Akynzeo

Absorpce

Netupitant
Údaje o absolutní biologické dostupnosti netupitantu u lidí nejsou k dispozici; podle údajů ze
dvou studií s intravenózně podávaným netupitantem se odhaduje, že biologická dostupnost
u lidí je vyšší než 60 %.
Ve studiích s jednorázovou perorální dávkou netupitantu byly jeho plazmatické hladiny
měřitelné od 15 minut do 3 hodin po podání. Plazmatické koncentrace odpovídaly průběhu
prvotní absorpce a dosahovaly hodnot Cmax přibližně za 5 hodin. Při dávkách od 10 mg do
300 mg byl pozorován více než úměrný nárůst v parametrech Cmax a AUC.
14
U 82 zdravých subjektů, kterým byla podána jednorázová perorální dávka netupitantu 300 mg,
byla hodnota Cmax netupitantu 486 ± 268 ng/ml s mediánem doby do maximální koncentrace 15 032 ± 6858 h.ng/ml. V souhrnné analýze byla expozice netupitantu u žen vyšší než u mužů;
Cmax byla zvýšená 1,31násobně, AUC 1,02násobně a poločas byl zvýšený 1,36násobně.
Po jídle s vysokým obsahem tuku se AUC0–∞ netupitantu zvýšila 1,1násobně a Cmax 1,2násobně.

Palonosetron
Po perorálním podání je palonosetron dobře absorbován a jeho absolutní biologická dostupnost
dosahovala 97 %. Po jednorázových perorálních dávkách za použití pufrovaného roztoku byly
střední hodnoty Cmax a AUC0–∞ palonosetronu u zdravých subjektů přímo úměrné dávce
v rozsahu dávky 3,0–80 μg/kg.
U 36 zdravých subjektů mužského a ženského pohlaví, kterým byla podána jednorázová
perorální dávka palonosetronu 0,5 mg, byla hodnota Cmax 0,81 ± 1,66 ng/ml hodnota ± SDženského pohlaví o 26 % vyšší než u subjektů mužského pohlaví podána jednorázová perorální dávka palonosetronu 0,5 mg jednu hodinu před chemoterapií,
byla hodnota Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml a Tmax 5,1 ± 5,9 hodiny. Hodnota AUC byla u pacientů
s nádorem o 30 % vyšší než u zdravých subjektů. Jídlo s vysokým obsahem tuku nemělo vliv na
hodnoty Cmax a AUC perorálně podaného palonosetronu.

Distribuce

Netupitant
Po podání jednorázové perorální dávky 300 mg pacientům s nádorem byla dispozice netupitantu
charakterizována dvoukompartmentovým modelem s vypočteným mediánem systémové
clearance 20,5 l/h a velkým distribučním objemem v centrálním kompartmentu netupitantu a jeho dvou hlavních metabolitů M1 a M3 na lidské plazmatické bílkoviny je
> 99 % při koncentracích v rozmezí od 10 do 1500 ng/ml. Třetí hlavní metabolit M2 se váže na
plazmatické bílkoviny z > 97 %.

Palonosetron
Distribuční objem palonosetronu je přibližně 8,3 ± 2,5 l/kg. Přibližně 62 % palonosetronu se
váže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace

Netupitant
Při perorálních dávkách netupitantu 30 mg a více byly v lidské plazmě zjištěny tři metabolity
metabolismu ukazují, že na metabolismu netupitantu se podílí CYP3A4 a v menší míře pak
CYP2D6 a CYP2C9. Po podání jednorázové perorální dávky netupitantu 300 mg se střední
poměr netupitant v plazmě / radioaktivita v plazmě v časovém období 96 hodin po podání dávky
pohyboval v rozmezí od 0,13 do 0,49. Poměr byl závislý na čase a jeho hodnoty po uplynutí
24 hodin od podání dávky postupně klesaly; to naznačuje, že netupitant je rychle
metabolizován. Střední hodnoty Cmax výchozí látky byly přibližně 11 % pro M1, 47 % pro Ma 16 % pro M3; M2 měl nejnižší hodnotu AUC ve vztahu k výchozí látce hodnoty AUC pro M1 a M3 byly přibližně 29 %, resp. 33 % výchozí látky. Ve
farmakodynamickém modelu se zvířaty prokázaly farmakologickou aktivitu všechny metabolity
M1, M2 a M3, přičemž M3 byl nejpotentnějším a M2 nejméně aktivním metabolitem.

Palonosetron
Palonosetron je eliminován několika cestami a přibližně 50 % se metabolizuje za vzniku dvou
primárních metabolitů: N-oxid-palonosetronu a 6-S-hydroxy-palonosetronu. Každý z těchto
metabolitů má méně než 1 % aktivity palonosetronu jakožto antagonisty 5-HT3 receptorů. In
vitro studie metabolismu ukazují, že na metabolismu palonosetronu se podílí CYP2D15
a v menší míře pak CYP3A4 a CYP1A2. Mezi klinickými farmakokinetickými parametry
pomalých a rychlých metabolizátorů substrátů CYP2D6 však nebyl významný rozdíl.

Eliminace

Netupitant
Po podání jednorázové dávky přípravku Akynzeo u pacientů s nádorem je netupitant
z organismu eliminován multiexponenciálním způsobem se zdánlivým středním eliminačním
poločasem 88 hodin.
Renální clearance není pro látky souvisejícími s netupitantem významnou eliminační cestou.
Střední frakce perorální dávky netupitantu vyloučeného močí v nezměněné formě je menší než
%; celkem 3,95 % radioaktivně značené dávky bylo zjištěno v moči a 70,7 % ve stolici.
Přibližně polovina radioaktivně značené dávky podané perorálně ve formě [14C]-netupitantu
byla zjištěna v moči a ve stolici 120 hodin po podání. Odhaduje se, že eliminace oběma cestami
je dokončena do 29.–30. dne po podání dávky.

Palonosetron
Po podání jednorázové perorální dávky 0,75 mg [14C]-palonosetronu šesti zdravým subjektům
bylo močí vyloučeno 85 % až 93 % z celkové radioaktivně značené dávky a 5 % až 8 % bylo
eliminováno stolicí. Množství nezměněného palonosetronu vyloučené močí představovalo
přibližně 40 % podané dávky. Terminální eliminační poločas subjektů, kterým byly podány tobolky palonosetronu 0,5 mg, byl 37 ± 12 hodin hodnota ± SDjednorázové dávky palonosetronu přibližně 0,75 mg zdravým subjektům byla celková tělesná
clearance palonosetronu 160 ± 35 ml/h/kg 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Netupitant
Maximální koncentrace a celková expozice netupitantu byly zvýšené u subjektů s mírnou
s odpovídajícími zdravými subjekty, ačkoli existovala značná individuální variabilita jak
u subjektů s poruchou funkce jater, tak u zdravých subjektů. Expozice netupitantu a AUC0–∞funkce jater o 11 %, 28 %, resp. 19 % vyšší a u subjektů se středně těžkou poruchou funkce
jater o 70 %, 88 %, resp. 143 % vyšší. Proto není nutná žádná úprava dávkování u pacientů
s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce
jater
Palonosetron
Porucha funkce jater nemá významný vliv na celkovou tělesnou clearance palonosetronu
v porovnání se zdravými subjekty. Přestože terminální eliminační poločas a střední systémová
expozice palonosetronu jsou u subjektů s těžkou poruchou funkce jater zvýšené, není to
důvodem pro snížení dávky.

Porucha funkce ledvin

Netupitant
Nebyly provedeny žádné specifické studie hodnotící netupitant u pacientů s poruchou funkce
ledvin. Ve studii ADME bylo méně než 5 % všech látek souvisejících s netupitantem vyloučeno
močí a méně než 1 % dávky netupitantu bylo eliminováno močí v nezměněné formě; proto by
měla být jakákoli akumulace netupitantu nebo jeho metabolitů po jednorázové dávce
zanedbatelná. Kromě toho populační farmakokinetická studie neprokázala žádnou korelaci mezi
farmakokinetickými parametry netupitantu a markery renální dysfunkce.
16

Palonosetron
Mírná až středně těžká porucha funkce ledvin nemá významný vliv na farmakokinetické
parametry palonosetronu. Celková systémová expozice po intravenózním podání palonosetronu
vzrostla u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin přibližně o 28 % oproti zdravým
subjektům. V populační farmakokinetické studii měli pacienti se sníženou clearance kreatininu
také sníženou clearance palonosetronu; toto snížení by však nemělo vést k významné změně
v expozici palonosetronu.

Přípravek Akynzeo lze tedy pacientům s poruchou funkce ledvin podávat bez úpravy
dávkování.

Ani netupitant, ani palonosetron nebyly hodnoceny u pacientů s konečným stadiem renálního
onemocnění.