Oxykodon/naloxon mylan

Oxykodon-hydrochlorid
Absorpce
Oxykodon má při perorálním podání vysokou absolutní biologickou dostupnost až 87%.

Distribuce
Po absorpci je oxykodon rozváděn po celém těle. Přibližně 45% je vázáno na plasmatické bílkoviny.
Oxykodon rovněž prochází placentou a může být nalezen v mateřském mléce.

Biotransformace
Oxykodon je metabolizován ve střevech a játrech na noroxykodon a oxymorfon a na různé glukuronidové
konjugáty. Noroxykodon, oxymorfon a noroxymorfon se vytvářejí pomocí systému cytochromu P450.
Chinidin snižuje tvorbu oxymorfonu u člověka bez podstatného ovlivnění farmakodynamiky oxykodonu.
Vliv metabolitů na celkový farmakodynamický účinek je nevýznamný.

Eliminace
Oxykodon a jeho metabolity jsou vylučovány močí a stolicí.

Naloxon-hydrochlorid


Absorpce
Po perorálním podání má naloxon velmi nízkou systémovou dostupnost <3%.

Distribuce
Naloxon přechází do placenty. Není známo, zda naloxon také přechází do mateřského mléka.

Biotransformace a eliminace
Po parenterálním podání je plazmatický poločas přibližně jedna hodina. Doba účinku závisí na dávce a
cestě podání, intramuskulární injekce má delší účinek než intravenózní dávky. Naloxon je metabolizován
v játrech a vylučuje se močí. Hlavními metabolity jsou naloxon-glukuronid, 6β-naloxol a jeho glukuronidy.

Kombinace oxykodon-hydrochloridu/ naloxon-hydrochloridu
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Farmakokinetické vlastnosti oxykodonu z tablet s prodlouženým uvolňováním
oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu jsou ekvivalentní vlastnostem tablet oxykodonu
s prodlouženým uvolňováním, podávanými společně s tabletami naloxonu s prodlouženým uvolňováním.

Všechny síly přípravku Oxykodon/Naloxon Mylan jsou zaměnitelné.

Po perorálním podání oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu v maximální dávce zdravým
subjektům jsou koncentrace naloxonu v plazmě tak nízké, že není možné provést farmakokinetickou
analýzu. Je ovšem možné provést farmakokinetickou analýzu naloxon-3-glukuronidu jako markeru
surogátu, protože jeho koncentrace v plazmě je dostatečně vysoká pro změření /hodnocení.

Po vysoce tučné snídani je biologická dostupnost a maximální koncentrace oxykodonu v plazmě (Cmax)
přibližně o 16 - 30% vyšší ve srovnání se stavem půstu. To bylo hodnoceno jako klinicky irelevantní, a
proto je možné užívat oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu s jídlem nebo bez jídla (viz bod
4.2).

In vitro studie metabolismu léku ukázaly, že výskyt klinicky relevantních interakcí s
oxykodon-hydrochloridem/naloxon-hydrochloridem je nepravděpodobný.

Starší pacienti
Oxykodon
U starších pacientů se hodnota AUCƮ oxykodonu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky průměrně
na 118% (90% C.I.: 103, 135). Hodnota Cmax oxykodonu se zvýšila průměrně na 114% (90% C.I.: 102,
127). Hodnota Cmin oxykodonu se zvýšila průměrně na 128% (90% C.I.: 107, 152).

Naloxon
U starších pacientů se hodnota AUCƮ naloxonu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky průměrně na
182% (90% C.I.: 123, 270). Hodnota Cmax naloxonu se zvýšila průměrně na 173% (90% C.I.: 107, 280).
Hodnota Cmin naloxonu se zvýšila průměrně na 317% (90% C.I.: 142, 708).

Naloxon-3-glukuronid
U starších pacientů se hodnota AUCƮ naloxon-3-glukuronidu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky
průměrně na 128% (90% C.I.: 113, 147). Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na
127% (90% C.I.: 112, 144). Hodnota Cmin naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 125% (90% C.I.:
105, 148).

Porucha funkce jater
Oxykodon
U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater se hodnota AUCINF oxykodonu zvýšila
průměrně na 143% (90% C.I.: 111, 184), 319% (90% C.I.: 248, 411) a 310% (90% C.I.: 241, 398) ve
srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax oxykodonu se u pacientů s mírným, středním a
závažným poškozením jater zvýšila průměrně na 120% (90% C.I.: 99, 144), 201% (90% C.I.: 166, 242) a
191% (90% C.I.: 158, 231) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota t1/2Z oxykodonu se u pacientů


s mírným, středním a závažným poškozením jater zvýšila průměrně na 108% (90% C.I.: 70, 146), 176%
(90% C.I.: 138, 215) a 183% (90% C.I.: 145, 221) ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Naloxon
U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater se hodnota AUCt naloxonu zvýšila průměrně
na 411% (90% C.I.: 152, 1112), 11518% (90% C.I.: 4259, 31149) a 10666% (90% C.I.: 3944, 28847) ve
srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxonu se u pacientů s mírným, středním a závažným
poškozením jater zvýšila průměrně na 193% (90% C.I.: 115, 324), 5292% (90% C.I: 3148, 8896) a 5252%
(90% C.I.: 3124, 8830) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Vzhledem k nedostatečnému množství dat
se t1/2Z a odpovídající AUCINF naloxonu nepočítaly. Srovnání biologické dostupnosti naloxonu bylo tudíž
založeno na hodnotách AUCt.

Naloxon-3-glukuronid
U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater se hodnota AUCINF naloxon-3-glukuronidu
zvýšila průměrně na 157% (90% C.I.: 89, 279), 128% (90% C.I.: 72, 227) a 125% (90% C.I.: 71, 222) ve
srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 141%
(90% C.I.: 100, 197) a 118% (90% C.I.: 84, 166) u pacientů s mírným a středním poškozením jater a u
pacientů se závažným poškozením jater se snížila na 98% (90% C.I.: 70, 137) ve srovnání se zdravými
dobrovolníky. Hodnota t1/2Z naloxon-3-glukuronidu se u pacientů s mírným poškozením jater zvýšila
průměrně na 117% (90% C.I.: 72, 161) a u pacientů se středním a závažným poškozením jater se snížila
na 77% (90% C.I.: 32, 121) a 94% (90% C.I.: 49, 139) ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce ledvin

Oxykodon
U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin se hodnota AUCINF oxykodonu zvýšila
průměrně na 153% (90% C.I.: 130, 182), 166% (90% C.I.: 140, 196) a 224% (90% C.I.: 190, 266) ve
srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax oxykodonu se u pacientů s mírným, středním a
závažným poškozením ledvin zvýšila průměrně na 110% (90% C.I.: 94, 129), 135% (90% C.I.: 115, 159)
a 167% (90% C.I.: 142, 196) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota t1/2Z se u pacientů s mírným,
středním a závažným poškozením ledvin zvýšila průměrně na 149%, 123% a 142% ve srovnání se
zdravými dobrovolníky.

Naloxon
U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin se hodnota AUCt naloxonu zvýšila
průměrně na 2850% (90% C.I.: 369, 22042), 3910% (90% C.I.: 506, 30243) a 7612% (90% C.I.: 984,
58871) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxonu se u pacientů s mírným, středním
a závažným poškozením ledvin zvýšila průměrně na 1076% (90% C.l.: 154, 7502), 858% (90% C.I.: 123,
5981) a 1675% (90% C.I.: 240, 11676) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Vzhledem k
nedostatečnému množství dat se t1/2Z a odpovídající AUCINF naloxonu nepočítaly. Srovnání biologické
dostupnosti naloxonu bylo tudíž založeno na hodnotách AUCt. Poměry mohly být ovlivněny nemožností
plně charakterizovat profily plazmy s naloxonem u zdravých jedinců.

Naloxon-3-glukuronid
U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin se hodnota AUCINF naloxon-3-glukuronidu
zvýšila průměrně na 220% (90% C.I.: 148, 327), 370% (90% C.I.: 249, 550) a 525% (90% C.I.: 354, 781)
ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se u pacientů s mírným,
středním a závažným poškozením ledvin zvýšila průměrně na 148% (90% C.I.: 110, 197), 202% (90%
C.I.: 151, 271) a 239% (90% C.I.: 179, 320) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. U hodnoty t1/2Z
naloxon-3-glukuronidu nedošlo v průměru k žádné významné změně mezi pacienty s poškozením ledvin
a zdravými jedinci.

Zneužití
Aby nedošlo k narušení vlastností tablet s prodlouženým uvolňováním, nesmí se přípravek
Oxykodon/Naloxon Mylan, lámat, drtit ani kousat, protože to vede k rychlejšímu uvolňování léčivých
látek. Kromě toho má naloxon pomalé vylučování, je-li podán intranasálně. Obě tyto vlastnosti znamenají,


že zneužití přípravku Oxykodon/Naloxon Mylan nebude mít zamýšlený účinek. U potkanů, závislých na
oxykodonu, vedlo intravenózní podání oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu v poměru 2:1 k
abstinenčním příznakům.