Teysuno

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, ATC kód: L01BC53.

Mechanismus účinku

Teysuno je perorální fluorpyrimidinový protinádorový léčivý přípravek. Jde o fixní kombinaci tří
účinných látek - tegafuru, který je po absorpci konvertován na protinádorovou látku 5-FU; gimeracilu,
inhibitoru dihydropyrimidindehydrogenázy oteracilu, inhibitoru orotátfosforibosyltransferázy gastrointestinální sliznici. Kombinace tegafuru, gimeracilu a oteracilu v molárním poměru 1:0,4:1 byla
stanovena jako optimální k udržení expozice 5-FU a tím protinádorové aktivity za současného snížení
toxicity související se samotným 5-FU.

Tegafur je prodrug 5-FU s dobrou perorální biologickou dostupností. Po perorálním podání je tegafur
postupně konvertován na 5-FU in vivo, zejména působením enzymu CYP2A6 v játrech. 5-FU je
metabolizován jaterním enzymem DPD. 5-FU je aktivován v buňkách působením fosforylace na jeho
účinný metabolit, 5-fluor-deoxyuridin-monofosfát thymidylát syntázu vedoucí ke vzniku trojitého komplexu, který inhibuje syntézu DNA. Kromě toho je
5-fluoruridin-trifosfát
Gimeracil inhibuje metabolismus 5-FU reverzibilní a selektivní inhibicí DPD, primárního
metabolického enzymu pro 5-FU tak, aby byly při podání nižší dávky tegafuru dosaženy vyšší
plazmatické koncentrace 5-FU.

Po perorálním podání byl oteracil distribuován ve vysokých koncentracích do tkání normálního
gastrointestinálního traktu, a přitom ve studiích na zvířatech byly nalezeny jeho významně nižší
koncentrace v krvi a nádorové tkáni.

Farmakodynamické účinky

Ve studii zvyšující se dávky srovnávající toleranci 5-FU u přípravku Teysuno a tegafur + gimeracil
limitujících toxicit tegafur + gimeracil. Farmakokinetický profil 5-FU byl podobný v případě přítomnosti a absence
oteracilu.

Průměrná hodnota maximální plazmatické koncentrace 5-FU času byly asi 3krát vyšší po podání přípravku Teysuno než po podání samotného tegafuru jsou přisuzovány inhibici DPD působením gimeracilu. Maximální plazmatická koncentrace uracilu
byla pozorována za 4 hodiny s návratem k výchozím hodnotám během asi 48 hodin po podání dávky,
což ukazuje na reverzibilitu inhibice DPD gimeracilem.

Studie účinku přípravku Teysuno na srdeční repolarizaci provedené u pacientů s pokročilou rakovinou
splňují definici pro negativní studii podle pokynů mezinárodní konference pro harmonizaci Žádný konzistentní vztah nebyl pozorován mezi absolutními hodnotami intervalu QTcF nebo změnou
od výchozích hodnot a maximální plazmatickou koncentrací komponent Teysuno.

Klinická účinnost a bezpečnost


Studie fáze I stanovila aktuální režim hodnocením kohort přípravku Teysuno a cisplatiny 30 mg/m2 a
60 mg/m2 25 mg/m2 a 60 mg/m2 a 25 mg/m2 a 75 mg/m2. Navzdory nedostatku DLT v poslední kohortě nebyla
hodnocena dávka cisplatiny nad 75 mg/m2.

Ve fázi III studie FLAGS nebyl pozorován žádný zjevný vztah mezi AUC 5-FU Teysuno/cisplatinana celkové přežití
Fáze I studie byla provedena za účelem zhodnocení farmakokinetiky komponent přípravku Teysuno a
jejich metabolitů u pacientů s rakovinou s poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální
funkcí ledvin. V této studii byla měřena protinádorová aktivita dle nejlepší celkové nádorové
odpovědi. Většina hodnocení zkoušejícím s použitím kritérií RECISTjako jejich nejlepší celkovou odpověď. V prvním cyklu léčby nebyla pozorována žádná toxicita
omezující dávku.

Pokročilý karcinom žaludku

Údaje z multicentrické multinárodní studie fáze III pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. V této studii bylo 521 pacientů randomizováno k léčbě
přípravkem léčbyrandomizováno k léčbě 5-FU každé 4 týdny
Tabulka 10: Demografické a výchozí parametry pacientů ve studii FLAGS
Teysuno + cisplatina mg/m2 5-FU + cisplatina mg/m2 Pohlaví, n
Žena

382 139
347 161 Věk, roky
Medián ≥65, n
59 160
60 164 Rasa, n Běloch
Černoch nebo Afroameričan 447 Asiat 5 Americký indián nebo původní 4 obyvatel Aljašky. 4 Jiné 61 Výkonnostní stav ECOG, n 226 295 Lokalizace primární léze, n Žaludek 438 Gastroesofageální spojení 82 Obě 1 Metastatické onemocnění, n ≥2 metastatická místa 340
V primárním cílovém parametru účinnosti celkového přežití nebyl přípravek Teysuno v kombinaci
s cisplatinou inferiorní proti 5-FU v kombinaci s cisplatinou analýzy byla střední doba sledování celkového přežití v sestavě plné analýzy 18,3 měsíců.


Tabulka 11: Celkové přežití a přežití bez progrese u studie FLAGS
Teysuno + Cisplatina 5-FU + Cisplatina

Cílový parametr
Populace

n
Medián [95%
CI]. měsíců

n
Medián [95%
CI], měsíců
Poměr
rizika
[95% CI]
Celkové přežití
S cílem vyléčit 527 8,5 [7,9, 9,3] 526 7,9 [7,2, 8,5] 094 [0,82, 1,07]
Sestava plné analýzy 521 86 [7,9, 95] 508 7,9 [7,2, 8,5] 0,92 [0,80, 1,05]
Přežití bez progrese
Sestava plné analýzy 521 4,8 [40, 55] 508 55 [4,4, 58] 099 [086, 114]
CI = interval spolehlivosti; Sestava plné analýzy = všichni randomizovaní léčení pacienti analyzovaní dle rozdělení

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Teysuno ve všech podskupinách pediatrické populace v indikaci adenokarcinom žaludku

Metastazující kolorektální karcinom po přechodu na přípravek Teysuno v případech, kdy nebylo
možné pokračovat v léčbě jiným fluorpyrimidinem z důvodu syndromu ruka-noha nebo
kardiovaskulární toxicity.

V rámci evropské kohortové studie 200 pacientů, kteří byli z důvodu kardiotoxicity převedeni z léčby
založené na 5-FU nebo kapecitabinu na pokračování léčby přípravkem Teysuno, existuje podskupina
pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem pacientů léčebné kombinace, přičemž rekurentní kardiotoxicita byla zaznamenána u 8 % Při tomto přechodu bylo 100 % pacientů schopno dokončit plánovanou chemoterapii. Kromě toho byl
u pacientů s CRC s metastazujícím onemocněním medián celkového přežití 26 měsíců
V retrospektivní kohortové studii 47 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem z
nizozemského registru kolorektálního karcinomu kapecitabinem vyvolaného syndromu ruka-noha od zahájení léčby kapecitabinem do první dokumentované progrese onemocnění po zahájení léčby S-414 dní