem a kortikosteroidy nebo v kombinaci se sirolimem a kortikosteroidy.

Profylaxe rejekce transplantátu u dětí
Při pediatrické transplantaci srdce se Prograf používá s indukcí protilátkami i bez ní.
U pacientů bez indukce protilátkami je doporučená počáteční dávka v případě zahájení léčby
intravenózním podáváním přípravku Prograf 0,03 - 0,05 mg/kg/den v kontinuální infuzi po dobu
24 hodin, aby koncentrace takrolimu v krvi dosahovala hodnot 15 – 25 ng/ml. Jakmile je to klinicky
proveditelné, měli by být pacienti převedeni na perorální léčbu. První dávka při perorální terapii by
měla být 0,30 mg/kg/den, a měla by být zahájena 8 až 12 hodin po ukončení intravenózního podávání.
Po indukci protilátkami, pokud je léčba přípravkem Prograf zahájena perorálně, je doporučená
počáteční dávka 0,10 - 0,30 mg/kg/den a má být aplikována ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a
večer).

Úprava dávky v potransplantačním období u dospělých a dětí
Dávky přípravku Prograf se obvykle v potransplantačním období snižují. Potransplantační zlepšení
stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další přizpůsobení dávky.

Rejekční léčba u dospělých a dětí
Pro zvládnutí rejekční krize byly používány zvýšené dávky přípravku Prograf, doplňková léčba
kortikosteroidy a krátkodobé podávání monoklonálních nebo polyklonálních protilátek.
U dospělých pacientů převedených na Prograf by měla být počáteční perorální dávka 0,15 mg/kg/den
podávána ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer).
U pediatrických pacientů převedených na Prograf by měla být počáteční perorální dávka 0,20 -
0,30 mg/kg/den podávána ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer).
Informace o konverzi z cyklosporinu na Prograf je v níže uvedené kapitole „Přizpůsobení dávky
u zvláštních skupin pacientů“.

Doporučené dávkování - rejekční léčba u jiných typů alotransplantací
Doporučené dávkování u transplantací plic, pankreatu a střeva je založeno na omezených údajích
z prospektivních klinických studií. U pacientů po transplantaci plic byl Prograf podáván v počáteční
perorální dávce 0,10 - 0,15 mg/kg/den, u pacientů po transplantaci pankreatu byla počáteční perorální
dávka 0,2 mg/kg/den a u pacientů po transplantaci střeva byla tato dávka 0,3 mg/kg/den.

Přizpůsobení dávky u zvláštních skupin pacientů

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely
minimální krevní hladiny v rovnovážném stavu v doporučeném cílovém rozmezí.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že farmakokinetika takrolimu není ovlivněna funkcí ledvin, není třeba dávkování
upravovat. Avšak vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se doporučuje pečlivé sledování
renálních funkcí (včetně koncentrace sérového kreatininu, výpočtu clearance kreatininu a sledování
vylučování moči).

Pediatrická populace
Obecně potřebuje pediatrická populace k dosažení obdobných hladin v krvi dávky 1,5 až 2x
vyšší než dospělí.

Starší pacienti
Z doposud získaných poznatků nevyplývá, že by se dávkování takrolimu u starších pacientů
mělo upravovat.

Konverze z cyklosporinu
Pacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na přípravku Prograf
je nutné věnovat pozornost (viz body 4.4 a 4.5). Terapie přípravkem Prograf má být zahájena
s ohledem na koncentraci cyklosporinu v krvi a po zvážení klinického stavu pacienta. V případě
zvýšených hladin cyklosporinu v krvi je vhodné odložit podávání přípravku Prograf. V praxi byla
terapie přípravkem Prograf zahajována 12 – 24 hodin po ukončení léčby cyklosporinem. Po změně
terapie je třeba pokračovat ve sledování hladiny cyklosporinu v krvi, protože může být ovlivněna jeho
clearance.

Doporučené cílové koncentrace v plné krvi
Dávkování musí být primárně založeno na klinickém odhadu rejekce a tolerability každého
jednotlivého pacienta.
Pro optimalizaci dávkování je dostupných několik imunologických metod stanovení koncentrace
takrolimu v krvi, včetně poloautomatického stanovení mikročásticovou enzymovou imunometodou
(MEIA). Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na konkrétní klinické
případy opatrně a v souvislosti s použitou metodou. V současné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi
sledovány pomocí imunologických metod.
V potransplantačním období by měly být sledovány minimální hladiny takrolimu v rovnovážném
stavu v krvi. Při perorální léčbě se krev na stanovení minimální hladiny takrolimu v rovnovážném
stavu má odebrat 12 hodin po jeho podání, tedy těsně před podáním další dávky. Frekvence
monitorování krevní hladiny takrolimu je dána klinickou potřebou. Vzhledem k tomu, že Prograf je
přípravek s nízkou clearance, může se změna v nastavení režimu dávkování projevit v krvi až po
několika dnech. Minimální hladiny takrolimu v rovnovážném stavu by měly být kontrolovány
v časném potransplantačním období přibližně 2x týdně, a potom pravidelně v průběhu udržovací
léčby. Monitorování hladin takrolimu v krvi je nutné také při úpravě jeho dávek, změně
imunosupresivního režimu, nebo při souběžné terapii látkami, které mohou měnit koncentraci
takrolimu v krvi (viz bod 4.5).
Z analýz klinických studií vyplývá, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže se hladina
takrolimu v rovnovážném stavu v krvi udržuje pod hodnotou 20 ng/ml. Při interpretaci hladin v plné
krvi je nutné zvažovat klinický stav pacienta.
V klinické praxi byly hladiny takrolimu v rovnovážném stavu v plné krvi v raném potransplantačním
období obvykle v rozsahu 5 – 20 ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10 – 20 ng/ml u pacientů
po transplantaci ledvin a srdce. Potom, v průběhu udržovací léčby, byly krevní hladiny u všech typů
transplantací obvykle v rozmezí 5 – 15 ng/ml.

Způsob podání
Doporučuje se perorální denní dávku rozdělit na dvě dílčí dávky (např. ráno a večer). Tobolky je třeba
užít ihned po vyjmutí z blistru. Pacient má být upozorněn, aby nepolykal vysoušedlo. Tobolky mají
být spolknuty s tekutinou (nejlépe vodou).
Tobolky se užívají nalačno, nebo nejméně 1 hodinu před, případně 2-3 hodiny po jídle, aby se tak
zajistila maximální absorpce (viz bod 5.2.).

Délka podávání
Aby se zabránilo rejekci transplantovaného štěpu, musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá a nelze
tedy stanovit maximální délku perorálního podávání.