Inrebic

Absorpce

Fedratinib v dávce 300 mg až 500 mg jednou denně vede k proporcionálnímu zvýšení geometrického průměru Cmax fedratinibu a plochy pod časovou
křivkou plazmatické koncentrace v průběhu dávkovacího intervalu ustáleném stavu je dosaženo během 15 dnů od začátku denního dávkování. Průměrné akumulační
poměry jsou podobné u dospělých pacientů s primární MF, post-PV MF nebo post-ET MF, v rozsahu
od 3násobku do 4násobku.

Při dávce 400 mg fedratinibu jednou denně je geometrický průměr Cmax,ss 1804 ng/ml
Po perorálním podání 400 mg jednou denně se fedratinib rychle vstřebává a dosahuje Cmax v ustáleném
stavu za 3 hodiny odhaduje, že perorální absorpce fedratinibu je přibližně 63–77 %.

Nízkokalorické vysokokalorické jídlo s vysokým obsahem tuku a 15 % z proteinůProto lze fedratinib užívat s jídlem nebo bez jídla, protože nebyl pozorován žádný klinicky významný
vliv na farmakokinetiku fedratinibu při jídle. Podávání s jídlem s vysokým obsahem tuku může snížit
výskyt nauzey a zvracení; proto se doporučuje fedratinib užívat s jídlem.

Distribuce

Průměrný zdánlivý distribuční objem fedratinibu v ustáleném stavu je 1770 l u pacientů s
myelofibrózou při dávce 400 mg jednou denně, což naznačuje rozsáhlou distribuci do tkání. Vazba
fedratinibu na lidské plazmatické proteiny je přibližně 95 %, většinou na α-1-kyselý glykoprotein.

Biotransformace

Fedratinib je in vitro metabolizován několika enzymy CYP, s převažujícím podílem CYP3A4 a s
menším podílem CYP2C19 a FMO.

Fedratinib byl převládajícím prvkem po perorálním podání radioaktivně značeného fedratinibu. Žádný z metabolitů nepřispívá více
než 10 % k celkové expozici související s mateřskou látkou v plazmě.

Eliminace

Po jednorázové perorální dávce radioaktivně značeného fedratinibu byla eliminace primárně přes
metabolismus s přibližně 77% radioaktivitou vyloučenou stolicí a pouze přibližně 5 % bylo
vylučováno močí. Nezměněná mateřská látka byla hlavní složkou in excreta, což v průměru
představovalo přibližně 23 % a 3 % dávky ve stolici respektive moči.

Farmakokinetika fedratinibu je charakterizována bifázickou dispozicí s účinným poločasem 41 hodin,
terminálním poločasem přibližně 114 hodin a zdánlivou clearance pacientů s myelofibrózou.

Zvláštní populace

Věk, tělesná hmotnost, pohlaví a rasa
V populační farmakokinetické analýze kumulativních dat od 452 pacientů nebyl pozorován žádný
klinicky významný vliv na farmakokinetiku fedratinibu s ohledem na věk zahrnující 170 pacientů ve věku 65 až 74 let, 54 ve věku 75 až 84 let a 4 ve věku 85+ lethmotnost zahrnuje 399 bělochů, 7 černochů, 44 asiatů a 2 jiné
Porucha funkce ledvin
Po jednorázové dávce 300 mg fedratinibu se AUCinf fedratinibu zvýšila 1,5násobně u subjektů se
středně závažnou poruchou funkce ledvin subjektů se závažnou poruchou funkce ledvin se subjekty s normální funkcí ledvin
V populační farmakokinetické analýze kumulativních údajů od 452 pacientů nebyl pozorován žádný
klinicky významný vliv na farmakokinetiku fedratinibu s ohledem na mírnou poruch funkce ledvin

Porucha funkce jater
Bezpečnost a farmakokinetika jedné perorální dávky 300 mg fedratinibu byla hodnocena ve studii u
subjektů s normální funkcí jater a s mírnou poruchou funkce jater subjektů s mírnou poruchou funkce jater nebyl pozorován žádný klinicky významný účinek na
farmakokinetiku fedratinibu ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater.

V populační farmakokinetické analýze kumulativních dat od 452 pacientů nebyl pozorován žádný
klinicky významný vliv na farmakokinetiku fedratinibu s ohledem na mírnou celkový bilirubin ≤ ULN a AST > ULN nebo celkový bilirubin 1 až 1,5násobek ULN a jakékoli
zvýšení AST; n=115ULN a jakékoli AST; n=17
Farmakokinetika fedratinibu nebyla hodnocena u pacientů se závažnou poruchou funkce jater podle Childa-Pugha