Votrient

Preklinický bezpečnostní profil pazopanibu byl hodnocen u myší, potkanů, králíků a opic. Ve studiích
s opakovaným podáváním u hlodavců se zdálo, že účinky na různé tkáně reprodukční orgány, hematologické tkáně, ledviny a pankreasVEGFR a/nebo přerušení signalizační cesty VEGF, přičemž se nejvíce účinků objevovalo při
plazmatických hladinách nižších, než jaké jsou pozorované v klinické praxi. Další pozorované účinky
zahrnují snížení tělesné hmotnosti, průjem a/nebo morbiditu, a byly buď sekundární k lokálním
gastrointestinálním účinkům způsobeným vyšší lokální expozicí sliznice léčivému přípravku nebo k farmakologickým účinkům adenomyAUC.

Ve studiích juvenilní toxicity, kdy byl podáván laboratorním potkanům před odstavením od 9. dne
post partum do 14. dne post partum, způsoboval pazopanib mortalitu a abnormální orgánový růst a
vývoj u ledvin, plic, jater a srdce v dávkách přibližně 0,1násobku klinické expozice u dospělého
člověka podle AUC. Když byl pazopanib podáván laboratorním potkanům po odstavení ode dne
21 post partum do dne 62 post partum, byly toxikologické nálezy srovnatelné s nálezy u dospělých
laboratorních potkanů při srovnatelných expozicích. U lidských pediatrických pacientů je větší riziko
vlivu na kosti a zuby v porovnání s dospělými, protože tyto změny, včetně inhibice růstu končetinydávkách ≥ 10 mg/kg/den člověka podle AUC
Účinky na reprodukci, fertilitu a teratogenní účinky

Bylo prokázáno, že pazopanib je embryotoxický a teratogenní, pokud je podáván potkanům a
králíkům při expozicích více než 300násobně nižších, než je expozice u člověka zahrnovaly snížení fertility u samic, zvýšení pre- a postimplantačních ztrát, časnou resorpci,
embryonální letalitu, snížení hmotnosti plodů a kardiovaskulární malformace. U hlodavců byl rovněž
pozorován úbytek žlutých tělísek, vyšší počet cyst a ovariální atrofie. Ve studii fertility u samců
potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na páření a fertilitu, ale byl zaznamenán pokles hmotnosti
varlat a nadvarlat se snížením rychlosti tvorby spermií, pohyblivosti spermií a koncentrace spermií ve
varlatech a nadvarlatech při expozicích odpovídajících 0,3násobku expozice u člověka podle AUC.

Genotoxicita

Při testech genotoxicity vivo mikronukleární test u potkanůmeziprodukt při výrobě pazopanibu, který je rovněž v malém množství přítomný v konečném léčivém
přípravku, nebyl v Amesově testu mutagenní, ale byl genotoxický v testu s myšími lymfomy a v in
vivo mikronukleárním testu u myší.

Kancerogenita

Ve dva roky trvajících studiích kancerogenity s pazopanibem byly zaznamenány zvýšené počty
adenomů jater u myší a adenokarcinomů duodena u potkanů. Tyto nálezy nepředstavují vzhledem ke
specificitě patogeneze u hlodavců zvýšené kancerogenní riziko pro pacienty užívající pazopanib.