Zelboraf

Vemurafenib je látka skupiny IV v Klasifikačním systému biofarmaceutik. Farmakokinetické parametry vemurafenibu byly stanoveny
za použití non-kompartmentální analýzy ve studiích fáze I a fáze III dávkou 960 mg dvakrát denně a 204 pacientů v ustáleném stavu 22. denfarmakokinetiky za použití souhrnných údajů od 458 pacientů. Z tohoto počtu bylo 457 pacientů bílé
rasy.

Absorpce

Ve studii fáze I, kde nebyl sledován příjem stravy, se u 4 pacientů s BRAF V600 pozitivními
malignitami biologická dostupnost tablet v ustáleném stavu pohybovala v rozmezí mezi 32 a 115 %

Vemurafenib je absorbován s mediánem Tmax přibližně 4 hodiny po podání jedné dávky 960 mg 240 mg tabletyII byly v den 1 AUC0-8h 22,1 ± 12,7 μg.h/ml a Cmax 4,1 ± 2,3 μg/ml. Po několikadenním dávkování
vemurafenibu dvakrát denně dochází k akumulaci. V non-kompartmentální analýze při dávkování
vemurafenibu dvakrát denně 960 mg se poměr den 15/den 1 pohyboval v rozmezí 15- až 17násobku
pro AUC a 13- až 14násobku pro Cmax, když v podmínkách ustáleného stavu hodnota AUC0-8h
dosahovala 380,2 ± 143,6 μg.h/ml a Cmax 56,7 ± 21,8 μg/ml.
Jídlo vemurafenibu. Geometricky průměrné poměry mezi stavy po jídle a nalačno byly pro Cmax 2,5- a pro
AUC 4,6 až 5,1násobkem. Medián Tmax byl zvýšen ze 4 na 7,5 hodiny, pokud jednorázová dávka
vemurafenibu byla užita s jídlem.
Vliv jídla na expozici vemurafenibu v ustáleném stavu není v současné době znám. Podání
vemurafenibu na prázdný žaludek může vést k významně nižší expozici v ustáleném stavu než podání
vemurafenibu s jídlem, nebo v krátké době po jídle. Při příležitostném podání vemurafenibu na
prázdný žaludek se očekává, že má omezený vliv na expozici v ustáleném stavu z důvodu vysoké
akumulace vemurafenibu v ustáleném stavu. Údaje o bezpečnosti a účinnosti z klíčových studií byly
shromážděny od pacientů užívajících vemurafenib s jídlem, nebo bez jídla.
Z důvodu rozdílů v obsahu gastrointestinálních tekutin, objemu, pH, motility, času přenosu a složení
žluči může také docházet k variabilitě v expozici.
V ustáleném stavu je průměrná expozice vemurafenibu v plazmě během 24hodinového období
stabilní, jak ukazuje průměrný poměr 1,13 mezi plazmatickou koncentrací před ranní dávkou a 2-hodiny po ranní dávce.
Po perorálním podání je konstanta rychlosti absorpce u populace pacientů s metastazujícím
melanomem stanovena na 0,19 h-1
Distribuce
Populační zdánlivý distribuční objem vemurafenibu u pacientů s metastazujícím melanomem je
stanoven na 91 l bílkoviny lidské plazmy
Biotransformace
Relativní poměr vemurafenibu a jeho metabolitů byl popsán v metabolické bilanční studii u člověka
při jednorázové dávce vemurafenibu značeného 14C podaného perorálně. Primárním enzymem
odpovědným za metabolismus vemurafenibu in vitro je CYP3A4. U člověka byla rovněž
identifikována konjugace metabolitů hlavní složkou metabolitů v plazmě, nelze vyloučit význam metabolismu pro exkreci.

Eliminace
Populační zdánlivá clearance vemurafenibu u pacientů s metastazujícím melanomem je odhadnuta na
29,3 l/den populační analýzy farmakokinetiky pro vemurafenib je 51,6 hodin individuálních eliminačních poločasů je 29,8 až 119,5 hodin
V metabolické bilanční studii u člověka s vemurafenibem podávaným perorálně bylo v průměru 95 %
dávky vyloučeno během 18 dní. Většina látek souvisejících s vemurafenibem ve stolici a <1 % v moči. Renální eliminace zřejmě nemá zásadní vliv na eliminaci vemurafenibu,
zatímco biliární exkrece nezměněné složky může být i důležitou cestou eliminace. Vemurafenib je in
vitro substrátem a inhibitorem P-gp.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Na základě populační analýzy farmakokinetiky nemá věk žádný statisticky významný vliv na
farmakokinetiku vemurafenibu.

Pohlaví
V populační farmakokinetické analýze byla prokázána o 17 % vyšší zdánlivá clearance 48 % vyšší zdánlivý distribuční objem pohlaví nebo tělesného povrchu. Rozdíly v expozici však nejsou natolik veliké, aby bylo nutné na
základě tělesného povrchu nebo pohlaví upravovat dávku.

Porucha funkce ledvin
V populační farmakokinetické analýze za použití údajů z klinických studií u pacientů s metastazujícím
melanomem neovlivňovala mírná a středně závažná porucha funkce ledvin zdánlivou clearance
vemurafenibu nejsou k dispozici žádné údaje
Porucha funkce jater
Na základě preklinických údajů a metabolické bilanční studie u člověka se většina vemurafenibu
vylučuje játry. V populační farmakokinetické analýze za použití údajů z klinických studií u pacientů
s metastazujícím melanomem nemělo zvýšení AST a ALT až k trojnásobku horní hranice normálu vliv
na zdánlivou clearance vemurafenibu. Ke stanovení vlivu metabolické poruchy nebo poruchy exkreční
funkce jater na farmakokinetiku vemurafenibu není k dispozici dostatek údajů
Pediatrická populace
Omezené farmakokinetické údaje od šesti dospívajících pacientů ve věku mezi 15 a 17 lety s
melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF ve stádiu IIIC nebo IV naznačují, že
farmakokinetické vlastnosti vemurafenibu u dospívajících jsou obecně podobné jako u dospělých.
Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.