Ocrevus

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA36.

Mechanismus účinku

Okrelizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka, která selektivně cílí na B-
buňky exprimující CD20.

CD20 je buněčný povrchový antigen, který se nachází na pre-B-buňkách, zralých a paměťových
B-buňkách, ale není exprimován na lymfoidních kmenových buňkách a plazmatických buňkách.

Přesný mechanismus, prostřednictvím kterého okrelizumab uplatňuje své terapeutické klinické účinky
u RS, není zcela objasněn, ale předpokládá se, že zahrnuje imunomodulaci snížením počtu a funkce
CD20-exprimujících B-buněk. Po navázání na buněčný povrch okrelizumab selektivně snižuje hladiny
CD20-exprimujících B-buněk prostřednictvím na protilátkách závislé buněčné fagocytózy protilátkách závislé buněčné cytotoxicity apoptózy. Schopnost rekonstituce B-buněk a preexistující humorální imunita zůstávají zachovány.
Navíc není ovlivněna vrozená imunita a celkový počet T-buněk.

Farmakodynamické účinky

Léčba okrelizumabem vede v rámci očekávaného farmakologického účinku k rychlé depleci CD19+
B-buněk v krvi do 14 dnů po léčbě přetrvávalo. Při počítání B-buněk se používá CD19, protože přítomnost okrelizumabu interferuje při
kvantitativním rozboru s rozpoznáním CD20.

Ve studiích fáze III vykazovalo až 5 % pacientů mezi každou dávkou okrelizumabu v nejméně jednom
časovém bodě doplnění B-buněk deplece B-buněk byly konzistentní ve studiích u PPRS i RRS.

Nejdelší doba sledování po poslední infuzi do doplnění B-buněk hodnotě za přibližně dva a půl roku po poslední infuzi.

Klinická účinnost a bezpečnost

Relabující formy roztroušené sklerózy
Účinnost a bezpečnost okrelizumabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených,
dvojitě maskovaných, aktivním komparátorem kontrolovaných klinických studiích WA21093kritérií z roku 2010metodshrnuty v tabulce 3.

Demografické a výchozí charakteristiky byly v obou léčebných skupinách dobře vyvážené. Pacienti,
kteří dostávali okrelizumab jednorázová 600 mg intravenózní infuzepodkožně 3krát týdně.

Tabulka 3 Design studie, demografické a výchozí charakteristiky

Studie1 StudieNázev studie WA21092 WA21093 Design studie
Studijní populace Pacienti s relabujícími formami RS
Anamnéza onemocnění při
Nejméně dva relapsy vDélka trvání studie 2 roky
Léčebné skupiny Skupina A: okrelizumab 600 mg
Skupina B: interferon beta-1a 44 μg s.c. Výchozí charakteristiky okrelizumab
600 mg
IFN
44 μg
okrelizumab
600 mg
IFN
44 μg
Průměrný věk zařazení
18 - 56 18 - 55 18 - 55 18 - Rozložení podle pohlaví mužů/% žen34,1/65,9 33,8/66,2 35,0/65,0 33,0/67,Průměr/Medián trvání
onemocnění od diagnózy 3,82/1,53 3,71/1,57 4,15/2,10 4,13/1,Pacienti, kteří dosud nedostávali
chorobu-modifikující léčbu
73,4 71,0 72,7 74,Průměrný počet relapsů
v posledním roce
1,31 1,33 1,32 1,Podíl pacientů s Gd-
enhancujícími T1 lézemi
42,5 38,1 39,0 41,4
Průměrná hodnota EDSS* 2,82 2,71 2,73 2,* Expanded Disability Status Scale ** Pacienti, kteří nebyli léčeni žádnou chorobu-modifikující léčbou v období 2 let před randomizací.

Klíčové výsledky klinické a MRI účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1.

Výsledky těchto studií ukazují, že okrelizumab významně snižoval relapsy, subklinickou aktivitu
onemocnění měřenou pomocí MRI a progresi onemocnění ve srovnání s podkožním podáním
interferonu beta-1a 44 μg.

Tabulka 4 Klíčové klinické a MRI cílové parametry ze studií WA21092 a WA21093


Cílové parametry
Studie 1: WA21092
Studie 2: WA21093
okrelizumab
600 mg
IFN
44 μg
okrelizumab
600 mg
IFN
44 μg
Klinické cílové parametry
Anualizovaná míra relapsů Podíl pacientů s 12týdenní potvrzenou progresí invalidityRedukce rizika Redukce rizika 9,8 % okrelizumab vs 15,2 % IFN
40 % 刀敤刀敤㐰─㐳..
瀽　Ⰰ〲㜸invalidity4
20,7 % okrelizumab vs 15,6 % IFN
Relativní zvýšení Relativní zvýšení
33 % 61 %
Podíl pacientů bez relapsu v 96 týdnech


80,4 % 66,7 % 78,9 % 64,3 %

Podíl pacientů bez jakéhokoli průkazu aktivity onemocnění
48 % 29 % 48 % 25 %
Relativní zvýšení 2 64% Cílové parametry MRI
Průměrný počet T1 Gd-enhancujících lézí při MRI vyšetření 0,016 0,286 0,021 0,Relativní snížení 94 % Průměrný počet nových a/nebo zvětšujících se T2 hyperintenzních
lézí při MRI vyšetření 
　Ⰰ㌲刀 1 Prospektivně souhrnné údaje ze studií 1 a 2 Nepotvrzující analýza p-hodnoty; není součástí předem specifikované hierarchie testování
CDP definováno jako zvýšení o ≥ 1,0 bod oproti skóre rozšířené škály stavu invalidity Status Scale Kaplan-Meierovy odhady v 96. týdnu
Definováno jako zvýšení o ≥ 1,0 bod oproti výchozímu skóre EDSS u pacientů s výchozí hodnotou skóre
EDSS ≥ 2 a ≤ 5,5, nebo ≥0,5 pokud je výchozí skóre > 5,5. Pacienti s výchozí hodnotou skóre < 2 nebyli zařazeni
do analýzy.
NEDA je definováno jako nepřítomnost protokolem definovaných relapsů, nepřítomnost 12týdenní CDP, a žádná
MRI aktivita Výzkumný výsledek vycházející z úplné ITT populace.
Nepotvrzující p-hodnota; postup hierarchického testování ukončený před dosažením cílového parametru.
Log-rank test
Potvrzené relapsy
Obrázek 1: Kaplan-Meierův graf doby do vzniku potvrzené progrese invalidity přetrvávající po dobu nejméně 12 týdnů s úvodní epizodou neurologického zhoršení vzniklou
v průběhu dvojitě zaslepeného léčebného období WA21093


*Předem specifikovaná souhrnná analýza studií WA21092 a WA
Výsledky předem specifikovaných souhrnných analýz doby do CDP přetrvávající nejméně 12 týdnů
konzistentní s výsledky přetrvávajícími po dobu nejméně 24 týdnů ve srovnání s interferonem beta-1a, p=0,0025
Do studií byli zařazeni pacienti s aktivním onemocněním. Patřili k nim jak pacienti bez předchozí
aktivní léčby, tak pacienti bez adekvátní odpovědi na předchozí léčbu. Adekvátní odpověď byla
definovaná klinickým stavem nebo pomocí zobrazovacích metod. Analýza populací pacientů
s odlišnými výchozími stupni aktivity onemocnění včetně aktivního a vysoce aktivního onemocnění
ukázala, že účinnost okrelizumabu na ARR a 12týdenní CDP byla v celkové populaci konzistentní.

Primárně progresivní roztroušená skleróza
Účinnost a bezpečnost okrelizumabu byla rovněž hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované klinické studii u pacientů s primárně progresivní RS měli časné stádium onemocnění podle hlavních kritérií pro zařazení, tj. stáří od 18 do 55 let včetně;
EDSS při vstupní návštěvě od 3,0 do 6,5 bodu; délku trvání onemocnění od nástupu příznaků RS
kratší než 10 let u pacientů s EDSS při vstupní návštěvě ≤ 5,0 nebo kratší než 15 let u pacientů s EDSS
při vstupní návštěvě > 5,0. Co se týče aktivity onemocnění, znaky charakteristické pro zánětlivou
aktivitu dokonce i v progresivní RS mohou být prokázány zobrazovacími metodami enhancující léze a / nebo aktivní [nová nebo zvětšující se] T2 lézevšech pacientů má být použita MRI. Pacienti starší 55 let nebyli do studie zařazeni. Design studie a
výchozí charakteristiky studijní populace jsou předloženy v tabulce 5.

Demografické a výchozí charakteristiky byly v obou léčebných skupinách dobře vyvážené. Kraniální
MRI ukázalo znaky charakteristické pro zánětlivou aktivitu buď pomocí T1 Gd-enhancujících lézí,
nebo lézí T2.

V průběhu studie fáze 3 u PPRS dostávali pacienti v průběhu léčebného období 600 mg okrelizumabu
každých 6 měsíců jako dvě 300 mg infuze podávané s odstupem dvou týdnů. Infuze 600 mg u RRS a
infuze 2 x 300 mg u PPRS prokázaly konzistentní PK/PD profily. Profily IRR na jednu infuzi byly
rovněž podobné bez ohledu na to, zda byla dávka 600 mg podávaná jako jediná infuze 600 mg nebo
jako dvě infuze 300 mg s odstupem dvou týdnů více infuzí při režimu 2 x 300 mg byl celkový počet IRR vyšší. Proto se za účelem snížení celkového
množství infuzí a reakcí souvisejících s infuzí metylprednisolonu a antihistaminika
Tabulka 5 Design studie, demografické a výchozí charakteristiky studie WA
Název studie Studie WA25046 ORATORIO Design studie
Studijní populace Pacienti s primárně progresivní formou RS
Délka trvání studie Podle příhod progrese invalidity2,8 roků
Anamnéza onemocnění při
skríningu
Věk 18-55 let, EDSS 3,0 až 6,Léčebné skupiny Skupina A: okrelizumab 600 mg
Skupina B: Placebo, randomizace v poměru 2:Výchozí charakteristiky okrelizumab 600 mg Průměrný věk zařazení
20 - 56 18 – Rozložení podle pohlaví mužů/% žen51,4/48,6 49,2/50,Průměr/Medián trvání
onemocnění od diagnózy
2,9/1,6 2,8/1,Průměrná hodnota EDSS 4,7 4,
Klíčové výsledky klinické a MRI účinnosti jsou uvedeny v tabulce 6 a na obrázku 2.

Výsledky této studie ukazují, že okrelizumab významně oddaluje progresi onemocnění a snižuje
pokles rychlosti chůze v porovnání s placebem.

Tabulka 6 Klíčové klinické a MRI cílové parametry ze studie WA25046
Studie

Cílové parametry
WA25046 okrelizumab mg
Placebo
Klinické cílové parametry
Primární cílový parametr účinnosti
Podíl pacientů s 12týdenní potvrzenou progresí
invalidity 1
Redukce rizika
30,2 % 34,0 %
24 %
Podíl pacientů s 24týdenní potvrzenou progresí
invalidity 28,3 % 32,7 %
Redukce rizika 25 %
Procento změny v刀 
Cílové parametry MRI
Procento změny objemu T2 hyperintenzních lézí od
zahájení do 120. týdne
-3,4 7, Procento změny objemu mozku od 24. do 120. týdne 刀⠀瀽〬　㄀5,5 nebo méně, nebo ≥ 0,5 pokud je výchozí skóre > 5,5, Kaplan-Meierův odhad ve 120. týdnu.

Obrázek 2: Kaplan-Meierův graf doby do vzniku potvrzené progrese invalidity přetrvávající po dobu nejméně 12 týdnů s úvodní epizodou neurologického zhoršení vzniklou
v průběhu dvojitě zaslepeného léčebného období


* Všichni pacienti v této analýze měli dobu sledování nejméně 120 týdnů. Primární analýza vychází ze
všech vzniklých příhod.

Předem specifikovaná podskupinová analýza primárního cílového parametru naznačuje, že pacienti,
kteří jsou mladší nebo pacienti s T1 Gd-enhancujícími lézemi na počátku léčby, mají z léčby větší
prospěch než pacienti, kteří jsou starší ≤ 45 let nebo bez T1 Gd-enhancujících lézí: HR 0,64 [0,45;
0,92], > 45 let: HR 0,88 [0,62; 1,26], u lézí T1 Gd-enhancujících na výchozí hodnotě: HR 0,65 [0,1,06], bez výchozích lézí T1 Gd-enhancujících: HR 0,84 [0,62-1,13].

Kromě toho post-hoc analýzy naznačovaly, že mladší pacienti s T1 Gd-enhancujícími lézemi na
počátku léčby mají lepší výsledky léčby WA25046]; HR 0,48 [0,25-0,92]; <51 let: HR 0,53 [0,31-0,89]
Byly provedeny post-hoc analýzy v prodlouženém kontrolovaném období Period, ECPnásledného sledování před pokračováním v otevřeném prodloužení nebo do ukončení studijní léčby. Podíl pacientů s 24týdenní potvrzenou progresí invalidity Disability Progression, CDPinvalidního vozíkuve 144. týdnu, což mělo za následek 47% snížení rizika doby do potřeby invalidního vozíku [0,31; 0,92]odslepení, mají být interpretovány s opatrností.

Podstudie s kratší infuzí

Bezpečnost kratší randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované, paralelní podstudii ke studii MA30143 pacientů s relaps-remitentními formami roztroušené sklerózy, kteří dosud nedostávali jinou chorobu-
modifikující léčbu. První dávka byla podávána ve formě dvou 300mg infuzí konvenční infuzní skupiny s okrelizumabem podávaným po dobu přibližně 3,5 hodiny každých týdnů, nebo do skupiny s kratší infuzí okrelizumabu podávaným po dobu přibližně 2 hodin každých týdnů. Randomizace byla stratifikována podle oblastí a dávky, při které byli pacienti poprvé
randomizováni.

Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s IRR, které se vyskytly během nebo do 24 hodin
od první randomizované infuze. Primární analýza byla provedena, když bylo randomizováno pacientů. Podíl pacientů s IRR, které se vyskytly během nebo do 24 hodin od první randomizované
infuze, byl 24,6 % ve skupině s kratší infuzí ve srovnání s 23,1 % v konvenční infuzní skupině.
Stratifikovaný rozdíl mezi skupinami byl podobný. Celkově byla u všech randomizovaných dávek
většina IRR mírná nebo středně těžká a pouze dvě IRR byly těžké,
s jednou těžkou IRR v každé skupině. Nevyskytly se žádné život ohrožující, smrtelné ani závažné IRR.

Imunogenita

Pacienti ve studiích u RS léku pozitivně testováno na přítomnost protilátek proti léku, z toho byli 2 pacienti pozitivně testováni na
neutralizační protilátky. Dopad léčbou vyprovokované tvorby protilátek proti léku na bezpečnost a
účinnost nelze posoudit vzhledem k nízké incidenci ADA související s okrelizumabem.

Imunizace

V randomizované otevřené studii u pacientů s RRS odpovědí na tetanovou vakcínu 8 týdnů po očkování 23,9 % ve skupině s okrelizumabem ve srovnání
s 54,5 % v kontrolní skupině Geometrické průměrné titry specifických protilátek proti tetanovému toxoidu po 8 týdnech byly
3,74 IU/ml, resp. 9,81 IU/ml. Pozitivní odpověď na ≥ 5 sérotypů ve 23-PPV 4 týdny po očkování byla
71,6 % ve skupině s okrelizumabem a 100 % v kontrolní skupině. U pacientů léčených okrelizumabem
nezvýšila posilovací vakcína společně s 23-PPV.

Zastoupení pacientů se séroprotektivními titry proti 5 chřipkovým kmenům se pohybovalo od
20,0 do 60,0 % a od 16,7 do 43,8 % před očkováním a od 55,6 do 80,0 % 4 týdny po očkování u
pacientů léčených okrelizumabem a od 75,0 do 97,0 % v kontrolní skupině. Viz body 4.4 a 4.5.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Ocrevus u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě roztroušené sklerózy.
Informace o použití u dětí viz bod 4.2.