Evotaz

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě HIV infekce,
kombinace. ATC kód: J05AR
Mechanizmus účinku

EVOTAZ je kombinovaný přípravek s fixními dávkami antivirového léčiva atazanaviru a kobicistatu
k optimalizaci farmakokinetiky.

Atazanavir
Atazanavir je azapeptidový inhibitor HIV-1 proteázy specifické štěpení virových proteinů Gag-Pol v buňkách infikovaných viry HIV-1, čímž brání tvorbě
zralých virionů a infikování dalších buněk.

Kobicistat
Kobicistat je selektivní inhibitor mechanizmu účinku cytochromů P450 z podskupiny enzymů
CYP3A. Inhibice metabolizmu zprostředkovaného CYP3A potencovaná kobicistatem zvyšuje
systémovou expozici substrátům CYP3A, jako je např. atazanavir, u nichž je biologická dostupnost
omezená a poločas zkrácený v důsledku metabolismu závislém na CYP3A.

Antivirová aktivita in vitro

Atazanavir
Atazanavir vykazuje anti-HIV-1 aktivitu v buněčné kultuře.

Kobicistat
Kobicistat nemá antivirovou aktivitu.

Farmakodynamické účinky

Účinek kobicistatu na farmakokinetiku atazanaviru
Antiretrovirový účinek přípravku EVOTAZ je vyvolaný atazanavirovou složkou. Aktivita kobicistatu
k optimalizaci farmakokinetiky atazanaviru byla prokázána v klinických studiích. V těchto
farmakokinetických studiích byla expozice 300 mg atazanaviru se 150 mg kobicistatu konzistentní
s expozicí 300 mg atazanaviru posíleného 100 mg ritonaviru. EVOTAZ je bioekvivalentní 300 mg
atazanaviru jednou denně v kombinaci se 150 mg kobicistatu jednou denně podávaným současně jako
jednotlivá léčiva
Klinická účinnost a bezpečnost

Při léčbě pacientů infikovaných HIV-1 bez předchozí léčby
Bezpečnost a účinnost atazanaviru s kobicistatem u pacientů infikovaných HIV-1 byla hodnocena
v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 s aktivní kontrolou GS-US-216-0114 s pacienty
infikovanými HIV-1 s výchozí odhadovanou clearance kreatininu vyšší než 70 ml/min, kteří předtím
nebyli léčeni
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1, aby dostávali buď 300 mg atazanaviru se 150 mg
kobicistatu jednou denně, nebo 300 mg atazanaviru se 100 mg ritonaviru jednou denně, a každé
skupině byla podávána fixní výchozí léčba obsahující 300 mg tenofoviru DF a 200 mg emtricitabinu
ve formě kombinované tablety s fixními dávkami. Randomizace byla stratifikována screeningem
hladiny HIV-1 RNA vyhodnocen podíl virologické odpovědi a virologická odpověď byla definována jako dosažení
nedetekovatelné virové zátěže jsou citlivé na atazanavir, emtricitabin a tenofovir DF.

Demografické a výchozí charakteristiky byly podobné u skupin atazanaviru s kobicistatem i
atazanaviru s ritonavirem. Medián věku subjektů byl 36 let plazmatické hodnoty HIV-1 RNA byl 4,81 log10 kopií/ml počtu buněk CD4+ byl 352 buněk/mm3 ≤200 buněk/mm3. Procento subjektů s výchozí virovou zátěží > 100 000 kopií/ml bylo 39,7%.
Výsledky léčby ve studii GS-US-216-0114 ve 48. a 144. týdnu jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3: Virologické výsledky randomizované léčby ve studii GS-US-216-0114 ve 48.a
a 144.b týdnu

48. týden 144. týden
Atazanavir
s kobicistatemf
Atazanavir
s ritonaviremf
Atazanavir
s kobicistatemf
Atazanavir
s ritonaviremf
Virologická úspěšnost
HIV-1 RNA85%Rozdíly v 48. týden 144. týden
Atazanavir
s kobicistatemf
Atazanavir
s ritonaviremf
Atazanavir
s kobicistatemf
Atazanavir
s ritonaviremf
Virologické selhánícŽádné virologické údaje
v období 48. nebo
144. WêGQH
9% 9% 20% 21%
Přerušení studijní léčby
kvůli NÚ nebo úmrtí d
6%Přerušení studijní léčby
dostupný údaj HIV-RNA3%�搀慪chybí, ale jedinec nadále
na studijní léčbě
   
a Období 48. týdne je mezi 309. a 378. dnem b Období 144. týdne je mezi 967. a 1 050. dnem c Zahrnuje jedince, kteří vykazovali v období 48. nebo 144 týdne ≥ 50 kopií/ml, jedince, kteří předčasně přerušili
léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, jedince, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli
nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali
virovou zátěž ≥ 50 kopií/ml.
d Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům 1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu daného období.
e Zahrnuje jedince, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo
nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu nebo při ztrátě možnosti
sledování.
f Spolu se základním režimem kombinace fixní dávky emtricitabinu 200 mg a tenofoviru DF 300 mg.

Atazanavir a kobicistat podávané spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF byly
porovnatelné v dosažení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml ve srovnání s atazanavirem a ritonavirem
podávanými spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF.

V porovnání s výchozími hodnotami bylo ve studii GS-US-216-0114 střední zvýšení počtu CD4+
buněk v 48. a 144. týdnu 213 a 310 buněk/mm3 u pacientů, kteří dostávali atazanavir potencovaný
kobicistatem, a 219 a 332 buněk/mm3 u pacientů, kteří dostávali atazanavir potencovaný ritonavirem.

Rezistence

Rezistenční profil přípravku EVOTAZ se řídí atazanavirem. Jelikož kobicistat nemá antivirovou
aktivitu, nevybírá si žádné mutace zajištující rezistenci k HIV.

Atazanavir
V klinických studiích antiretrovirové léčby u dříve neléčených pacientů, kteří byli léčeni
nepotencovaným atazanavirem, je substituce I50L, někdy v kombinaci se změnou A71V, známkou
substituce pro rezistenci na atazanaviru. Stupeň atazanavirové rezistence se pohyboval v rozmezí
3,5 až 29násobku bez důkazu pro fenotypovou zkříženou rezistenci na ostatní PI. Více informací
naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro přípravek REYATAZ.

Atazanavir s kobicistatem
O vývoji rezistence na atazanavir potencovaný kobicistatem jsou k dispozici pouze omezené údaje.

V analýze údajů pacientů, u kterých ve studii GS-US-216-0114 selhala léčba v průběhu 144. týdne
a kteří dostávali atazanavir 300 mg podávaný současně s kobicistatem 150 mg, byla k dispozici
hodnotitelná data o genotypu z párových výchozích izolátů a izolátů získaných po selhání léčby pro
všech 21 virologických selhání v této skupině M184V spojená s rezistencí na emtricitabin. U žádného pacienta se nevyvinula substituce K65R ani
K70E ani jakákoli jiná primární substituce spojená s rezistencí na inhibitory proteázy. Ve skupině,
která dostávala atazanavir 300 mg podávaný současně s ritonavirem 100 mg, byly hodnotitelné údaje
o genotypu k dispozici pro všech 19 virologických selhání u 1 rozvinula substituce M184V spojená s rezistencí na emtricitabin, aniž došlo k rozvoji substituce
spojené s rezistencí na tenofovir nebo inhibitory proteázy.

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti ve věku 3 až <12 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 35 kg
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předkládat výsledky studií
s přípravkem EVOTAZ u léčby HIV-1 infekce
Pediatričtí pacienti ve věku 12 až <18 let a s tělesnou hmotností vyšší než 35 kg
Bezpečnost a účinnost atazanaviru s kobicistatem byly hodnoceny v otevřené klinické studii fáze GS-US-216-0128 u virologicky suprimovaných pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku
od 12 do < 18 let s výchozí odhadovanou clearance kreatininu ≥ 90 ml/min. Čtrnáct pacientů dostávalo
atazanavir v dávce 300 mg jednou denně s kobicistatem v dávce 150 mg jednou denně podávaným
v základním režimu obsahujícím dvě NRTI.

Medián věku pacientů byl 14 let mělo 13/14 subjektů plazmatickou hladinu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml a 1 subjekt měl plazmatickou
hladinu HIV-1 RNA = 50 kopií/ml.

U pacientů léčených atazanavirem + kobicistatem byl medián výchozího počtu buněk CD4+
770 buněk/mm3 týdnu si 93 % výchozí hodnotě v počtu buněk CD4+ byl 60 buněk/mm3 a medián změny CD4+% byl -0,3 %. U tří ze
14 pacientů kvalifikovaných pro analýzu rezistence: 1 pacient nevykazoval rezistenci u proteázy nebo
reverzní transkriptázy a 2 měli chybějící údaje kvůli selhání testu.