Olmesartan/amlodipine krka

Olmesartan-medoxomil

Absorpce a distribuce
Olmesartan-medoxomil je proléčivo. Ve střevní sliznici a v portální krvi je během absorpce
z gastrointestinálního traktu rychle přeměňován esterázami na farmakologicky účinný metabolit
olmesartan.

Intaktní olmesartan-medoxomil nebo intaktní boční řetězec medoxomilové složky byly detekovány
v plasmě nebo exkretech. Průměrná absolutní biologická dostupnost olmesartanu z tablet byla 25,6 %.

Průměrné maximální plasmatické koncentrace (Cmax) olmesartanu je dosaženo během 2 hodin po
perorálním podání olmesartan-medoxomilu; koncentrace olmesartanu v plasmě se zvyšuje přibližně
lineárně se zvyšováním jednotlivé dávky až do 80 mg.

Potrava má minimální vliv na biologickou dostupnost olmesartanu a proto olmesartan-medoxomil smí
být podáván jak s potravou, tak bez ní.

Klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice olmesartanu spojené s pohlavím nebyly pozorovány.

Olmesartan se velmi váže na plasmatické bílkoviny (99,7 %), ale potenciál ke klinicky významným
interakcím následkem vytěsnění z vazby na bílkoviny mezi olmesartanem a jinými souběžně
podávanými léky, které se také vysoce váží na plasmatické bílkoviny, je nízký (což bylo potvrzeno
nepřítomností klinicky významných interakcí mezi olmesartanem a warfarinem). Vazba olmesartanu
na krevní buňky je zanedbatelná. Průměrný distribuční objem po intravenózním podání je nízký (29 l).

Biotransformace a eliminace
Celková plasmatická clearance byla 1,3 l/h (CV, 19 %) a byla relativně pomalá ve srovnání
s průtokem krve játry (cca 90 l/h). Po jednorázovém perorálním podání 14C-značeného olmesartan-
medoxomilu se 10–16 % podané radioaktivity objevilo v moči (velká většina v průběhu 24 hodin
po podání dávky) a zbytek radioaktivity byl zaznamenán ve stolici. Na základě systémové dostupnosti
25,6 % lze vypočítat, že absorbovaný olmesartan je odstraňován jak renální exkrecí (cca 40 %), tak
hepato-biliární exkrecí (cca 60 %). Veškerá zaznamenaná radioaktivita byla identifikována jako
olmesartan. Další významné metabolity nebyly detekovány. Enterohepatální oběh olmesartanu je
minimální. Protože velké množství olmesartanu se vylučuje žlučí, použití u pacientů s obstrukcí

žlučových cest je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Terminální eliminační poločas olmesartanu po opakovaném perorálním podání je 10 až 15 hodin.
Steady state je dosažen po několika prvních dávkách a další akumulace již není po 14 dnech při
opakovaném podání zřejmá. Renální clearance byla přibližně 0,5–0,7 l/h a byla nezávislá na dávce.

Farmakokinetika u vybraných populací
Starší pacienti (65 let nebo starší):
U starších lidí (65–75 let) trpících hypertenzí byla AUC ve steady state ve srovnání s mladšími
věkovými skupinami zvýšena o cca 35 % a u velmi starých lidí (≥ 75 let) o cca 44 %. Toto zvýšení by
mohlo být alespoň částečně spojeno se zhoršenými funkcemi ledvin u této skupiny pacientů.

Porucha funkce ledvin:
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin byla AUC ve steady state
ve srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena o 62 %, 82 %, resp. 179 % (viz body 4.2, 4.4).

Porucha funkce jater:
Po jednorázovém perorálním podání byly hodnoty AUC olmesartanu o 6 % resp. 65 % vyšší při lehké
resp. středně těžké poruše funkce jater než u odpovídajících zdravých dobrovolníků. Nevázaná frakce
olmesartanu ve 2. hodině po podání u zdravých dobrovolníků, u pacientů s lehkou poruchou funkce
jater a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater byla 0,26 %, 0,34 % resp. 0,41 %.
Po opakovaném podání pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater byla průměrná AUC
olmesartanu opět o 65 % vyšší než u zdravých dobrovolníků. Průměrné hodnoty Cmax olmesartanu
byly u pacientů s poruchou funkce jater a zdravých jedinců podobné. Olmesartan-medoxomil nebyl
posuzován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.4).

Lékové interakce
Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin:
Souběžné podávání 40 mg olmesartan-medoxomilu a 3750 mg kolesevelam-hydrochloridu zdravými
dobrovolníky mělo za následek 28% snížení Cmax a 39% snížení AUC olmesartanu. Menší účinek, 4%
a 15% snížení Cmax a AUC bylo pozorováno, pokud byl olmesartan-medoxomil podán 4 hodiny před
užitím kolesevelam-hydrochloridu. Eliminační poločas olmesartanu byl snížen o 50–52 % bez ohledu
na to, zda byl podán souběžně s kolesevelam-hydrochloridem nebo 4 hodiny před kolesevelam-
hydrochloridem (viz bod 4.5).

Amlodipin

Absorpce, distribuce a vazba na bílkoviny v plazmě:
Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře absorbován s dosažením vrcholové
plazmatické koncentrace za 6–12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje
v rozmezí 64–80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně
97,5 % cirkulujícího amlodipinu je navázáno na plazmatické bílkoviny.
Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost amlodipinu.

Biotransformace/eliminace
Terminální plazmatický eliminační poločas činí 35–50 hodin a je při jedné denní dávce konzistentní.
Amlodipin je ve značné míře metabolizován na inaktivní metabolity v játrech. Močí se vylučuje
z 10 % v podobě nezměněné substance a ze 60 % ve formě metabolitů.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené klinické
údaje. Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší
poločas a nárůst AUC o přibližně 40–60 %.


Starší pacienti
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších
subjektů obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje, což má za následek zvýšení AUC a prodloužení
eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované
skupiny u nemocných s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.