Entecavir xantis

Absorpce: entekavir se rychle vstřebává, přičemž vrcholové koncentrace v plazmě dosahuje po 0,5 - 1,hodině. Absolutní biologická dostupnost nebyla stanovena. Podle vylučování léku v nezměněné formě v
moči byla biologická dostupnost odhadnuta na minimálně 70 %. Po opakovaných dávkách v rozsahu od
0,1 mg do 1 mg dochází ke zvýšení Cmaxa hodnot AUC úměrně dávce. Ustálený stav je dosažen za 6 - dnů při dávkování jednou denně s  2násobnou kumulací. Cmax T a Cmin v ustáleném stavu činí 4,2,
respektive 0,3 ng/ml u dávky 0,5 mg a 8,2, respektive 0,5 ng/ml u dávky 1 mg. Tablety a perorální roztok
byly bioekvivalentní u zdravých subjektů; obě formy jsou tedy vzájemně zaměnitelné.

Při podávání 0,5 mg entekaviru se standardní stravou s vysokým obsahem tuků (945 kcal, 54,6 g
tuků) nebo nízkotučnou stravou (379 kcal, 8,2 g tuků) bylo zpoždění absorpce minimální (1 - 1,hodiny po jídle oproti 0,75 hodiny na lačno), snížení Cmax činilo 44 – 46 % a snížení AUC 18 -
20%. Nižší hodnoty Cmax a AUC při užívání s jídlem nejsou u pacientů, kteří doposud neužívali
nukleosidy, považovány za klinicky významné, ale mohly by ovlivnit účinnost u pacientů
refrakterních na lamivudin (viz bod 4.2).

Distribuce: odhadovaný objem distribuce je u entekaviru vyšší než celkový objem vody v organizmu.
Vazba na lidské sérové bílkoviny in vitro činí  13 %.

Biotransformace: entekavir není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymového systému
CYP450. Po podání 14C-entekaviru nebyly pozorovány žádné oxidační ani acetylované
metabolity a bylo zjištěno jen menší množství metabolitů fáze II, konjugátů glukoronidů a
sulfátů.

18
Vylučování: entekavir se vylučuje převážně ledvinami, přičemž v moči je při stabilním stavu
zjištěno zhruba 75 % dávky léku v nezměněné podobě. Renální clearance nezávisí na dávce a
pohybuje se od 360 do 471 ml/min, což naznačuje, že entekavir prochází jak glomerulární filtrací,
tak i tubulární sekrecí. Po dosažení vrcholové hladiny se koncentrace entekaviru v plazmě snižuje
biexponenciálně s terminálním eliminačním poločasem  128 - 149 hodin. Pozorovaný index
kumulace léčiva je u dávkování jednou denně  2násobný, což ukazuje na efektivní poločas
kumulace přibližně 24 hodin.

Porucha funkce jater: farmakokinetické parametry u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater byly podobné jako u pacientů s normální funkcí jater.

Porucha funkce ledvin: clearance entekaviru klesá s klesající clearance kreatininu. Při hemodialýze v
délce 4 hodin bylo odstraněno  13 % dávky a 0,3 % bylo odstraněno pomocí CAPD.
Farmakokinetika entekaviru po jednorázové dávce 1 mg u pacientů (bez chronické infekce virem
hepatitidy B) je uvedena v následující tabulce:

Výchozí clearance kreatininu (ml/min)
Normální
funkce
ledvin
> Lehká
porucha
> 50;
≤ Středně
těžká
porucha
30-Těžká
porucha
20-
< Těžká
porucha
léčená
hemodialýzou
Těžká
porucha
léčená
CAPD
(n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 4)
Cmax (ng/ml) 8,1 10,4 10,5 15,3 15,4 16,(CV%) (30,7) (37,2) (22,7) (33,8) (56,4) (29,7)
AUC(0-T) 27,9 51,5 69,5 145,7 233,9 221,(ng·h /ml)
(CV)
(25,6) (22,8) (22,7) (31,5) (28,4) (11,6)
CLR (ml/min) 383,2 197,9 135,6 40,3 NA NA
(SD) (101,8) (78,1) (31,6) (10,1)
CLT/F (ml/min) 588,1 309,2 226,3 100,6 50,6 35,(SD) (153,7) (62,6) (60,1) (29,1) (16,5) (19,6)

Po transplantaci jater: expozice entekaviru u příjemců transplantátů jater infikovaných HBV byla
při stabilní dávce cyklosporinu A nebo takrolimu (n = 9)  2násobná v porovnání se zdravými
subjekty s normální funkcí ledvin. Změněná renální funkce přispívá u těchto pacientů k vyšší
expozici entekaviru (viz bod 4.4).

Pohlaví: AUC byla o 14% vyšší u žen než u mužů, a to v důsledku rozdílů v renální funkci a tělesné
hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti nebyl mezi mužskými
a ženskými subjekty zjištěn žádný rozdíl v expozici.

Starší pacienti: vliv věku na farmakokinetiku entekaviru byl hodnocen podle srovnání starších
jedinců ve věku od 65 do 83 let (průměrný věk žen byl 69 let, průměrný věk mužů 74 let) s
mladými subjekty ve věku od 20 do 40 let (průměrný věk žen byl 29 let, průměrný věk mužů let). AUC byla u starších subjektů o 29 % vyšší než u mladých subjektů, a to zejména z důvodu
19
rozdílů v renální funkci a tělesné hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a
tělesné hmotnosti měly starší subjekty AUC o 12,5 % vyšší než mladé subjekty. Populační
farmakokinetická analýza zahrnující pacienty ve věku od 16 do 75 let neidentifikovala věk jako
faktor významně ovlivňující farmakokinetiku entekaviru.

Etnická příslušnost: populační farmakokinetická analýza neidentifikovala etnickou příslušnost jako
faktor významně ovlivňující farmakokinetiku entekaviru. Závěry lze však činit pouze pro bělochy a
Asiaty, protože v ostatních kategoriích bylo jen velmi málo subjektů.

Pediatrická populace: byla hodnocena farmakokinetika entekaviru v ustáleném stavu (studie 028) u pediatrických subjektů dosud neléčených nukleosidy a u 19 HBeAg-pozitivních pediatrických subjektů již
dříve léčených lamivudinem ve věku od 2 do 18 let s kompenzovaným onemocněním jater. Expozice
entekaviru u pacientů dosud neléčených nukleosidy léčených jednou denně v dávce entekaviru 0,mg/kg až do maximální dávky 0,5 mg byla podobná expozici dosažené u dospělých, léčených jednou
denně v dávce 0,5 mg. Hodnoty Cmax, AUC (0-24) a Cmin pro tyto subjekty byly 6,31 ng/ml a 18,33 ng
h/ml, a 0,28 ng/ml. Expozice entekaviru u pacientů se zkušeností léčby lamivudinem léčených jednou
denně dávkou entekaviru 0,030 mg/kg až do maximální dávky 1,0 mg byla podobná expozici dosažené u
dospělých léčených jednou denně v dávce 1,0 mg. Cmax, AUC (0-24) a Cmin hodnoty u těchto subjektů
byly 14,48 ng/ml, 38,58 ng∙h/ml a 0,47 ng/ml.