Vumerity

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva. ATC kód: L04AX










Mechanismus účinku
Mechanismus terapeutického účinku diroximel-fumarátu u pacientů s roztroušenou sklerózou není
plně objasněn. Diroximel-fumarát působí prostřednictvím hlavního aktivního metabolitu,
monomethyl-fumarátu. Předklinické studie ukazují, že farmakodynamické působení monomethyl-
fumarátu je podle všeho alespoň částečně vyvoláno aktivací transkripční dráhy nukleárního faktoru
Nrf2 vyvolává up-regulaci Nrf2-dependentních antioxidačních genů.
Farmakodynamické účinky
Účinky na imunitní systém
Dimethyl-fumarát prokázal v klinických studiích protizánětlivé a imunomodulační účinky. Dimethyl-
fumarát a monomethyl-fumarát významně potlačovaly aktivaci imunitních buněk a následné uvolňování prozánětlivých cytokinů při
odpovědi na zánětlivé podněty a dále ovlivňovaly fenotypy lymfocytů pomocí down-regulace
prozánětlivých skupin cytokinů Ve studiích fáze 3 došlo u pacientů s roztroušenou sklerózou ENDORSEoproti výchozí hodnotě během prvního roku podávání s následným dosažením ustáleného stavu.
V těchto studiích byli pacienti, kteří ukončili léčbu dimethyl-fumarátem s počtem lymfocytů pod dolní
hranicí normálních hodnot LLN.
Obrázek 1 znázorňuje podíl pacientů, u kterých se na základě Kaplanovy-Meierovy metody odhaduje,
že dosáhnou LLN bez dlouhotrvající závažné lymfopenie. Výchozí hodnota zotavení baseline, RBLfumarátem. Odhadované podíly pacientů s mírnou, středně závažnou a závažnou lymfopenií při RBL,
zotavujících se na úroveň LLN v tabulkách 2, 3 a 4 s 95% bodovými intervaly spolehlivosti přežití dle Kaplanovy-Meierovy metody je stanovena na základě kalkulace pomocí Greenwoodova
vzorce.























Obrázek 1: Kaplanova-Meierova metoda; podíl pacientů zotavujících se na LLN
≥ 910 buněk/mm3 z výchozí hodnoty zotavení Tabulka 2: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s mírnou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení závažnou lymfopenií
Počet pacientů v riziku s mírnou
lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli LLN
0,0,a Pacienti s ALC < 910 a ≥ 800 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající závažnou
lymfopenií.
Tabulka 3: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se středně závažnou
lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení s dlouhotrvající závažnou lymfopenií
Počet pacientů v riziku se středně
závažnou lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli LLN 0,57 0,a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající závažnou
lymfopenií.
Tabulka 4: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se závažnou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení závažnou lymfopenií
Počet pacientů v riziku se
závažnou lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli LLN
0,0,a Pacienti s ALC < 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající závažnou
lymfopenií.

































Klinická účinnost a bezpečnost
Diroximel-fumarát a dimethyl-fumarát se po perorálním podání rychle metabolizují esterázami na
stejný aktivní metabolit, monomethyl-fumarát, předtím, než proniknou do systémového oběhu. Byla
prokázána FK komparabilita diroximel-fumarátu s dimethyl-fumarátem analýzou expozice
monomethyl-fumarátu Klinické studie s dimethyl-fumarátem
U pacientů s relabující-remitující formou roztroušené sklerózy randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie a CONFIRM se 1 417 pacientyÚčinnost kterých došlo alespoň k 1 relapsu během období jednoho roku před randomizací nebo u těch, kteří
měli v průběhu 6 týdnů před randomizací výsledek vyšetření mozku magnetickou rezonancí potvrzující nejméně jednu gadolinium enhancující lézi hodnotitelem byl použit jako referenční komparátor glatiramer-acetát.
U studie DEFINE byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 39 let, délka
nemoci 7,0 let a EDSS skóre 2,0. Kromě toho 16 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 28 % mělo
≥ 2 relapsy v předchozím roce a 42 % bylo předléčeno jiným schváleným typem MS léčby. V MR
kohortě mělo 36 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze byl 1,4U studie CONFIRM byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 37 let, délka
nemoci 6,0 let a EDSS skóre 2,5. Kromě toho 17 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 32 % mělo
≥ 2 relapsy v předchozím roce a 30 % bylo předléčeno jiným schváleným typem MS léčby. V MR
kohortě mělo 45 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze Gd+ lézí 2,4Ve srovnání s placebem měli pacienti léčení dimethyl-fumarátem klinicky a statisticky významné
zlepšení primárního cílového parametru s relapsem po dvou letech léčby. Ke zlepšení došlo i u primárního cílového parametru studie CONFIRM, kterým byla hodnota roční frekvence relapsů ARR při podávání glatiramer-acetátu ve srovnání s placebem byla 0,286 vs. 0,401 ve
studii CONFIRM, což odpovídá snížení o 29 % Studie DEFINE Studie CONFIRM
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Glatiramer
-acetát
Klinické cílové
parametry Počet pacientů 408 410 363 359 Roční výskyt relapsů 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*
Poměr výskytu
0,0,Podíl relabujících 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**
Poměr rizik 0,0,






































Studie DEFINE Studie CONFIRM
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Glatiramer
-acetát
Podíl pacientů
s prokázanou progresí
postižení v průběhu
12 týdnů
0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#
Poměr rizik 0,0,Podíl pacientů
s prokázanou progresí
postižení v průběhu
24 týdnů
0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#
Poměr rizik 0,0,MR cílové parametry
Počet pacientů 165 152 144 147 Průměrný nových nebo nově se
zvětšujících T2 lézí
v průběhu 2 let
16,3,19,5,9,Průměrný poměr
počtu lézí
0, 0,0,Průměrný Gd lézí po 2 letech
1,0,2,0,0,Poměr šancí 0,0,Průměrný nových T1 hypointenzních
lézí v průběhu 2 let
5,2,8,3,4,Průměrný poměr
počtu lézí
0, 0,0,a Všechny analýzy klinických cílových parametrů záměru* p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; # statisticky nevýznamné
Do otevřené, nekontrolované, 8leté rozšířené studie pacientů s RRRS z pivotních studií dlouhodobou bezpečnost dimethyl-fumarátu u pacientů s RRRS. Z 1 736 pacientů byla přibližně
polovina fumarátem 240 mg dvakrát denně ve všech 3 studiích a 249 pacientů, kteří předtím byli léčeni
placebem ve studiích DEFINE a CONFIRM dostávalo ve studii ENDORSE 240 mg dvakrát denně.
Pacienti, kteří dostávali léčbu nepřetržitě dvakrát denně, byli léčeni až 12 let.
Během studie ENDORSE u více než poloviny všech pacientů léčených dimethyl-fumarátem 240 mg
dvakrát denně nedošlo k relapsu. U pacientů léčených nepřetržitě dvakrát denně ve všech 3 studiích
byla upravená hodnota ARR 0,187 upravená hodnota ARR z 0,330
























Ve studii ENDORSE se u většiny pacientů 6měsíční přetrvávající progrese postiženíléčení dimethyl-fumarátem měli konzistentní a nízkou míru potvrzené progrese postižení s mírným
zvýšením průměrného skóre EDSS v celé studii ENDORSE. Vyšetření MR 752 pacientů, kteří byli předtím zařazeni do kohorty MR studií DEFINE a CONFIRMvětšina pacientů roční upravený průměrný počet nových nebo nově se zvětšujících T2 lézí a nových T1 lézí nízký.
Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění:
Ve studiích DEFINE a CONFIRM v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění byly
pozorovány shodné účinky léčby na výskyt relapsů, zatímco účinnost na tříměsíční snížení progrese
onemocnění nebyla jasně stanovena. S ohledem na charakter studií byla vysoká aktivita onemocnění
definována následovně:
-Pacienti se dvěma a více relapsy za rok, a s jednou či více Gd-enhancujícími lézemi na MR
mozku -Pacienti, kteří nereagovali na předchozí léčbu a měli alespoň jeden relaps v předchozím roce během léčby, a alespoň 9 T2-hyperintenzních
lézí na MR mozku nebo alespoň 1 Gd-enhancující lézi, nebo pacienti s nezměněnou či zvýšenou
frekvencí výskytu relapsů v předchozím roce ve srovnání s obdobím před dvěma lety Klinické studie s přípravkem Vumerity
Gastrointestinální snášenlivost diroximel-fumarátu byla hodnocena v randomizované, multicentrické
studii fáze 3 zaslepené léčebné období se dvěma léčebnými rameny. Pacienti měli 1týdenní období titrace a byli
randomizováni dimethyl-fumarát 240 mg dvakrát denně následující: věk 44 let, délka nemoci 6,0 let a EDSS skóre 2,5. V této studii byla GI snášenlivost
zjišťována pomocí stupnice jednotlivých GI příznaků a jejich dopadů incidence, intenzita, nástup, trvání a dopad na funkci u pěti jednotlivých GI příznaků: nauzey,
zvracení, bolesti horní poloviny břicha, bolesti dolní poloviny břicha a průjmu.
V této studii byl pozorován celkový výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků u 34,8 % pacientů
léčených diroximel-fumarátem a u 49,0 % pacientů léčenými dimethyl-fumarátem. Počet případů
vysazení léčby byl celkem 1,6 % u diroximel-fumarátu a 6,0 % u dimethyl-fumarátu. K vysazení léčby
zapříčiněnému gastrointestinální snášenlivostí došlo v 0,8 % případů u diroximel-fumarátu a ve 4,8 %
případů u dimethyl-fumarátu. Gastrointestinální nežádoucí účinky vyvolané léčbou s ≥ 5 % výskytem
u diroximel-fumarátu a u dimethyl-fumarátu zahrnovaly průjem a 20,7 %poloviny břicha Pediatrická populace
Účinnost přípravku Vumerity u pediatrických pacientů nebyla stanovena.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Vumerity u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě RS o použití u dětí viz bod 4.2