Ulunar breezhaler

Absorpce

Ulunar Breezhaler
Po inhalaci přípravku Ulunar Breezhaler činil medián doby k dosažení vrcholových plazmatických
koncentrací indakaterolu a glykopyrronia přibližně 15 minut, respektive 5 minut.

Na základě in vitro dat o účinnosti se předpokládá, že dávka indakaterolu uvolněná do plic je podobná
u přípravku Ulunar Breezhaler a indakaterolu v monoterapii. Expozice indakaterolu v ustáleném stavu
po inhalaci přípravku Ulunar Breezhaler byla buď podobná nebo mírně nižší než systémová expozice
po inhalačním podání indakaterolu v monoterapii.

Po inhalaci přípravku Ulunar Breezhaler byla absolutní biologická dostupnost indakaterolu stanovena
na 61-85 % uvolněné dávky a u glykopyrronia činila přibližně 47 % uvolněné dávky.

Expozice glykopyrroniu v rovnovážném stavu po inhalaci přípravku Ulunar Breezhaler byla podobná
systémové expozici po inhalačním podání glykopyrronia v monoterapii.

Indakaterol
Rovnovážných koncentrací indakaterolu bylo dosaženo během 12 až 15 dnů po podávání jednou
denně. Průměrná míra akumulace indakaterolu, tj. AUC během 24hodinového dávkovacího intervalu
v den 14 nebo den 15 v porovnání se dnem 1, byla v rozmezí 2,9-3,8 pro jednou denně inhalované
dávky mezi 60 mikrogramy a 480 mikrogramy
Glykopyrronium
U pacientů s CHOPN byl farmakokinetický rovnovážný stav glykopyrronia dosažen během jednoho
týdne od začátku léčby. Průměrné maximální glykopyrronia v rovnovážném stavu při doporučeném dávkování jednou denně byly
166 pikogramů/ml resp. 8 pikogramů/ml. Expozice glykopyrroniu v rovnovážném stavu 24hodinového dávkovacího intervalu
Distribuce

Indakaterol
Po intravenózní infuzi byl distribuční objem indakaterolu během terminální fáze eliminace 2557 litrů,
což naznačuje značnou distribuci. Vazba na lidské sérové a plazmatické bílkoviny in vitro byla
přibližně 95 %.

Glykopyrronium
Za rovnovážného stavu byl po intravenózním podání distribuční objem glykopyrronia 83 litrů
a distribuční objem v terminální fázi byl 376 litrů. Zdánlivý distribuční objem v terminální fázi
po inhalaci byl téměř 20násobně větší, což odráží mnohem pomalejší eliminaci po inhalaci. Vazba
glykopyrronia na lidské plazmatické bílkoviny byla in vitro 38 % až 41 % při koncentracích 1 až
10 nanogramů/ml.

Biotransformace

Indakaterol
Po perorálním podání indakaterolu lidem ve studii ADME exkrecemetabolity byly fenolické O-glukuronidy indakaterolu a hydroxylovaný indakaterol. Diastereomer
hydoxylovaného derivátu, N-glukuronidu indakaterolu, a C- a N-dealkylované produkty byly dalšími
nalezenými metabolity.

In vitro je UGT1A1 izoforma hlavním prvkem metabolické eliminace of indakaterolu. Jak bylo
nicméně prokázáno v klinické studii v populacích s rozdílnými UGT1A1 genotypy, systémová
expozice indakaterolu není významně ovlivněna genotypem UGT1A1.

Oxidativní metabolity byly nalezeny při inkubaci s rekombinantním CYP1A1, CYP2D6 a CYP3A4.
CYP3A4 je považován za hlavní izoenzym zodpovědný za hydroxylaci indakaterolu. In vitro zkoušky
dále prokázaly, že indakaterol je substrátem efluxní pumpy P-gp s nízkou afinitou.

Glykopyrronium
Metabolické studie in vitro ukázaly shodné metabolické cesty glykopyrronium-bromidu u zvířat a lidí.
Hydroxylací vzniká řada mono- a bis-hydroxylovaných metabolitů a přímá hydrolýza vede ke vzniku
derivátu karboxylové kyseliny glykopyrronium-bromidu spolknuta. Glukuronidové a/nebo sulfátové konjugáty glykopyrronia byly
detekovány v lidské moči po opakované inhalaci a představují přibližně 3 % podané dávky.

K oxidativní biotransformaci glykopyrronia přispívá několik CYP izoenzymů. Proto není
pravděpodobné, že by inhibice nebo indukce metabolismu glykopyrronia vedla k významné změně
v systémové expozici léčivé látce.

Inhibiční studie in vitro prokázaly, že glykopyrronium-bromid nemá významný potenciál inhibovat
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4/5, efluxní
transportéry MDR1, MRP2 nebo MXR a přenašeče organických kationtů OCT1 nebo OCT2. Indukční
studie enzymů in vitro nenaznačovaly klinicky významnou indukci zkoumaných izoenzymů
cytochromu P450 nebo UGT1A1 a transportérů MDR1 a MRP2 glykopyrronium-bromidem.

Eliminace

Indakaterol
V klinických studiích, které zahrnovaly sběr moči, bylo množství indakaterolu vyloučeného
v nezměněné formě močí obecně nižší než 2,5 % uvolněné dávky. Renální clearance indakaterolu byla
v průměru mezi 0,46 a 1,20 l/hod. Při porovnání se sérovou clearance indakaterolu 23,3 l/hod je
zřejmé, že renální clearance hraje v eliminaci systémově dostupného indakaterolu pouze malou roli

V lidské ADME studii indakaterol podáváný perorálně byl stolicí vylučován převážně jako nezměněná
mateřská látka dávky
Sérové koncentrace indakaterolu klesaly vícefázově s průměrným terminálním poločasem v rozmezí
od 45,5 do 126 hodin. Efektivní poločas vypočtený z akumulace indakaterolu po opakovaných
dávkách byl v rozmezí od 40 do 52 hodin, což je ve shodě s pozorovaným ustáleným stavem po
přibližně 12-15 dnech.

Glykopyrronium
Po intravenózním podání [3H]-značeného glykopyrronium-bromidu dosáhla průměrná exkrece
radioaktivity močí za 48 hodin 85 % podané dávky. Dalších 5 % podané dávky bylo zjištěno ve žluči.

Renální eliminace mateřské látky představuje přibližně 60 až 70 % celkové clearance systémově
dostupného glykopyrronia, zatímco ostatní cesty eliminace představují přibližně 30 až 40 %. Biliární
vylučování sice k mimorenální exkreci přispívá, ale větší část mimorenální eliminace je
pravděpodobně důsledkem metabolismu.

Průměrná renální clearance glykopyrronia po inhalaci se pohybovala v rozsahu 17,až 24,4 litrů/hodinu. Aktivní tubulární sekrece přispívá k renální eliminaci glykopyrronia. Až 23 %
podané dávky bylo detekováno v moči v podobě mateřské látky.

Pokles plazmatických koncentrací glykopyrronia má multifázický charakter. Průměrný terminální
eliminační poločas byl mnohem delší po inhalaci a perorálním transfer glykopyrronia do systémové cirkulace během 24 hodin i déle po inhalaci.

Linearita/nelinearita

Indakaterol
Systémová expozice indakaterolu se zvyšuje proporcionálně se zvyšující se
Glykopyrronium
U pacientů s CHOPN se ve farmakokinetickém rovnovážném stavu zvyšovala systémová expozice
a celková exkrece glykopyrronia močí přibližně lineárně v rozmezí dávek 44 až 176 mikrogramů.

Zvláštní populace

Ulunar Breezhaler
Populační farmakokinetická analýza dat u pacientů s CHOPN po inhalaci přípravku Ulunar Breezhaler
neprokázala klinicky relevantní vliv věku, pohlaví a tělesné hmotnosti systémovou expozici indakaterolu a glykopyrronia. Netuková tělesná hmotnost weightpozorována negativní korelace mezi systémovou expozicí a netukovou tělesnou hmotností tělesnou hmotnostíhmotnosti není doporučena úprava dávky.

Stav kouření a hodnota FEV1 před léčbou neměly patrný vliv na systémovou expozici indakaterolu a
glykopyrronia po inhalaci přípravku Ulunar Breezhaler.

Indakaterol
Farmakokinetická analýza populace neprokázala klinicky relevantní vliv věku pohlaví, tělesné hmotnosti jakékoliv rozdíly mezi etnickými podskupinami této populace.

Glykopyrronium
Populační farmakokinetická analýza dat u pacientů s CHOPN zjistila, že tělesná hmotnost a věk jsou
faktory přispívající k interindividuální variabilitě systémové expozice. Glykopyrronium v doporučené
dávce může být bezpečně podáván ve všech věkových a hmotnostních skupinách.

Pohlaví, kouření a vstupní FEV1 nemělo vliv na systémovou expozici.

Pacienti s poruchou funkce jater
Ulunar Breezhaler:
Na základě klinických farmakokinetických charakteristik jednotlivých složek v monoterapii mohou
přípravek Ulunar Breezhaler v doporučené dávce používat pacienti s lehkou nebo středně těžkou
poruchou funkce jater. Údaje o subjektech s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici.

Indakaterol:
Pacienti s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater nevykazovali relevantní změny Cmax nebo
AUC indakaterolu, ani se nelišila vazba na bílkoviny mezi subjekty s lehkou nebo středně těžkou
poruchou funkce jater a zdravými kontrolními subjekty. Studie u subjektů s těžkou poruchou funkce
jater nebyly provedeny.

Glykopyrronium:
U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny klinické studie. Glykopyrronium je
odstraňováno ze systémové cirkulace zejména renální exkrecí. Alterace jaterního metabolismu
glykopyrronia pravděpodobně nevede ke klinicky významnému vzestupu systémové expozice.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Ulunar Breezhaler:
Na základě klinických farmakokinetických charakteristik jednotlivých složek v monoterapii mohou
přípravek Ulunar Breezhaler v doporučené dávce používat pacienti s lehkou nebo středně těžkou
poruchou funkce ledvin. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečné fázi choroby ledvin
vyžadující dialýzu smí používat přípravek Ulunar Breezhaler pouze tehdy, pokud očekávaný prospěch
vyváží možné riziko.

Indakaterol:
Vzhledem k velmi nízkému příspěvku vylučování ledvinami k celkové eliminaci z těla nebyly studie u
subjektů s poruchou funkce ledvin provedeny.

Glykopyrronium:
Porucha funkce ledvin ovlivňuje systémovou expozici glykopyrronium-bromidu. Průměrná celková
systémová expozice funkce ledvin a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a onemocněním ledvin v konečném stadiu
až 2,2násobně. U pacientů s CHOPN a lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin
užíván v doporučené dávce.

Etnicita

Ulunar Breezhaler:
Nebyly zjištěny výrazné rozdíly mezi celkovou systémovou expozicí a bělošských subjektů. Pro další rasy a etnika nejsou k dispozici dostatečná farmakokinetická data.

Indakaterol:
Nebyly pozorovány rozdíly mezi etnickými podskupinami. Pro černošskou populaci jsou k dispozici
pouze omezené zkušenosti s léčbou.

Glykopyrronium:
Nebyly zjištěny větší rozdíly mezi celkovou systémovou expozicí a japonského etnika. Pro další rasy a etnika nejsou k dispozici dostatečná farmakokinetická data.