Paclitaxel mylan

Pokud není uvedeno jinak, následující údaje jsou převzaty z databáze celkové bezpečnosti zahrnující pacientů se solidními nádory léčenými samotným paklitaxelem v klinických studiích. Protože populace
pacientů s KS je velmi specifická, zvláštní část věnovaná výsledkům klinické studie 107 pacientů s KS je
prezentována na konci této části.

Četnost a závažnost nežádoucích účinků je zhruba stejná u pacientů, kteří paklitaxel dostávají k léčbě
nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu ovaria nebo karcinomu prsu. Žádné pozorované toxické
účinky nebyly jednoznačně ovlivněny věkem.

Výrazné reakce přecitlivělosti, případně s velice vážnými následky (definovanými jako hypotenze
vyžadující terapii, angioneurotický edém, respirační tíseň vyžadující podání bronchodilatancií,
generalizovaná urtikarie) se objevily u 2 pacientů (< 1 %). U 34 % pacientů (tj. v 17 % veškerých
provedených cyklů) se vyvinuly méně významné reakce přecitlivělosti. Tyto reakce, zejména zarudnutí a
exantém, nevyžadovaly terapii ani nebránily v pokračování léčby paklitaxelem.

Nejčastějším nežádoucím účinkem byl útlum kostní dřeně. Těžká neutropenie (tj. < 500 buněk/mm3) se
vyskytla u 28 % pacientů, ale nebyla spojena s horečnatými stavy. Pouze u 1 % pacientů setrvala těžká
neutropenie po dobu 7 dní anebo déle. Trombocytopenie byla hlášena u 11 % pacientů. U 3 % dosáhl
pokles počtu destiček alespoň jednou během studie na hodnotu < 50 000 trombocytů/mm3. Anémie se sice
projevila u 64 % pacientů, závažná (koncentrace Hb < 5 mmol/l) však byla jen u 6 %. Incidence a závažnost
anémie má zřetelnou závislost na výchozích hodnotách hemoglobinu.

Neurotoxicita, především periferní neuropatie projevující se častěji a závažněji při dávkování mg/m2 v 3hodinové infuzi (neurotoxicita v 85 %, v 15 % těžká), než při dávkování 135 mg/m2 ve
Stránka 7 z
24hodinové infuzi (periferní neuropatie ve 25 %, ve 3 % závažná) při kombinaci paklitaxelu s cisplatinou.
U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a ovariálním karcinomem léčených paklitaxelem v
3hodinové infuzi s následným podáním cisplatiny byl výskyt závažné neurotoxicity zřetelně vyšší. Po
prvním cyklu se může objevit periferní neuropatie, která se může se zhoršit při zvyšující se dávce
paklitaxelu. V některých případech byla periferní neuropatie příčinou přerušení léčby paklitaxelem.
Senzorické příznaky se obvykle zlepšily anebo vymizely po několikaměsíčním přerušení aplikace
paklitaxelu. Dále bylo prokázáno, že periferní neuropatie může přetrvávat déle než 6 měsíců po vysazení
paklitaxelu. Preexistující neuropatie, vzniklé po jiném předchozím léčení, nepředstavují kontraindikaci
terapie paklitaxelem.

Artralgie nebo myalgie se vyskytly u 60 % pacientů, závažné byly u 13 % nemocných.

Lokální reakce v místě injekce se mohou v průběhu infuze projevit jako místní edém, bolestivost, erytém
a indurace, příležitostně extravazace s následnou celulitidou. Odlupování a/nebo drolení kůže bylo rovněž
zaznamenáno, někdy ve vztahu k extravazaci. Může se také objevit diskolorace kůže. Vzácně byly
zaznamenány případy lokální reakce v místě předchozí extravazace po podání paklitaxelu do jiného místa,
tzv. „recall“. Specifická terapie extravazací není v současné době známa.

V některých případech došlo k nástupu reakce v místě podání infuze buď během déle trvající infuze, nebo
se zpožděním po týdnu až 10 dnech.

Alopecie: Alopecie byla pozorována u 87 % pacientů léčených paklitaxelem a její začátek byl náhlý. U
většiny pacientů, u nichž se vyskytne alopecie, se předpokládá výrazná ztráta ≥50 % vlasů.

Byla hlášena diseminovaná intravaskulární koagulopatie (DIC), často spojená se sepsí nebo
multiorgánovým selháním.

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky související s podáváním samotného paklitaxelu ve
formě 3hodinové infuze pacientům s metastazujícími nádory (812 pacientů léčených v rámci klinických
studií) a ty, které byly hlášeny v průběhu post-marketingového sledování* paklitaxelu. Ty mohou být
přisuzovány paklitaxelu bez ohledu na léčebný režim.
Frekvence výskytu níže uvedených nežádoucích účinků je definována následujícím způsobem: Velmi
časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), méně časté (≥1/1 000, <1/100), vzácné (≥1/10 000, <1/1 000), velmi
vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině jsou nežádoucí účinky
řazeny v pořadí klesající závažnosti.

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi časté Infekce (hlavně močových cest a horních cest
dýchacích) s ohlášenými případy úmrtí
Méně časté Septický šok
Vzácné Sepse*, peritonitida*, pneumonie*,
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Myelosuprese, neutropenie, anemie,
trombocytopenie, leukopenie, krvácení
Vzácné Febrilní neutropenie*
Velmi vzácné Akutní myelodní leukemie*, myelodysplastický
syndrom*
Poruchy imunitního systému Velmi časté Méně závažné reakce přecitlivělosti (hlavně
zarudnutí, vyrážka)
Méně časté Výrazné reakce přecitlivělosti vyžadující léčbu
(např. hypotenze, angioneurotický edém,
respirační tíseň, generalizovaná urtikarie,
zimnice, bolesti zad, bolesti hrudníku,
tachykardie, bolesti břicha, bolesti končetin,
Stránka 8 z
pocení a hypertenze)
Vzácné Anafylaktické reakce*
Velmi vzácné Anafylaktický šok *
Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné Anorexie
Není známo Syndrom nádorového rozpadu *
Psychiatrické poruchy Velmi vzácné Stav zmatenosti *
Poruchy nervového systému Velmi časté Neurotoxicita (hlavně: periferní neuropatie**)
Vzácné Motorická neuropatie (s výslednou méně
závažnou distální slabostí) *
Velmi vzácné Grand mal křeče*, autonomní neuropatie
(projevující se paralytickým ileem a
ortostatickou hypotenzí)*, encefalopatie*,
křeče*, závratě*, ataxie*, bolesti hlavy*
Poruchy oka Velmi vzácné Poruchy zrakového nervu a/nebo zraku
(scintilační skotom)* hlavně u pacientů
léčených vyššími dávkami, než jsou doporučené
Není známo Makulární edém*, fotopsie*, sklivcové
plovoucí zákalky *
Poruchy ucha a labyrintu Velmi vzácné Ztráta sluchu*, ototoxicita*, tinnitus*, vertigo *
Srdeční poruchy Časté Bradykardie
Méně časté Infarkt myokardu, AV blok a synkopa,
kardiomyopatie, asymptomatická ventrikulární
tachykardie, tachykardie s bigeminií
Vzácné Srdeční selhání
Velmi vzácné Fibrilace síní*, supraventrikulární tachykardie *
Cévní poruchy Velmi časté Hypotenze
Méně časté Trombóza, hypertenze, tromboflebitid
Velmi vzácné Šok*
Není známo Flebitida
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Vzácné Respirační selhání*, plicní embolie*, plicní
fibróza*, intersticiální pneumonie*, dyspnoe*,
pleurální výpotek *
Velmi vzácné Kašel*
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem, zvracení, nevolnost, zánět sliznic
Vzácné Střevní neprůchodnost nebo perforace střev*,
ischemická kolitida*, pankreatitida *
Velmi vzácné Mesenterická trombóza*, pseudomembranosní
kolitida*, neutropenická kolitida*, ascites*,
ezofagitida*, zácpa*
Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné* Jaterní nekróza*, hepatická encefalopatie*
(s hlášenými případy úmrtí u obou)
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté Alopecie
Časté Přechodné mírné změny na nehtech a kůži
Vzácné Pruritus*, vyrážka*, erytém*
Velmi vzácné Stevens-Johnsonův syndrom*, epidermální
nekrolýza*, erythema multiforme*, exfoliativní
dermatitida*, urtikarie*, onycholýza (pacient
má během terapie nosit ochranné pomůcky proti
slunečnímu záření na rukou a nohou)*
Není známo Sklerodermie,
syndrom palmoplantární erytrodysestezie*
Poruchy svalové a kosterní Velmi časté Artralgie, myalgie
Stránka 9 z
soustavy a pojivové tkáně
Není známo Systémový lupus erytematodes *
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté Reakce v místě vpichu (včetně lokalizovaného
edému, bolestivosti, erytému, indurace, občas
může extravazace vyústit až do celulitidy, kožní
fibrózy a nekrózy)
Vzácné Horečka*, dehydratace*, astenie*, edém*,
malátnost *
Vyšetření Časté Výrazné zvýšení hodnot AST a alkalické
fosfatázy
Méně časté Výrazné zvýšení hodnot bilirubinu
Vzácné Zvýšení hodnot kreatininu v krvi *
*: Hlášení z postmarketingového sledování paklitaxelu.
**: Může přetrvávat déle než 6 měsíců po vysazení paklitaxelu.

U pacientů s karcinomem prsu užívajících paklitaxel jako adjuvantní léčbu po předcházející AC terapii
byla zaznamenána neurosenzorická toxicita, hypersenzitivní reakce, artralgie/myalgie, anémie, infekce,
horečka, nauzea/zvracení a průjem častěji než u pacientek užívajících samotnou AC léčbu. Frekvence
těchto nežádoucích reakci je však shodná s použitím samotného paklitaxelu tak, jak bylo uvedeno v
předchozí části.

Kombinovaná léčba

Následující údaje jsou převzaty ze dvou rozsáhlých studií primární chemoterapie karcinomu ovaria
(paklitaxel + cisplatina: více než 1050 pacientek), ze dvou studií fáze III primární léčby metastazujícího
karcinomu prsu: jedna testovaná kombinace s doxorubicunem (paklitaxel + doxorubicin: 267 pacientek);
druhá testovaná kombinace s trastuzumabem (plánovaná analýza podskupiny paklitaxel + trastuzumab:
188 pacientek) a ze dvou studií fáze III léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (paklitaxel +
cisplatina: více než 360 pacientů) (viz bod 5.1).

V primární léčbě karcinomu ovaria formou infúze paklitaxelu s následným podáním cisplatiny se vyskytla
neurotoxicita, artralgie, myalgie a hypersenzitivita častěji a byla závažnějšího charakteru než u pacientek
léčených cyklofosfamidem s následným podáním cisplatiny. Myelosuprese se zdála být méně častá a méně
závažná při léčbě paklitaxelem ve formě 3hodinové infuze s následným podáním cisplatiny v porovnání s
léčbou cyklofosfamidem s následným podáním cisplatiny.

V průběhu primární chemoterapie metastazujícího karcinomu prsu se vyskytla neutropenie, anemie,
periferní neuropatie, artralgie/ myalgie, astenie, horečka a průjmy častěji a s větší intenzitou než když se
hodinová infuze paklitaxelu (220 mg/ m2) podávala 24 hodin po doxorubicinu (50 mg/m2) v porovnání
se standardní FAC terapií (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2). Nauzea
a zvracení se vyskytly méně často a byly méně závažné v režimu paklitaxel (220 mg/m2) / doxorubicin (mg/m2) v porovnání se standardním FAC režimem. Použití kortikoidů může snižovat četnost a závažnost
nauzei a zvracení při použití kombinace paklitaxel / doxorubicin.

Při podávání paklitaxelu v kombinaci s trastuzumabem ve formě 3hodinové infuze v primární léčbě
pacientek s metastazujícím karcinomem prsu se objevily následující nežádoucí účinky (bez ohledu na
vztah k oběma přípravkům) častěji než při podání samotného paklitaxelu: selhání srdce (8 % vs. 1 %),
infekce (46 % vs. 27 %), zimnice (42 % vs. 4 %), horečka (47 % vs. 23 %), kašel (42 % vs. 22 %), exantém
(39 % vs 18 %), artralgie (37 % vs. 21 %), tachykardie (12 % vs. 4 %), průjem (45 % vs. 30 %), hypertenze
(11 % vs. 3 %), epistaxe (18 % vs. 4 %), akné (11 % vs. 3 %), herpes simplex (12 % vs. 3 %), náhodné
poranění (13 % vs. 3 %), nespavost (25 % vs. 13 %), rýma (22 % vs. 5 %), sinusitida (21 % vs. 7 %) a
reakce v místě vpichu (7 % vs. 1 %). Některé rozdíly ve frekvenci výskytu nežádoucích účinků mohou být
způsobené rozdílnou délkou léčby a vyšším počtem pacientek léčených kombinací paklitaxel/trastuzumab
v porovnání s aplikací samotného paklitaxelu. Poměr výskytu závažných reakcí při použití kombinace
Stránka 10 z
obou přípravků byl podobný jako při léčbě samotným paklitaxelem.

Při podávání doxorubicinu v kombinaci s paklitaxelem u metastazujícího karcinomu prsu byly pozorovány
abnormality srdeční kontrakce (≥ 20 % snížení ejekční frakce levé komory) u 15 % pacientů ve srovnání
s 10 % pacientů léčených ve standardním FAC režimu. Městnavé srdeční selhání bylo pozorováno u < % pacientů v obou ramenech paklitaxel/doxorubicin a ve standardním FAC rameni. Podávání
trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem pacientům, kteří byli v minulosti léčeni antracyklinem, vedlo k
vyšší frekvenci a závažnosti výskytu srdečních dysfunkcí ve srovnání s pacienty léčenými pouze
paklitaxelem (NYHA třída I/II 10 % ve srovnání s 0 %; NYHA třída III/IV 2 % ve srovnání s 1 %) a
vzácně souviselo s fatálním průběhem (viz Souhrn údajů o přípravku trastuzumab). S výjimkou těchto
vzácných případů pacienti odpovídali na léčbu přiměřeně.

Radiační pneumonitida se vyskytla u pacientů současně léčených radioterapií.

Kaposiho sarkom související s AIDS
Podle klinické studie zahrnující 107 pacientů je u pacientů s Kaposiho sarkomem kromě hematologických
a hepatálních nežádoucích účinků (viz níže) frekvence a závažnost nežádoucích účinků obecně podobná
jakou pacientů léčených paklitaxelem v monoterapii u jiných solidních nádorů.

Poruchy krve a lymfatického systému: hlavním limitujícím faktorem toxické dávky byl útlum kostní dřeně.
Neutropenie je nejdůležitější hematologická toxicita. V průběhu prvního terapeutického cyklu byla těžká
neutropenie (< 500 buněk/ mm3) pozorována u 20 % pacientů. V průběhu celého období léčby byla těžká
neutropenie pozorována u 39 % pacientů. Neutropenie byla přítomna během > 7 dní u 41% a během 30 -
35 dní u 8 % pacientů. U všech sledovaných pacientů byla pozorována během 35 dní. Incidence
neutropenie stupně 4 přetrvávající déle než 7 dní byla 22 %.

Febrilní neutropenie ve vztahu k paklitaxelu se vyskytla u 14 % pacientů a u 1,3 % léčebných cyklů.
V průběhu podávání paklitaxelu byly zaznamenány 3 fatální septické episody (2,8 %) vztahující se
k podávání tohoto léku.

Trombocytopenie byla pozorována u 50 % pacientů a těžká (< 50 000 buněk/mm3) byla u 9 % pacientů.
Pouze u 14 % pacientů poklesl v průběhu léčby počet trombocytů pod 75 000 buněk/mm3 nejméně jednou.
Krvácivé stavy se ve vztahu paklitaxelu vyskytly u < 3 % pacientů, ale episody krvácení byly pouze
lokalizované.

Anémie (Hb < 11 g/dl) byla pozorována u 61 % pacientů a těžká anémie (Hb < 8 g/dl) u 10 % pacientů.
Nutnost krevních transfúzí si vyžadoval stav 21 % pacientů.

Poruchy jater a žlučových cest: Mezi pacienty (více než v 50 % užívajících inhibitory proteáz) s normální
jaterní funkcí mělo 28 % zvýšenou hladinu bilirubinu, 43 % zvýšenou hladinu alkalické fosfatázy a 44 %,
zvýšenou hladinu AST. U každého z těchto parametrů bylo zvýšení závažné v 1 % případů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek