Lescol xl

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10A A
Fluvastatin je plně syntetické hypolipidemikum, kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, který je
odpovědný za konverzi HMG-CoA na mevalonát, prekurzor sterolů, včetně cholesterolu. Fluvastatin působí
hlavně v játrech a převážně je racemátem dvou erythro-enantiomerů, z nichž jeden má farmakologickou
aktivitu. Inhibice biosyntézy cholesterolu snižuje cholesterol v jaterních buňkách, čímž je stimulována
syntéza LDL receptorů a tím stoupá vychytávání LDL částic. Konečným výsledkem těchto mechanismů je
snížení koncentrace cholesterolu v plazmě.

U pacientů s hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií snižuje Lescol XL celkový cholesterol, LDL
cholesterol, Apo B a triglyceridy a zvyšuje HDL cholesterol.

Ve dvanácti placebem kontrolovaných klinických studiích byl 1 621 pacientům s hypercholesterolemií typu
IIa nebo IIb podáván samotný fluvastatin (tobolky) v denním dávkovacím režimu 20 mg, 40 mg a 80 mg
(40 mg dvakrát denně) po dobu nejméně 6 týdnů. Při analýze trvající 24 týdnů, bylo zjištěno, že podávání
denních dávek 20 mg, 40 mg a 80 mg vedlo k na dávce závislému snížení celkového cholesterolu, LDL-
cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B (Apo B) a triglyceridů a ke zvýšení HDL cholesterolu (HDL-C)
(viz Tabulka 2).

Ve třech pivotních studiích byl Lescol XL (fluvastatin 80 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním)
podáván více než 800 pacientům. Délka aktivní léčby byla 24 týdnů a byl při ní porovnáván Lescol XL s
fluvastatinem 40 mg podávaným jednou nebo dvakrát denně. Lescol XL (80 mg) podávaný jednou denně
významně snížil celkový cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceridy (TG) a Apo B (viz Tabulka 2).

Terapeutické odpovědi bylo dosaženo během dvou týdnů a maximální odpovědi bylo dosaženo do čtyř
týdnů. Po čtyřech týdnech léčby byl medián snížení LDL-cholesterolu 38% a v týdnu 24 (cílový parametr)
byl medián snížení LDL-cholesterolu 35%. Bylo pozorováno také významné zvýšení HDL-cholesterolu.

Tabulka 2 Medián procentové změny lipidových parametrů od výchozí hodnoty do týdne 24
Placebem kontrolované studie (fluvastatin 20 mg a 40 mg, tobolky) a léčivou látkou
kontrolované studie (Lescol XL)
Celkový-C TG LDL-C Apo B HDL-C
Dávka N % ∆ N % ∆ N % ∆ N % ∆ N % ∆

Všichni pacienti
Fluvastatin tobolky 20 mg1 747 -17 747 -12 747 -22 114 -19 747 +Fluvastatin tobolky 40 mg1 748 -19 748 -14 748 -25 125 -18 748 +Fluvastatin tobolky 40 mg
dvakrát denně257 -27 257 -18 257 -36 232 -28 257 +Lescol XL 80 mg2 750 -25 750 -19 748 -35 745 -27 750 +Výchozí hodnota TG
≥ 200 mg/dl

Fluvastatin tobolky 20 mg1 148 -16 148 -17 148 -22 23 -19 148 +Fluvastatin tobolky 40 mg1 179 -18 179 -20 179 -24 47 -18 179 +Fluvastatin tobolky 40 mg
dvakrát denně76 -27 76 -23 76 -35 69 -28 76 +Lescol XL 80 mg2 239 -25 239 -25 237 -33 235 -27 239 +1 Údaje pro fluvastatin tobolky 20 mg a 40 mg, tobolky, z dvanácti placebem kontrolovaných klinických
studií
Údaje pro Lescol XL 80 mg tablety s prodlouženým uvolňováním ze tří 24týdenních kontrolovaných
klinických studií

Ve studii LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study) byl účinek fluvastatinu na koronární
aterosklerózu hodnocen kvantitativní koronarografií u mužů a žen (ve věku 35 až 75 let) s ischemickou
chorobou srdeční a výchozími hodnotami LDL-C od 3,0 do 4,9 mmol/l (115 až 190 mg/dl). V této
randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii bylo 429 pacientů léčeno fluvastatinem
v dávce 40 mg denně nebo placebem. Kvantitativní koronarografie byla provedena na počátku léčby a po
2,5 letech léčby. Angiogramy byly hodnotitelné u 340 ze 429 pacientů. Léčba fluvastatinem zpomalila
progresi koronárních aterosklerotických lézí po 2,5 letech o 0,072 mm (rozdíly -0,1222 až -0,022 mm při
95% intervalu spolehlivosti) měřené podle změn minimálního průsvitu tepen (fluvastatin -0,028 mm vs.
placebo -0,100 mm). Nebyl prokázán žádný přímý vztah mezi angiografickými nálezy a rizikem
kardiovaskulárních příhod.

Ve studii LIPS (Lescol Intervention Prevention Study) byl účinek fluvastatinu na závažné nežádoucí srdeční
příhody (MACE; tj. srdeční zástava, nefatální infarkt myokardu a na revaskularizaci koronárních tepen)
stanovován u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, u kterých byla provedena první úspěšná perkutánní
koronární intervence. Do studie byli zařazeni muži a ženy (18 až 80 let) s výchozí hodnotou celkového
cholesterolu v rozmezí 3,5 až 7,0 mmol/l (135 až 270 mg/dl).
V této randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii užívalo fluvastatin v dávce 80 mg
denně po dobu 4 roků 844 pacientů. Riziko prvního výskytu MACE bylo významně sníženo o 22%
(p=0,013) ve srovnání se skupinou, která dostávala placebo (n=833 pacientů). Primární cílový parametr
MACE se vyskytl u 21,4% pacientů léčených fluvastatinem vs. 26,7% pacientů léčených placebem
(absolutní rozdíl rizika: 5,2%; 95% CI:1,1 až 9,3). Tento příznivý účinek byl patrný především u pacientů s
diabetes mellitus a u pacientů s postižením více tepen.

Pediatrická populace
Děti a dospívající s heterozygotní familiární hypercholesterolemií
Bezpečnost a účinnost fluvastatinu u dětí a dospívajících ve věku 9-16 let s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií byla hodnocena ve dvou otevřených, nekontrolovaných klinických studiích po dobu
dvou let. Fluvastatinem bylo léčeno 114 pacientů (66 chlapců a 48 dívek). Fluvastatin byl podáván buď jako
tobolky (20 mg/den až 40 mg dvakrát denně) nebo jako Lescol XL 80 mg tablety s prodlouženým
uvolňováním jednou denně za použití titrace dávky na základě odpovědi LDL-C.

Do první studie bylo zařazeno 29 chlapců před pubertou ve věku 9-12 let, kteří měli hladinu LDL-C > 90%
hodnoty odpovídající věku a jednoho rodiče s primární hypercholesterolemií a rodinnou anamnézou buď
předčasné ischemické choroby nebo xantomů šlach. Střední výchozí hodnota LDL-C byla 226 mg/dl, což
odpovídá 5,8 mmol/l (rozmezí: 137-354 mg/dl ekvivalent 3,6-9,2 mmol/l). U všech pacientů byla léčba
zahájena fluvastatinem 20 mg denně. Dávka byla upravována každých 6 týdnů nejprve na 40 mg denně a
poté na 80 mg denně (40 mg 2x denně), aby bylo dosaženo požadovaných hodnot LDL-C 96,7 až
123,7 mg/dl (2,5 mmol/l až 3,2 mmol/l).


Do druhé studie bylo zařazeno 85 chlapců a dívek ve věku 10 – 16 roků s LDL-C > 190 mg/dl (ekvivalent
4,9 mmol/l) nebo LDL-C > 160 mg/dl (ekvivalent 4,1 mmol/l) a jeden nebo více rizikových faktorů pro
ischemickou chorobu srdeční nebo LDL-C > 160 mg/dl (ekvivalent 4,1 mmol/l) a prokázaný defekt LDL
receptoru. Střední výchozí hodnota LDL-C byla 225 mg/dl, což odpovídá 5,8 mmol/l (rozmezí:
148-343 mg/dl, odpovídající 3,8-8,9 mmol/l). U všech pacientů byla léčba zahájena fluvastatinem 20 mg
denně. Dávka byla upravována každých 6 týdnů nejprve na 40 mg denně a poté na 80 mg denně (Lescol XL
tablety 80 mg s prodlouženým uvolňováním), aby bylo dosaženo požadovaných hodnot LDL-C < 130 mg/dl
(3,4 mmol/l). 70 pacientů bylo v pubertálním nebo postpubertálním věku (n=69 hodnocených pro stanovení
účinnosti).

V první studii (u prepubertálních chlapců) vedlo podávání fluvastatinu v dávkách 20 -80 mg denně ke
snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu o 21% a LDL-C o 27%. Střední hodnota dosažených
hladin LDL-C byla 161 mg/dl, což odpovídá 4,2 mmol/l (rozmezí: 74-336 mg/dl - ekvivalent
1,9-8,7 mmol/l). Ve druhé studii (u pubertálních nebo postpubertálních chlapců a dívek) vedlo podávání
fluvastatinu v dávkách 20 – 80 mg denně ke snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu o 22% a
LDL-C o 28%. Střední hodnota dosažených hladin LDL-C byla 159 mg/dl, což odpovídá 4,1 mmol/l
(rozmezí: 90-295 mg/dl- ekvivalent 2,3-7,6 mmol/l).

Většina pacientů v obou studiích (83% v první studii a 89% v druhé studii) byla vytitrována na maximální
denní dávku 80 mg. Na konci studie dosáhlo v obou studiích 26-30% pacientů cílové hodnoty LDL-C
< 130 mg/dl (3,4 mmol/l).