Zomikos

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, bisfosfonáty,
ATC kód: M05 BA 08
Zoledronová kyselina patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor
osteoklastické resorpce kostí.

Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale
přesný molekulární mechanizmus účinku vedoucího k inhibici osteoklastické aktivity zůstává stále
neobjasněn. V dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci
bez nežádoucího ovlivnění tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí.

Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které
by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly
demonstrovány následující vlastnosti:
• in vivo: Inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní
dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenetický účinek,
analgetický účinek.
• in vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a pro-apoptotický účinek na
nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky,
antiadhezivní/antiinvazivní působení.

Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového
onemocnění postihující kosti
První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu
zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod (SREs = Skeletal Related Events) u
pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u
kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody (SRE), prodloužila medián času do první SRE o
> 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta – míru onemocnění kostí. Analýzy mnohočetných
příhod ukázaly, ve srovnání s placebem, 36% snížení rizika vývoje SREs ve skupině s kyselinou
zoledronovou v dávce 4 mg. Pacienti dostávající kyselinu zoledronovou 4 mg hlásili nižší nárůst
bolestivosti než ti, kteří dostávali placebo, rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U
pacientů dostávajících kyselinu zoledronovou 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U
pacientů s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v
tabulce 2.

V druhé studii, kdy byly zahrnuty solidní nádory jiné než karcinomy prsu a prostaty, snížila kyselina
zoledronová 4 mg významně počet pacientů s SRE a prodloužila medián času do první kostní příhody
na > 2 měsíce a snížila poměr kostní morbidity. Analýza mnohočetných příhod ukázala 30,7 % snížení
rizika ve vývoji kostních příhod ve skupině léčené kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání s
placebem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti (pacienti s karcinomem prostaty a hormonální léčbou)
Jakákoliv SRE (+TIH) Zlomeniny* Radiační léčba kostí
kyselina
zoledronová
mg
Placebo kyselina
zoledronová
mg
Placebo kyselina
zoledronová
mg
Placebo
N 214 208 214 208 214 Procento pacientů s
SREs (%)
38 49 17 25 26 p-hodnota 0,028 0,052 0,19 Median SRE (dny) 488 321 NR NR NR hodnota p 0,009 0,020 0,Míra postižení kostí 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,hodnota p 0,005 0,023 0,Snížení rizika
mnohočetných příhod
** (%)
36 NA NA NA NA
hodnota p 0,002 NA NA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Není aplikovatelné

Tabulka 3: Výsledky účinnosti (solidní nádory jiné než nádory prsu a prostaty)
Jakékoliv SRE (+TIH) Zlomeniny*

Radiační léčba kostí
kyselina
zoledronová
mg
Placebo kyselina
zoledronová
mg
Placebo kyselina
zoledronová
mg
Placebo
N 257 250 257 250 257 Procento pacientů s
SREs (%)
39 48 16 22 29 hodnota p 0,039 0,064 0,Median SRE (dny) 236 155 NR NR 424 hodnota p 0,009 0,020 0,Míra postižení kostí 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,hodnota p 0,012 0,066 0, Snížení rizika
mnohočetných příhod
** (%)
30,7 NA NA NA NA
hodnota p 0,003 NA NA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Nebylo aplikovatelné

V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III, byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg nebo
90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo
karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg měla
v prevenci SREs srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných příhod
odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16 % ve
srovnání s pacienty, kteří dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti (pacienti s nádorem prsu a mnohočetným myelomem)
Jakákoliv SRE (+TIH) Zlomeniny*

Radiační léčba kostí
kyselina
zoledronová
mg
Pam mg
kyselina
zoledronová
mg
Pam mg
kyselina
zoledronová
mg
Pam mg
N 561 555 561 555 561 Procento pacientů s
SREs (%)
48 52 37 39 19 p-hodnota 0,198 0,653 0,Median SRE (dny) 376 356 NR 714 NR NR
hodnota p 0,151 0,672 0,Míra postižení kostí 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,hodnota p 0,084 0,
0, Snížení rizika
mnohočetných
příhod ** (%)
16 NA NA NA NA
hodnota p 0,030 NA NA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Nebylo aplikovatelné

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová
v dávce 4 mg studována u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu,
byl hodnocen účinek kyseliny zoledronové v dávce 4 mg na riziko vzniku kostních příhod (SRE)
počítané jako poměr celkového počtu kostních příhod (vyjma hyperkalcemie a po zohlednění
předchozích zlomenin) vůči celkovému sledovanému období. Pacienti dostávali po dobu jednoho roku
každé čtyři týdny buď 4 mg kyseliny zoledronové nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni
do skupin léčených kyselinou zoledronovou nebo placebem.

Podíl SRE (kostní příhody/osoba rok) byl 0,628 u kyseliny zoledronové a 1,096 u placeba. Poměr
pacientů s nejméně jednou příhodou SRE (vyjma hyperkalcemie) byl 29,8 % ve skupině léčené
kyselinou zoledronovou proti 49,6 % ve skupině s placebem (p=0,003). Medián času do zjištění první
příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl
signifikantně prodloužen ve srovnání s placebem (p=0,007). Kyselina zoledronová v dávce 4 mg
snížila riziko příhod SRE o 41 % dle analýz mnohočetných příhod (podíl rizika=0,59, p=0,019) ve
srovnání s placebem.

Za 4 týdny léčby ve skupině léčené kyselinou zoledronovou bylo v každém následujícím měření v
průběhu léčby pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti (použitím Brief Pain
Inventory BPI) ve srovnání s placebem (obrázek 1). Hodnocení bolesti ve skupině s kyselinou
zoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení
užívání analgetik.

Obrázek 1. Průměrné změny oproti výchozímu stavu dle BPI skóre. Statisticky významné rozdíly jsou
vyznačeny (*p<0,05) pro srovnání mezi léčbami (4 mg kyseliny zoledronové vs. placebo)


Studie CZOL446EUS122/SWOG
Primárním cílem této observační studie bylo odhadnout kumulativní výskyt osteonekrózy čelisti (OČ)
za 3 roky u pacientů s nádorovým onemocněním s kostními metastázami, kteří dostávali kyselinu
zoledronovou. Léčba inhibitory osteoklastů, jiná protinádorová léčba a péče o zuby probíhaly dle
klinické indikace tak, aby bylo zajištěno, že léčebný přístup bude co možná nejlépe reprezentovat
běžnou lékařskou péči. Před zahájením léčby bylo doporučeno provést základní zubní vyšetření, které
však nebylo povinné.

Mezi 3 491 hodnocenými pacienty bylo potvrzeno 87 případů OČ. Celkový odhadovaný kumulativní
výskyt potvrzené OČ za 3 roky byl 2,8 % (95% CI: 2,3-3,5 %). Míra výskytu byla 0,8 % v prvním
roce a 2,0 % v druhém roce. Míra výskytu potvrzené OČ za 3 roky byla nejvyšší u pacientů s
mnohočetným myelomem (4,3 %) a nejnižší u pacientů s karcinomem prsu (2,4 %). Počet případů
potvrzené OČ byl statisticky významně vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem (p=0,03) ve
srovnání se skupinou pacientů s jinými nádorovými onemocněními.

Výsledky klinického hodnocení léčby TIH
V klinických studiích bylo u hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním (TIH)
demonstrováno, že působení kyseliny zoledronové je charakterizováno poklesem hladiny kalcia v séru
a vylučování kalcia močí. V fázi I studie pro vyhledávání dávky u pacientů s mírnou až střední
hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byly testované účinné dávky v rozmezí
přibližně 1,2–2,5 mg.

Aby byly zhodnoceny účinky 4 mg kyseliny zoledronové 90 mg proti pamidronátu, byly výsledky
dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH kombinovány v předem plánované analýze.
Po dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru pozorována již 4.
den a po dávce 4 mg a 8 mg kyseliny zoledronové i 7. den. Byla pozorována následující míra
odpovědí:

Tabulka 5: Procento kompletních odpovědí ve dnech v kombinovaných TIH studiích
Den 4 Den 7 Den Placebo 
Kyselina
zoledronová 
BPI průměrná změna oproti počátečnímu stavu

Trvání studie (týdny)

kyselina zoledronová 4 mg (N=86) 45,3 % (p=0,104) 82,6 % (p=0,005)* 88,4 % (p=0,002)*
kyselina zoledronová 8 mg (N=90) 55,6 % (p=0,021)* 83,3 % (p=0,010)* 86,7 % (p=0,015)*
pamidronát 90 mg (N=99) 33,3 % 63,6 % 69,7 %
*p- hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu.

Medián doby k dosažení normokalcemie byl 4 dny. Medián doby do relapsu (znovuzvýšení albumin
korigované hladiny kalcia v séru na ≥ 2,9 mmol/l) byl u pacientů léčených kyselinou zoledronovou až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem 90 mg (p-hodnoty: 0,001 pro 4 mg a
0,007 pro 8 mg kyseliny zoledronové). Mezi dvěma dávkami kyseliny zoledronové nebyl nalezen
statistický rozdíl.

V klinických studiích 69 pacientů s relapsem nebo refrakteritou na počáteční léčbu (kyselina
zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mg) bylo přeléčeno 8 mg kyseliny zoledronové.
Frekvence odpovědí byla u těchto pacientů přibližně 52 %. Pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny
zoledronové nejsou dostupné údaje, protože tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny
zoledronové.

V klinických studiích, provedených u pacientů s hyperkalcemií indukovanou nádorovým
onemocněním (TIH), byl celkový bezpečnostní profil mezi všemi 3 léčenými skupinami (kyselina
zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný v typech i závažnosti.

Pediatrická populace

Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve
věku 1 až 17 let
Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta (typ
I, III a IV) u pediatrických pacientů (věk 1 až 17 let) byly srovnány s intravenózně podávaným
pamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, otevřené studii se 74 pacienty
rameni s kyselinou zoledronovou a 76 pacienty v rameni s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla
12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9 týdnů období screeningu, během kterých byla po dobu nejméně týdnů podávána suplementace vitaminu D a kalcia. V klinické studii byli pacienti ve věku 1 až méně
než 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,mg) každé 3 měsíce a pacienti ve věku 3-17 let byli léčeni dávkou 0,05 mg/kg kyseliny zoledronové
(až do maximální jednotlivé dávky 0,83 mg) každé 3 měsíce. Studie byla prodloužena za účelem
vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti podávání kyseliny zoledronové jednou nebo
dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby kyselinou
zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny původního
stavu kostní denzity bederní páteře (BMD) po 12 měsících léčby. Očekávané účinky léčby na BMD
byly podobné, ale design studie nebyl dostatečné robustní k průkazu non-inferiority kyseliny
zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti.
Nežádoucí účinky zlomenin dlouhých kostí dolních končetin byly hlášené u přibližně 24 % (femur) a
14 % (tibia) pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených kyselinou zoledronovou
oproti 12 % a 5 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, bez
ohledu na typ poruchy a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů léčených kyselinou
zoledronovou a pamidronátem byl srovnatelný: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76). Vyhodnocení rizika
zlomenin je ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou osteogenesis
imperfecta jako součást průběhu onemocnění.


Nežádoucí účinky sledované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých
pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky řazené podle
četností jsou uvedené v Tabulce 6. Je použita následující konvenční klasifikace: velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi
vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Table 6: Nežádoucí účinky sledované u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis
imperfecta Poruchy nervového systému
Časté: Bolesti hlavy
Srdeční poruchy
Časté: Tachykardie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Nazofaryngitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Zvracení, nauzea
Časté: Bolesti břicha
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Bolestivost končetin, artralgie, bolesti svalů
a kostí
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Pyrexie, únava
Časté: Reakce akutní fáze, bolest
Vyšetření
Velmi časté: Hypokalcemie
Časté: Hypofosfatemie
Nežádoucí účinky s četností < 5 % byly zhodnoceny z medicínského hlediska a bylo prokázáno, že
tyto případy odpovídají stanovenému bezpečnostnímu profilu kyseliny zoledronové (viz bod 4.8).

U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny
zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze,
hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
kyselinou zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hyperkalcemie vyvolané
nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového
onemocnění postihujícího kosti (informace o použití u dětí viz bod 4.2).