Genérico: abatacept
Substância ativa: Grupo ATC: L04AA24 - abatacept
Teor de substância ativa: 125MG, 250MG, 50MG, 87,5MG
Embalagem: Pre-filled syringe
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ORENCIA 250 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička obsahuje abataceptum 250 mg.
Jeden ml obsahuje po rekonstituci abataceptum 25 mg.
Abatacept je fúzní protein vytvořený rekombinantní DNA technologií z vaječníkových buněk křečíka.
Pomocná látka se známým účinkem
sodík: 0,375 mmol
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
Prášek je ve formě bílé až téměř bílé kusové nebo fragmentované sušiny.
4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Revmatoidní artritida
ORENCIA je v kombinaci s methotrexátem indikována k:
léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy dostatečně neodpovídali na předchozí léčbu jedním nebo více nemoc modifikujícími
antirevmatickými léky methotrexátu léčbě vysoce aktivní a progredující choroby u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou bez
předchozí léčby methotrexátem.
Při kombinované léčbě abataceptem a methotrexátem bylo prokázáno snížení progrese poškození
kloubů a zlepšení fyzické funkce.
Psoriatická artritida
ORENCIA je samostatně nebo v kombinaci s methotrexátem psoriatické artritidy modifikujícími antirevmatiky přídatnou systémovou léčbu psoriatických kožních lézí.
Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida
ORENCIA je v kombinaci s methotrexátem indikována k léčbě středně těžké až těžké aktivní
polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy kteří neměli přiměřenou odpověď na předchozí terapii DMARD.
ORENCIA může být podávána v monoterapii v případě nesnášenlivosti methotrexátu nebo pokud
léčba methotrexátem není vhodná.
4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu zahajuje a řídí specialista s praxí v diagnostice a léčbě revmatoidní artritidy a juvenilní
idiopatické artritidy
Jestliže se odpověď na abatacept nedostaví během 6 měsíců od zahájení léčby, je třeba zvážit
pokračování léčby
Dávkování
Revmatoidní artritida
DospělíORENCIA se aplikuje v 30 minutové intravenózní infuzi v dávkách uvedených v tabulce č. 1. Po
první aplikaci se ORENCIA dále aplikuje po 2 a 4 týdnech od první infuze a poté vždy po 4 týdnech.
Tabulka č. 1: Dávkování přípravku ORENCIAa
Tělesná hmotnost
pacienta Dávka
Počet injekčníchlahvičekb
< 60 kg 500 mg ≥ 60 kg až ≤ 100 kg 750 mg > 100 kg 1 000 mg a Přibližně 10 mg/kg.
b V každé injekční lahvičce je 250 mg abataceptu k aplikaci.
Při použití v kombinaci s jinými DMARD, kortikosteroidy, salicyláty, nesteroidními antirevmatiky
Psoriatická artritida
DospělíPodává se formou 30minutové intravenózní infuze v dávce uvedené v tabulce 1. Po první aplikaci se
ORENCIA dále podává 2 a 4 týdny po první infuzi, a poté každé 4 týdny.
Pediatrická populace
Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida
Doporučená dávka přípravku ORENCIA u pacientů ve věku od 6 do 17 let s polyartikulární juvenilní
idiopatickou artritidou, kteří váží méně než 75 kg, je 10 mg/kg počítáno pro každou dávku podle
tělesné hmotnosti pacienta. Pediatričtí pacienti vážící 75 kg a více mají dostávat přípravek ORENCIA
podle dávkovacího režimu pro dospělé, avšak maximální dávka 1 000 mg nemá být překročena.
Přípravek ORENCIA by se měl podávat jako 30minutová intravenózní infuze. Po první aplikaci se
ORENCIA dále aplikuje po 2 a 4 týdnech od první infuze, a poté vždy po 4 týdnech.
Bezpečnost a účinnost přípravku ORENCIA podávaného intravenózně nebyla u dětí mladších 6 let
studována, a proto se přípravek ORENCIA podávat intravenózně dětem mladším než 6 let
nedoporučuje.
ORENCIA injekční roztok v předplněné injekční stříkačce k subkutánnímu podání je k dispozici pro
pediatrické pacienty ve věku 2 roky a starší k léčbě pJIA ORENCIA injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacientiÚprava dávkování není potřebná
Porucha funkce ledvin a jaterORENCIA nebyla u těchto skupin pacientů studována. Nelze podat žádné doporučení k úpravě
dávkování.
Způsob podání
Intravenózní podání.
Veškerý naředěný roztok ORENCIA se aplikuje po dobu 30 minut. Při aplikaci se musí použít infuzní
set a sterilní nepyrogenní filtr s nízkou vazbou proteinů k rekonstituci a ředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou
v bodě 6.1.
Těžké a nekontrolované infekce, jako jsou sepse a oportunní infekce
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Kombinace s TNF-inhibitory
Zkušenosti s používáním abataceptu v kombinaci s inhibitory TNF jsou omezené V placebem kontrolovaných klinických studiích se u pacientů, kteří užívali inhibitory TNF
s abataceptem ve srovnání s pacienty léčenými inhibitory TNF a placebem, zvýšil celkový výskyt
infekcí a výskyt vážných infekcí nedoporučuje.
Při přechodu z terapie inhibitory TNF na léčbu přípravkem ORENCIA je třeba u pacientů sledovat
známky infekce
Alergické reakce
Alergické reakce byly v klinických studiích při podání abataceptu hlášeny méně často, pokud nešlo
o pacienty, kteří potřebovali premedikaci na prevenci alergických reakcí se mohou vyskytnout anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce, které mohou být život ohrožující. Při
postmarketingovém používání byl hlášen případ fatální anafylaxe po první infuzi přípravku
ORENCIA. Jestliže se objeví závažná alergická nebo anafylaktická reakce, je třeba léčbu přípravkem
ORENCIA přípravku ORENCIA trvale ukončit.
Vliv na imunitní systém
Léčivé přípravky ovlivňující imunitní systém včetně přípravku ORENCIA mohou ovlivnit
obranyschopnost příjemce proti infekcím a malignitám a rovněž mohou ovlivnit reakci na očkování.
Podávání přípravku ORENCIA souběžně s biologickými imunosupresivními nebo imunomodulačními
látkami by mohlo zesílit vliv abataceptu na imunitní systém
InfekceV souvislosti s abataceptem byly hlášeny závažné infekce, včetně sepse a pneumonie Některé z těchto infekcí byly fatální. Mnohé ze závažných infekcí se objevily u pacientů souběžně
užívajících imunosupresivní léčbu, která je navíc k jejich základnímu onemocnění může predisponovat
k infekcím. Léčba přípravkem ORENCIA se nemá zahajovat u pacientů s aktivní infekcí, dokud
nebude infekce zvládnuta. Lékař musí pečlivě zvážit podávání přípravku ORENCIA pacientům, kteří
mají v anamnéze recidivující infekce nebo jejichž zdravotní stav je predisponuje k infekcím. Pacienty,
u nichž se vyskytne nová infekce v průběhu léčby přípravkem ORENCIA, je třeba pečlivě
monitorovat. Jestliže se u pacienta rozvine těžká infekce, je třeba podávání přípravku ORENCIA
ukončit.
V pivotních studiích kontrolovaných placebem nebyl pozorován zvýšený výskyt tuberkulózy, avšak
všichni pacienti léčení přípravkem ORENCIA byli na tuberkulózu vyšetřeni. Bezpečnost přípravku
ORENCIA u osob s latentní tuberkulózou není známa. Tuberkuklóza byla u pacientů užívajících
přípravek ORENCIA hlášena pacienty vyšetřit na latentní tuberkulózu. Rovněž je třeba vzít v úvahu dostupná zdravotnická
doporučení.
Antirevmatická terapie je spojena s reaktivací hepatitidy B. Proto je nutné před zahájením léčby
přípravkem ORENCIA provést vyšetření na virovou hepatitidu v souladu s vydanými pokyny.
Léčba imunosupresivními léky, jako je ORENCIA, může být spojena s progresivní multifokální
leukoencefalopatií příznaky budící dojem PML, je třeba přerušit léčbu přípravkem ORENCIA a zahájit vhodné
diagnostické opatření.
MalignityV klinických studiích kontrolovaných placebem byl výskyt malignit ve skupině léčené abataceptem
1,2 % a ve skupině léčené placebem 0,9 % pacienti se známými malignitami. Ve studiích karcinogenity na myších byl zaznamenán zvýšený
výskyt lymfomů a tumorů prsních žláz. Klinický význam tohoto pozorování není znám Potenciální role abataceptu při rozvoji malignit včetně lymfomů není u lidí známa. U pacientů
užívajících přípravek ORENCIA byly hlášeny nemelanomové karcinomy kůže pacientů, zvláště u těch s rizikovými faktory pro vznik rakoviny kůže, se doporučuje pravidelné
vyšetření kůže
VakcinacePacienti léčení přípravkem ORENCIA mohou podstupovat očkování s výjimkou použití živých
očkovacích látek. Živé vakcíny se po dobu léčby abataceptem a 3 měsíce po jejím ukončení nemají
podávat. Léčivé přípravky ovlivňující imunitní systém včetně abataceptu mohou snížit účinnost
některých imunizací.
Doporučuje se, aby před zahájením léčby přípravkem ORENCIA byli pacienti s juvenilní idiopatickou
artritidou očkováni v souladu s platnými doporučeními pro očkování
Starší pacienti
V klinických studiích kontrolovaných placebem byl abatacept podáván celkem 404 pacientům starším
65 let, z nichž 67 bylo starších 75 let. U těchto pacientů byla pozorována podobná účinnost jako
u mladších pacientů. Výskyt závažných infekcí a malignit v porovnání s placebem byl u pacientů nad
65 let léčených abataceptem vyšší než u pacientů do 65 let. Protože u starších osob je výskyt infekcí
a malignit obecně vyšší, je při léčbě starších pacientů potřebná opatrnost
Autoimunitní procesy
Existuje teoretická možnost, že by léčba abataceptem mohla zvyšovat riziko autoimunitních procesů
u dospělých a dětí, například zhoršení roztroušené sklerózy. V klinických studiích kontrolovaných
placebem nevedla léčba abataceptem v porovnání s placebem k zvýšené tvorbě autoprotilátek, jako
jsou antinukleární a anti-dsDNA protilátky
Měření glykémie
Parenterální léčivé přípravky obsahující maltosu mohou zkreslovat hodnoty glykémie při měření
pomocí glukometrů a testovacích proužků s glukoso-dehydrogenaso-pyrolochinolinchinonem
v přípravku ORENCIA a vyvolávat tak falešně zvýšené hodnoty glykémie v den infuze. Při podávání
přípravku ORENCIA je třeba pacientům, kteří si potřebují měřit glykémii, doporučit, aby používali
takové testovací metody, které nereagují s maltosou, jako jsou metody na bázi glukosa-
dehydrogenasa-nikotin-adenin-dinukeotidu
Pacienti na dietě s nízkým obsahem soli
Tento léčivý přípravek obsahuje 34,5 mg sodíku v maximální dávce 4 injekční lahvičky sodíku v 1 injekční lahvičceWHO pro dospělého.
Sledovatelnost
Za účelem zlepšení sledovatelnosti biologických léčivých přípravků mají být název a číslo šarže
podávaného přípravku přesně zaznamenány.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Kombinace s inhibitory TNF
Zkušenosti s používáním abataceptu v kombinaci s inhibitory TNF jsou omezené Zatímco inhibitory TNF neovlivnily v placebem kontrolovaných klinických studiích clearance
abataceptu, u pacientů, jimž byl souběžně podáván abatacept a inhibitory TNF, byl vyšší výskyt
infekcí a závažných infekcí než u pacientů, kteří byli léčeni pouze inhibitory TNF. Souběžná terapie
abataceptem a inhibitorem TNF se proto nedoporučuje.
Kombinace s jinými léčivými přípravky
V populačních farmakokinetických analýzách nebyl zjištěn žádný vliv methotrexátu, NSAID
a kortikosteroidů na clearance abataceptu
Při používání abataceptu v kombinaci se sulfasalazinem, hydroxychlorochinem nebo leflunomidem
nebyly zjištěny žádné větší bezpečnostní problémy.
Kombinace s jinými léčivými přípravky ovlivňujícími imunitní systém a kombinace s vakcinací.
Podávání abataceptu souběžně s biologickými imunosupresivními nebo imunomodulačními látkami by
mohlo zesílit vliv abataceptu na imunitní systém. Nejsou k dispozici dostatečné důkazy pro hodnocení
bezpečnosti a účinnosti abataceptu v kombinaci s anakinrou nebo rituximabem
VakcinaceŽivé vakcíny se po dobu léčby abataceptem a 3 měsíce po jejím ukončení nemají podávat. Nejsou
k dispozici žádné údaje o sekundárním přenosu infekce z osob očkovaných živými vakcínami na
pacienty užívající abatacept. Léčivé přípravky ovlivňující imunitní systém včetně abataceptu mohou
snížit účinnost některých imunizací
Výsledky studií zkoumajících účinek abataceptu na protilátkovu odpověď na očkování u zdravých
dobrovolníků jakož i protilátkovou odpověď na vakcíny proti chřipce a pneumokokům u pacientů
s revmatoidní artritidou naznačují, že abatacept může snižovat účinnost imunitní odpovědi, ale
neinhibuje významně schopnost rozvoje klinicky významné nebo pozitivní imunitní odpovědi.
Abatacept byl hodnocen v otevřené studii u pacientů s revmatoidní artritidou, kterým byla podána
23valentní pneumokoková vakcína. Po podání pneumokokové vakcíny, bylo 62 ze 112 pacientů
léčených abataceptem schopno reagovat odpovídající imunitní odpovědí, která představovala alespoň
2násobný nárůst titru protilátek proti polysacharidové pneumokokové vakcíně.
Abatacept byl rovněž hodnocen v otevřené studii u pacientů s revmatoidní artritidou, kterým byla
podána trivalentní vakcína proti chřipce. Po podání chřipkové vakcíny bylo 73 ze 119 pacientů
léčených abataceptem, kteří nedosahovali na začátku studie ochranných hladin protilátek, schopno
reagovat odpovídající imunitní odpovědí, která představovala alespoň 4násobný nárůst titru protilátek
proti trivalentní chřipkové vakcíně.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství a ženy ve fertilním věku
Adekvátní údaje o podávání abataceptu těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích
embryo-fetálního vývoje nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky při dávkách až do 29násobku
humánní dávky 10 mg/kg na základě AUC. Ve studiích prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů
byly pozorovány omezené změny v imunitní funkci při dávce rovnající se 11násobku humánní dávky
10 mg/kg na základě hodnoty AUC
ORENCIA se nemá podávat během těhotenství, pokud klinický stav ženy léčbu abataceptem
nevyžaduje. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 14 týdnů po poslední dávce abataceptu
používat účinnou antikoncepci.
Abatacept může přecházet přes placentu do séra dětí narozených ženám léčených abataceptem
v průběhu těhotenství. V důsledku toho mohou být tyto děti vystaveny zvýšenému riziku infekce.
Bezpečnost podání živých vakcín kojencům vystavených abataceptu in utero není známa. Podávání
živých vakcín kojencům vystavených abataceptu in utero se nedoporučuje po dobu 14 týdnů po
poslední dávce abataceptu užité matkou během těhotenství.
Kojení
Bylo prokázáno, že abatacept se vyskytuje v mateřském mléku potkanů.
Není známo, zda se abatacept vylučuje do lidského mateřského mléka.
Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.
Kojení má být přerušeno během léčby přípravkem ORENCIA a ještě po dobu 14 týdnů po poslední
dávce abataceptu.
Fertilita
Nebyly prováděny formální studie možného vlivu abataceptu na lidskou fertilitu.
U krys neměl abatacept žádné nežádoucí účinky na plodnost samců nebo samic
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vzhledem k mechanismu účinku se u abataceptu nepředpokládá žádný nebo pouze zanedbatelný vliv
na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně u pacientů léčených přípravkem ORENCIA byly
jako časté, resp. méně časté nežádoucí účinky hlášeny závratě a snížená zraková ostrost. Pacienti,
u nichž se tyto příznaky projeví, by se měli řízení a obsluze strojů vyhnout.
4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu u revmatoidní artritidy
Abatacept byl studován u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou v placebem kontrolovaných
klinických studiích
V placebem kontrolovaných klinických studiích s abataceptem byly nežádoucí účinky u 49,4 % pacientů léčených abataceptem a u 45,8 % pacientů léčených placebem. Mezi nejčastěji
hlášené nežádoucí účinky nauzea a infekce horních cest dýchacích v důsledku nežádoucích účinků, bylo 3,0 % ve skupině pacientů léčených abataceptem a 2,0 % ve
skupině pacientů léčených placebem.
Souhrn bezpečnostního profilu u psoriatické artritidy
Abatacept byl studován u pacientů s aktivní psoriatickou artritidou ve dvou placebem kontrolovaných
klinických studiích 24týdenní placebem kontrolované fáze ve větší studii PsA-II, byl podíl pacientů s nežádoucími účinky
podobný ve skupinách abataceptu a placeba 24týdenní placebem kontrolované fáze v žádné ze skupin nevyskytly s frekvencí ≥ 2 %. Celkový
bezpečnostní profil byl u studií PsA-I a PsA-II srovnatelný a byl rovněž konzistentní s bezpečnostním
profilem u revmatoidní artritidy
Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
V tabulce č.2 jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované v klinických hodnoceních
a postmarketingovém používání,seřazené podle třídy systémových orgánů a četnosti s použitím
následujících kategorií: velmi časté < 1/100nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka č. 2: Nežádoucí účinky
Infekce a infestace Velmi časté Infekce horních cest dýchacích tracheitidy, nasofaryngitidy a sinusitidy Častébronchitidyinfekce a pásového oparu Méně častémuskuloskeletální infekce, kožní absces,
pyelonefritida, rinitida, infekce ucha
Vzácné Tuberkulóza bakteriémie, gastrointestinální
infekce, zánětlivé onemocnění orgánů malé pánve
Novotvary benigní, malignícysty a polypyMéně častéskvamocelulární karcinom
Poruchy krve asystémuMéně častéPoruchy imunitního systémuPsychiatrické poruchynespavosti
Poruchy nervového systémuPoruchy okaPoruchy ucha aSrdeční poruchyCévní poruchysnížení krevního tlaku
Respirační, hrudníČastéMéně častébronchospasmus, sípot, dušnost, pocit přiškrcení
v hrdle
Gastrointestinální poruchyv ústech, aftózní stomatitida, zvracení
Méně častéPoruchy jater azvýšených hodnot transamináz
Poruchy kůže aMéně častépruritus, suchá kůže, kopřivka, psoriáza, akné,
erytém, hyperhidróza
Poruchy svalové asoustavy a pojivové tkáněMéně častéPoruchy reprodukčního systémuMéně častéCelkové poruchy av místě aplikaceČastéMéně častéhmotnosti
Popis vybraných nežádoucích účinků
InfekceV placebem kontrolovaných klinických studiích s abataceptem byly infekce, jejichž vznik bylo
alespoň možné spojovat s léčbou, hlášeny u 22,7 % pacientů léčených abataceptem a u 20,5 %
pacientů léčených placebem.
Vážné infekce, jejichž vznik bylo alespoň možné spojovat s léčbou, byly hlášeny u 1,5 % pacientů
léčených abataceptem a u 1,1 % pacientů léčených placebem. Typy závažných infekcí byly u skupin
léčených abataceptem a placebem podobné
Incidence placebem.
V dvojitě zaslepených a otevřených klinických studiích u 7 044 pacientů léčených intravenózně
abataceptem během 20 510 pacient-roků byla incidence závažných infekcí 2,4 na 100 pacient-roků
a incidence v ročním průměru byla stabilní.
MalignityV klinických studiích kontrolovaných placebem byly malignity hlášeny u 1,2 % léčených abataceptem a u 0,9 % byla 1,3 100 pacient-roků ve skupině pacientů léčených placebem.
Během prodlouženého období sledování byl u 7 044 pacientů léčených abataceptem v průběhu
21 011 pacient-roků 1,2
Nejčastěji hlášenou malignitou v placebem kontrolovaných klinických studiích byla nemelanomový
karcinom kůže s frekvencí výskytu 0,6 abataceptem a 0,4 0,6
Nejčastěji hlášeným orgánovým karcinomem v placebem kontrolovaných klinických studiích byl
karcinom plic s výskytem 0,17 abataceptem; 0 0,17hematologickou malignitou byl lymfom s výskytem 0,04 pacientů léčených abataceptem; 0 ve skupině pacientů léčených placebem a 0,06 100 pacient-roků během prodlouženého sledovacího období.
Reakce v souvislosti s infuzíAkutní příhody související s infuzí sloučených intravenózních studiích abataceptem než u pacientů léčených placebem placebo
Mezi akutní příhody související s infuzí, které byly hlášeny u > 0,1 % a ≤ 1 % pacientů léčených
abataceptem, patřily kardiopulmonární symptomy, jako je hypotenze, snížení krevního tlaku,
tachykardie, bronchospasmus a dušnost; další symptomy zahrnovaly myalgii, nauzeu, erytém,
zrudnutí, kopřivku, hypersenzitivitu, svědění, pocit přiškrcení v hrdle, hrudní diskomfort, zimnici,
extravazaci v místě infuze, bolest v místě infuze, zduření v místě infuze, reakci spojenou s infuzí
a vyrážku. Většinou šlo o reakce mírné až středně těžké.
Během dvojitě zaslepeného i prodlouženého období sledování zůstal výskyt anafylaxe vzácný.
Hypersenzitivita byla hlášena méně často. Další reakce, které by mohly potenciálně souviset
s hypersenzitivitou na léčivý přípravek, jako je hypotenze, kopřivka a dušnost, jež se vyskytly během
24 hodin po infuzi přípravkem ORENCIA, byly méně časté.
K přerušení léčby v důsledku akutní reakce související s infuzí došlo u 0,3 % pacientů užívajících
abatacept a u 0,1 % pacientů léčených placebem.
Nežádoucí účinky u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí Ve studii IV bylo 37 pacientů s CHOPN léčených intravenózním abataceptem a 17 pacientů léčených
placebem. U pacientů s CHOPN léčených abataceptem se nežádoucí účinky vyskytovaly častěji než
u pacientů léčených placebem u pacientů léčených abataceptem než u pacientů léčených placebem poruchy patřila exacerbace CHOPN a dušnost. K vážné nežádoucí reakci došlo u pacientů s CHOPN
ve větším procentu ve skupině pacientů léčených abataceptem než ve skupině léčené placebem oproti 0 %[2,7 %]
Autoimunitní procesyV porovnání s placebem terapie abataceptem nevedla k vyšší tvorbě autoprotilátek, tj. antinukleárních
a anti-dsDNA protilátek.
Výskyt autoimunitních onemocnění ve skupině pacientů léčených abataceptem během dvojitě
zaslepeného období byl 8,8 placebem byl 9,6 abataceptem byl 3,8 na 100 osobo-roků v prodlouženém sledovacím období. Nejčastěji hlášenými
s autoimunitou souvisejícími onemocněními, jinými než byly sledované indikace, během
prodlouženého sledovacího období byly psoriáza, revmatoidní uzly a Sjogrenův syndrom.
ImunogenicitaU 3 985 pacientů s revmatoidní artritidou léčených abataceptem po dobu až 8 let byly protilátky proti
molekule abataceptu hodnoceny metodou ELISA. U 187 z 3 877 vyvinuly antiabataceptové protilátky. U pacientů, u nichž byly antiabataceptové protilátky hodnoceny
po ukončení léčby abataceptem séropozitivních.
U vzorků s potvrzenou vazebnou aktivitou na CTLA-4 byla hodnocena přítomnost neutralizačních
protilátek. Neutralizační aktivita byla signifikantně prokázána u 22 ze 48 hodnocených pacientů.
Potenciální klinický význam vzniku neutralizačních protilátek není znám.
Celkově nebyla zjištěna žádná zjevná korelace mezi tvorbou protilátek a klinickou odpovědí nebo
nežádoucími účinky. Avšak počet pacientů, u nichž se protilátky vyvinuly, byl příliš malý, aby bylo
možné provést definitivní hodnocení. Protože imunogenetické analýzy jsou specifické pro daný
přípravek, srovnávání údajů o výskytu protilátek s údaji získanými u jiných přípravků není vhodné.
Bezpečnostní informace týkající se farmakologické třídyAbatacept je první selektivní ko-stimulační modulátor. Informace o jeho relativní bezpečnosti
v klinických studiích v porovnání s infliximabem jsou shrnuty v bodu 5.1.
Pediatrická populace
Abatacept byl hodnocen u pacientů s pJIA ve dvou klinických studiích a pJIA studie s i.v. podánímrozmezím 2 až 5 let a 173 pacientů v kohortě s věkovým rozmezím 6 až 17 let. Intravenózní pJIA
studie zahrnovala 190 pacientů v kohortě s věkovým rozmezím 6 až 5 let a 17 let. Během první
4měsíční otevřené fáze byl celkový bezpečnostní profil u těchto 419 pacientů s pJIA podobný profilu
pozorovanému u populace s RA s následujícími výjimkami u pacientů s pJIA:
Časté nežádoucí účinky: pyrexie
Méně časté nežádoucí účinky: hematurie, zánět
Popis vybraných nežádoucích účinků
InfekceInfekce byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s pJIA. Typ infekcí odpovídal
infekcím běžně pozorovaným u ambulatních pediatrických pacientů. Během prvních 4 měsíců léčby
intravenózním a subkutánním abataceptem byly u9 pacientů s pJIA nejčastějšími nežádoucími účinky
nazofaryngitida infekce
Reakce v souvislosti s infuzíZe 190 pacientů s pJIA léčených přípravkem ORENCIA intravenózně jeden pacient léčbu kvůli reakcím na infuze, které po sobě nenásledovaly, jednalo se o bronchospasmus a urtikarii.
Během Period A, B, a C se objevily akutní reakce v souvislosti s infuzí v četnosti 4 %, 2 %, a 4 %,
a odpovídaly stejným typům reakcí, které byly hlášeny u dospělých.
ImunogenicitaU pacientů s pJIA po opakované léčbě intravenózním přípravkem ORENCIA byly protilátky proti
molekule abataceptu nebo části abataceptu CTLA-4 hodnoceny metodou ELISA. Během léčby
pacientů abataceptem byla míra séropozitivity 0,5 % v průběhu Periody B; a 12,8 % randomizováni do skupiny s placebem 40,7 % koncentracích. Absence souběžně užívaného methotrexátu mírou séropozitivity v Periodě B ve skupině s placebem. Přítomnost protilátek nebyla spojena
s výskytem nežádoucích účinků nebo s reakcemi v souvislosti s infuzí, nebo se změnami v účinnosti
nebo v koncentracích abataceptu v séru. Z 54 pacientů, kteří odstoupili z léčby přípravkem ORENCIA
během dvojitě zaslepené periody trvající až 6 měsíců, neměl žádný z nich reakce v souvislosti s infuzí
po znovuzahájení léčby přípravkem ORENCIA.
Dlouhodobá prodloužená fázeBěhem prodlouženého období pJIA studií bezpečnostní profil u pacientů ve věku 6 až 17 let srovnatelný s profilem zaznamenaným u dospělých
pacientů. U jednoho pacienta byla v prodloužené fázi i.v. pJIA studie diagnostikována roztroušená
skleróza. Jeden závažný infekční nežádoucí účinek prodloužené fáze s.c.pJIA studie, a to v kohortě pacientů ve věku 2 až 5 let.
Dlouhodobá bezpečnostní data v kohortě pacientů ve věku 2 až 5 let s pJIA jsou omezená, ale
existující data neodhalila u mladší pediatrické populace žádný bezpečnostní problém. Během
24měsíční kumulativní fáze s.c. pJIA studie byla hlášena vyšší frekvence infekcí v kohortě pacientů ve věku 2 až 5 let s kohortou pacientů ve věku 6 až 17 let dýchacích v kohortě pacientů ve věku 2 až 5 let.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování Byly podány dávky až do 50 mg/kg bez zjevného toxického účinku. Při předávkování se doporučuje
sledovat u pacienta případné známky či symptomy nežádoucích reakcí a zahájit vhodnou
symptomatickou léčbu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresivum: selektivní imunosupresivum, ATC kód: L04AA
Abatacept je fúzní protein skládající se z extracelulární domény humánního cytotoxického
antigenu 4 souvisejícího s T-lymfocytem imunoglobulinu G1 vaječníkových buňkách křečka.
Mechanizmus účinku
Abatacept selektivně moduluje klíčový kostimulační signál potřebný pro plnou aktivaci T lymfocytů
exprimujících CD28. Plná aktivace T lymfocytů vyžaduje dva signály předané buňkami, které jsou
nositeli antigenu buněk CD80 a CD86,přítomných na povrchu buněk prezentujících antigen, na receptor CD28 na T
lymfocytech na CD80 a CD86. Studie naznačují, že odpověď naivních T lymfocytů je ovlivněna abataceptem více
než odpověď paměťových T lymfocytů.
Studie in vitro a studie na zvířecích modelech prokázaly, že abatacept moduluje protilátkovou
odpověď závislou na T lymfocytech a zánět. In vitro abatacept zeslabuje aktivaci humánních T
lymfocytů, měřeno nižší proliferací a produkcí cytokinu. Abatacept snižuje tvorbu antigen-
specifického TNFα, interferonu-γ a interleukinu-2 v T lymfocytech.
Farmakodynamické účinky
U abataceptu bylo pozorováno na dávce závislé snížení sérové hladiny receptoru rozpustného
interleukinu-2, markeru aktivace T lymfocytů; sérového interleukinu-6, produktu aktivovaných
synoviálních makrofágů a synoviocytů podobných fibroblastům při revmatoidní artritidě;
revmatoidního faktoru, autoprotilátky produkované plazmatickými buňkami; a C-reaktivního proteinu,
reaktantu akutní fáze zánětu. Kromě toho se snížily sérové hladiny matrix metaloproteinázy-3, která
vyvolává destrukci chrupavky a remodelaci tkáně. Rovněž bylo pozorováno snížení sérového TNFα.
Klinická účinnost a bezpečnost u dospělých s revmatoidní artritidou
Účinnost a bezpečnost intravenózního abataceptu podávaného intravenózně byla hodnocena
v randomizovaných dvojitě zaslepených klinických studiích kontrolovaných placebem u dospělých
pacientů s aktivní revmatoidní artritidou diagnostikovanou podle kritérií ACR Rheumatologya 10 oteklých kloubů. Ve studii IV nebyl stanoven žádný konkrétní počet citlivých či oteklých kloubů.
Ve studiích I, II a V byla hodnocena účinnost a bezpečnost abataceptu v porovnání s placebem
u pacientů s nedostatečnou odpovědí na methotrexát, kteří nadále užívali stabilní dávku methotrexátu.
Studie V navíc zkoumala bezpečnost a účinnost abataceptu nebo infliximabu v porovnání s placebem.
Ve studii III byla hodnocena účinnost a bezpečnost abataceptu u pacientů s nedostatečnou odpovědí na
inhibitor TNF, přičemž před randomizací byla léčba inhibitorem TNF vysazena; jiné léky typu
DMARD byly povoleny. Studie IV primárně hodnotila bezpečnost u pacientů s aktivní revmatoidní
artritidou vyžadující další zásah i přes stávající terapii pomocí nebiologických a/nebo biologických
léků typu DMARD; všechny léky typu DMARD používané při zařazení do studie byly dále podávány
i v průběhu studie. Ve studii VI byla hodnocena účinnost a bezpečnost abataceptu u pacientů dosud
neléčených methotrexátem, s pozitivním revmatoidní faktorem citrulinovaným peptidům 2 onemocněnís methotrexátem plus placebo. Studie SC-II zkoumala relativní účinnost a bezpečnost abataceptu
a adalimumabu, v obou případech při subkutánním podání bez úvodní intravenózní dávky
a v kombinaci s MTX, u pacientů se středně závažnou až závažnou aktivní RA a nedostatečnou
odpověd na předchozí léčbu MTX. Ve studii SC-III byl subkutánní abatacept hodnocen v kombinaci
s methotrexátem nebo v monoterapii ve srovnání s monoterapií methotrexátem v indukci remise po
12měsíční léčbě a případném udržení remise bez léčby po jejím úplném vysazení u dospělých
MTX-naivních pacientů s vysoce aktivní časnou revmatoidní artritidou průměrná doba trvání příznaků méně než 6,7 měsícůanticitrulinové protilátky [ACPA+] měřené anti-CCP2 testem a/nebo RF+, kloubní eroze na počátku
studie
Pacienti ze studie I byli randomizováni do skupiny s abataceptem v dávce 2 nebo 10 mg/kg anebo do
skupiny s placebem po dobu 12 měsíců. Pacienti ve studii II, III, IV a VI byli randomizováni do
skupiny s fixní dávkou abataceptu přibližně 10 mg/kg nebo do skupiny s placebem po dobu 12 měsíců
do 60 kg, 750 mg u pacientů s hmotností od 60 kg do 100 kg a 1 000 mg u pacientů s hmotností vyšší
než 100 kg. Pacienti ve studii V byli randomizováni do skupiny se stejnou fixní dávkou abataceptu
nebo do skupiny s dávkou 3 mg/kg infliximabu nebo do placebové skupiny po dobu 6 měsíců. Studie
V poté pokračovala dalších 6 měsíců pouze se skupinou abatacept a infliximab.
Ve studii I, II, III, IV, V, VI, SC-II a SC-III bylo hodnoceno 339, 638, 389, 1 441, 431, 509, 646 a dospělých pacientů.
Klinická odpověď
Odpověď ACRV tabulce č. 3 je uvedeno procento pacientů léčených abataceptem, kteří ve studii II s nedostatečnou odpovědí na methotrexátTNF
Ve studii II a III bylo u pacientů léčených abataceptem pozorováno statisticky významné zlepšení
odpovědi ACR 20 v porovnání s placebem již po podání první dávky významné po celou dobu trvání studie. Ve studii VI bylo statisticky signifikantní zlepšení odpovědi
ACR 20 u pacientů léčených abataceptem plus methotrexát oproti pacientům ve skupině
s methotrexátem plus placebo pozorováno ve 29. dni, a toto zlepšení se udrželo po celou dobu léčby.
Ve studii II 43 % pacientů, kteří nedosáhli odpověď ACR 20 v 6 měsících, dosáhlo této odpovědi ve
12 měsících.
Tabulka č. 3: Klinické odpovědi v kontrolovaných studiích
Procento pacientů
Dosud neléčení
methotrexátem Nedostatečná odpověď
na methotrexát Nedostatečná odpověď
na inhibitor TNF
Studie VI Studie II Studie III
Míra odpovědi
Abatacepta+MTX
n = Placebo
+MTX
n = Abatacepta
+MTX
n = Placebo
+MTX
n = Abatacepta
+DMARDb
n = Placebo
+DMARDb
n = ACR 20
ACR 50
ACR 70
Velká klinickáodpověďc 27 %‡ 12 % 14 %*** 2 % NAd NAd
DAS28-CRP
remisee Měsíc 6⨠瀀** p < 0,01; abatacept v porovnání s placebem.
*** p < 0,001; abatacept v porovnání s placebem.
† p < 0,01, abatacept plus MTX v porovnání s MTX plus placebo
‡ p < 0,001, abatacept plus MTX v porovnání s MTX plus placebo
†† p < 0,05, abatacept plus MTX v porovnání s MTX plus placebo
a Fixní dávka přibližně 10 mg/kg b Souběžná medikace DMARD zahrnovala jeden nebo několik z následujících léků: methotrexát,
chlorochin/hydroxychlorochin, sulfasalazin, leflunomid, azathioprin, zlato a anakinru.
c Velká klinická odpověď je definována jako dosažení odpovědi ACR 70 po souvislou dobu 6 měsíců.
d Po 6 měsících dostali pacienti možnost vstoupit do otevřené studie.
e DAS28-CRP remise je definována jako DAS28-CRP skóre < 2,
V otevřené, prodloužené fázi studie I, II, III a VI byla pozorována trvalá a pokračující odpověď
ACR 20, 50 a 70 na léčbu abataceptem během 7 let, 5 let, 5 let a 2 let. Ve studii I byla po 7 letech
u 43 pacientů hodnocena odpověď ACR 20 u 72 % pacientů, ACR 50 u 58 % pacientů a ACR u 44 % pacientů. Ve studii II byla po 5 letech u 270 pacientů hodnocena odpověď ACR 20 u 84 %
pacientů, ACR 50 u 61 % pacientů a ACR 70 u 40 % pacientů. Ve studii III byla po 5 letech
u 91 pacientů hodnocena odpověď ACR 20 u 74 % pacientů, ACR 50 u 51 % pacientů a ACR u 23 % pacientů. Ve studii VI byla po 2 letech u 232 pacientů hodnocena odpověď ACR 20 u 85 %
pacientů, ACR 50 u 74 % pacientů a ACR 70 u 54 % pacientů.
Větší zlepšení bylo pozorováno u abataceptu než u placeba u ostatních kritérií aktivity revmatoidní
artritidy nezařazených do kritérií odpovědi ACR, jako je například ranní ztuhlost.
Odpověď DASAktivita onemocnění byla hodnocena také podle skóre DAS28 ESR studiích II, III, V a VI bylo zjištěno signifikantní zlepšení DAS ve srovnání s placebem nebo
komparátorem.
Ve studii VI, zahrnující pouze dospělé, signifikantně vyšší procento pacientů ve skupině
s abataceptem plus methotrexát skupině s methotrexátem plus placebo udržela po dobu 2. roku.
Vhodnými pacienty pro zařazení do podstudie studie VI byli ti, kteří dosáhli remise ve 2. roce 28 ESR < 2,6podstudii bylo randomizováno 108 pacientů v poměru 1:1, kterým byl podáván abatacept v dávkách
přibližně 10 mg/kg pomocí opětovného návratu aktivity onemocnění návratu aktivity onemocnění a podíl pacientů s relapsem onemocnění byly v obou skupinách
srovnatelné.
Studie V: abatacept nebo infliximab oproti placebu
Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie hodnotící bezpečnost a účinnost abataceptu nebo
infliximabu v porovnání s placebem byla provedena u pacientů s nedostatečnou odpovědí na
methotrexát skupině pacientů léčených abataceptem v porovnání s pacienty léčenými placebem po 6 měsících
s následným dvojitě zaslepeným hodnocením bezpečnosti a účinnosti abataceptu a infliximabu po
12 měsících. Větší zlepšení placebem pozorováno ve skupině s abataceptem a infliximabem než v placebové skupině; výsledky ve
skupině s abataceptem a skupině s infliximabem byly podobné. Odpovědi ACR ve studii V byly
v souladu se skóre DAS28. Další zlepšení bylo pozorováno po 12 měsících u abataceptu. V 6 měsících
byla incidence infekčních nežádoucích účinků 48,1 % závažných infekčních nežádoucích účinků byla 1,3 % s abataceptem, infliximabem, resp. placebem. Ve 12 měsících byl výskyt infekčních nežádoucích
účinků 59,6 % a 8,5 % schopnost abataceptu zachovat účinnost u subjektů původně randomizovaných na abatacept a účinnost
odpovědi u těch subjektů, kteří byli převedeni na léčbu abataceptem následující po léčbě
infliximabem. Snížení z výchozí hodnoty ve středním skóre DAS28 ve dni 365 až do dne 729 původně užívali infliximab a poté byli převedeni na abatacept, bylo snížení středního skóre DASz výchozí hodnoty 3,29 ve dni 729 a 2,48 ve dni 365.
Studie SC-II: abatacept oproti adalimumabu
Randomizovaná, jednoduše vyhodnotit bezpečnost a účinnost abataceptu podávaného subkutánně intravenózní obojí v kombinaci s MTX, u pacientů s nedostatečnou odpovědí na methotrexát Primární cílový parametr ukázal non-inferioritu 12 měsících léčby, 64,8 % a 63,4 % 1,8 % [95% interval spolehlivosti Příslušné hodnoty pro ACR 20 za 24 měsíců byly 59,7 % a 60,1 % 12 měsíců a 24 měsíců byly konzistentní a podobné pro abatacept i adalimumab. Upravené průměrné
změny 2,51, -2,19] pro skupinu léčenou abataceptem a -2,33 léčenou adalimumabem, po dobu 24 měsíců, s podobnými změnami v průběhu času. Po 24 měsících
50,6 % 47,0 , 59,5] pacientů léčených adalimumabem dosáhlo DAS 28 < 2,6. Zlepšení oproti výchozí
hodnotě, měřené HAQ-DI po 24 měsících a v průběhu studie, bylo také podobné pro obě léčené
skupiny pacientů se subkutánně podávaným abataceptem a adalimumabem.
Hodnocení bezpečnosti a strukturálního poškození byla provedena po prvním a druhém roce. Celkový
bezpečnostní profil, pokud jde o nežádoucí účinky, byl podobný u obou skupin pacientů po celou dobu
24 měsíců. Po 24 měsících byly nežádoucí účinky hlášeny u 41,5 % abataceptem a u 50 % hlášeny u 3,5 % adalimumabem. Po 24 měsících 20,8 % pacientů léčených adalimumabem ukončilo léčbu.
V SC-II byly závažné infekce hlášeny u 3,8 % jednou týdně , přičemž žádná z nich nevedla k přerušení léčby, a u 5,8 % adalimumabem subkutánně jednou za dva týdny , přičemž 9 těchto infekcí vedlo k přerušení léčby ve
sledovaném 24měsíčním období.
Četnost lokálních reakcí v místě aplikace injekce byla 3,8 % abataceptem resp. adalimumabem. V průběhu dvou let trvání studie, byla u 3,8 % autoimunitní onemocnění
Studie SC-III: Indukce remise u methotrexát naivních RA pacientů
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie hodnotila SC podávaný abatacept v kombinaci
s methotrexátem skupinau dospělých MTX-naivních pacientů s vysoce aktivní časnou revmatoidní artritidou s prognózou
rychle progredující choroby. Úplné vysazení léčby vedlo k ukončení remise onemocněnímethotrexát v monoterapii
Tabulka č. 4: Míra remise na konci léčby a ve fázích s vysazenou léčbou ve studii SC-III
Počet pacientů
Abatacept SC + MTX
n = MTXn = Abatacept SC
n = Podíl randomizovaných pacientů s indukcí remise po 12 měsících léčby
DAS28-remiseaPoměr pravděpodobnosti vs. MTX
p-hodnota
60,9 %
2,01
0,45,2 %
N/A
N/A
42,5 %
0,92
N/A
SDAI klinická remisebOdhad rozdílu 42,0 %
17,02 25,0 %
N/A
29,3 %4,31 Boolean klinická remise
Odhad rozdílu 37,0 %
14,56 22,4 %
N/A
26,7 %4,31 Počet pacientů
Abatacept SC + MTX
n = MTX
n = Abatacept SCn = Podíl randomizovaných pacientů s indukcí remise po 12 měsících a 18 DAS28-remise a
Poměr pravděpodobnosti vs. MTX
p-hodnota
14,8 %
2,51
0,7,8 %
N/A
N/A
12,4 %
2,04
N/Aa DAS28-definovaná remise b SDAI kritérium
Ve studii SC-III byly bezpečnostní profily všech tří léčebných ramen abataceptem, skupina MTXu 44,5 % infekce byly hlášeny u 0,8 %
Radiografická odpověď
Ve studiích II a VI bylo ve dvouletém období radiograficky hodnoceno strukturální poškození kloubů.
Výsledky byly měřeny pomocí celkového Sharpova skóre modifikovaného podle Genanta a jeho komponent, erozního skóre a skóre zúžení kloubní štěrbiny
Ve studii II byl medián výchozí hodnoty TSS 31,7 u pacientů léčených abataceptem a 33,4 u pacientů
léčených placebem. Jak je uvedeno v tabulce č. 5, po 12 měsících léčby snížil abatacept/methotrexát
rychlost progrese strukturálního poškození v porovnání s placebem/methotrexátem. U pacientů
randomizovaných do skupiny s abataceptem byla rychlost progrese strukturálního poškození v roce signifikantně nižší než v roce 1 studie po 1 roce dvojitě zaslepené léčby, byli všichni léčeni abataceptem a radiografický vývoj byl
hodnocen až do 5.roku. Údaje byly analyzovány z pozorované analýzy užívající střední změnu
v celkovém skóre od předchozí roční návštěvy. Střední změna byla 0,41 a 0,74 od roku 1 do roku randomizovaných do skupiny s abataceptem v kombinaci s MTX, resp.do skupiny s placebem
v kombinaci s MTX.
Tabulka č. 5: Střední radiografické změny v průběhu 12 měsíců ve studii II
Parametr
Abatacept/MTX
n = Placebo/MTX
n = P-hodnotaa
Celkové Sharpovo
skóre1,21 2,32 0,Erozní skóre 0,63 1,14 0,JSN skóre 0,58 1,18 0,a Na základě neparametrické analýzy.
Ve studii VI byla střední změna TSS ve 12. měsíci signifikantně nižší u pacientů léčených
abataceptem plus methotrexát ve srovnání se skupinou léčenou methotrexátem plus placebo. Ve
12. měsíci nemělo 61 % pacientů léčených methotrexátem plus placebo žádnou progresi poškození byla nižší u pacientů, kteří dostávali nepřetržitě abatacept plus methotrexát 24 měsícůa poté byli převedeni na abatacept plus methotrexát po dobu dalších 12 měsíců. Mezi pacienty, kteří
vstoupili do otevřené 12měsíční periody, nemělo žádnou progresi 59 % léčených abataceptem plus methotrexátem a 48 % methotrexát a poté byli převedeni na kombinaci s abataceptem.
Strukturální poškození kloubů bylo ve studii SC-III hodnoceno pomocí MRI. Skupina abatacept +
MTX vykazovala menší progresi ve strukturálním poškození ve srovnání se skupinou MTX, což se
odrazilo v průměrném léčebném rozdílu mezi skupinou abatacept + MTX a skupinou MTX č. 6
Tabulka č. 6: Strukturální a zánětlivé MRI hodnocení ve studii SC-III
Průměrný léčebný rozdíl mezi Abatacept SC+MTX vs. MTX po 12MRI skóre erozí -1,22 MRI skóre osteitidy/kostního edému -1,43, MRI skóre synovitidy -1,60, * n = 119 u Abataceptu SC + MTX; n = 116 u MTX
Odpověď fyzické funkce
Ve studiích II, III, IV, V a VI bylo zlepšení fyzické funkce měřeno indexem HAQ-DI Assessment Questionnaire Disability Indexstudií II, III a VI jsou uvedeny v tabulce č.7.
Tabulka č. 7: Zlepšení fyzické funkce ve studiích kontrolovaných placebem
Methotrexátem dosud
neléčení pacienti
Nedostatečná odpověď
na methotrexát
Nedostatečná odpověďna inhibitor TNF
Studie VI Studie II Studie III
Index invalidity
HAQc
Abatacepta
+MTX
Placebo
+MTXAbatacepta
+MTX
Placebo
+MTX
Abatacepta
+DMARDbPlacebo
+DMARDb
Výchozí hodnota1,1,1,1,1,1,Střední zlepšení
oproti výchozí
hodnotě
Měsíc 6 0,85 Měsíc 12 0,96 Procento pacientů
s klinicky
významným
zlepšenímd
Měsíc 6 72 %† 63 % 61 %*** 45 % 47 %*** 23 %
Měsíc 12 72 %† 62 % 64 %*** 39 % NAe NAe
*** p < 0,001, abatacept v porovnání s placebem.
† p < 0,05, abatacept plus MTX v porovnání s MTX plus placebo
a Fixní dávka přibližně 10 mg/kg b Souběžná medikace DMARD zahrnovala jeden nebo několik z následujících léků: methotrexát,
chlorochin/hydroxychlorochin, sulfasalazin, leflunomid, azathioprin, zlato a anakinru.
c Dotazník HAQ a sebeobsluha, vstávání, jídlo, chůze, hygiena, dosah, úchop a aktivity.
D Snížení HAQ-DI o ≥ 0,3 jednotek oproti výchozí hodnotě.
e Po 6 měsících měli pacienti možnost vstoupit do otevřené studie.
Ve studii II si 88 % pacientů s klinicky významným zlepšením v měsíci 12 udrželo odpověď v měsíci
18 a 85 % si udrželo odpověď v měsíci 24. V průběhu otevřených období studií I, II a III a VI se
zlepšení fyzické funkce udrželo po dobu 7 let, 5 let, 5 let a 2 let.
Podíl pacientů s HAQ odpovědí jakožto měřítkem klinicky významného zlepšení fyzických funkcí
12 měsících větší ve skupině abatacept + MTX ve srovnání se skupinou MTX léčebný rozdíl proti skupině MTX byl 21,6 % [95% CI: 8,3; 34,9]
Zdravotní výsledky a kvalita života
Kvalita života související se zdravím byla hodnocena ve studiích I, II a III po 6 měsících a ve
studiích I a II po 12 měsících pomocí dotazníku SF-36. V těchto studiích bylo pozorováno klinicky
a statisticky významné zlepšení ve skupině s abataceptem ve srovnání s placebovou skupinou ve všech
sférách SF-36 a 4 mentální sféry: vitalita, sociální funkce, emocionální role, mentální zdravífyzických komponent a souhrnu mentálních komponent a Mental Component Summary - MCSskupině s abataceptem plus methotrexát v porovnání se skupinou s methotrexátem plus placebo jak
u PCS, tak u MCS, a toto zlepšení se udrželo po dobu 2 let.
Studie VII: Bezpečnost abataceptu u pacientů s nebo bez washout po předchozí léčbě inhibitorem TNF
Otevřená studie s abataceptem na pozadí s nebiologickými léky typu DMARD byla provedena
u pacientů s aktivním RA, kteří neměli dostatečnou odpověď na předchozí léčbu inhibitorem TNF
periody; n = 597nežádoucích účinků a přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům během 6 měsíců léčby, byl podobný
u obou skupin s předchozí léčbou nebo současnou léčbou inhibitorem TNF při zařazení, stejně jako
četnost závažných infekcí.
Klinická účinnost a bezpečnost u dospělých s psoriatickou artritidou
Účinnost a bezpečnost abataceptu byla hodnocena ve dvou randomizovamých dvojitě zaslepených
placebem kontrolovaných studiích a starších. Pacienti měli aktivní PsA DMARD a měli jednu psoriatickou kožní lézi s průměrem alespoň 2 cm.
Ve studii PsA-I dostávalo 170 pacientů placebo nebo abatacept intravenózně v den 1, 15, 29 a poté
každých 28 dní po dobu 24 týdnů ve dvojitě zaslepeném režimu; pak následovala otevřená fáze
s 10 mg/kg abataceptu intravenózně každých 28 dní. Pacienti byli randomizováni k placebu nebo
abataceptu v dávce 3 mg/kg, 10 mg/kg nebo dvěma dávkám 30 mg/kg, následovaným 10 mg/kg bez
přerušení po dobu 24 týdnů. Dále následovalo otevřená fáze s abataceptem 10 mg/kg měsíčně
intravenózně každý měsíc. Pacientům bylo dovoleno užívat stabilní dávky souběžného methotrexátu,
nízké dávky kortikosteroidů
Ve studii PsA-II bylo 424 pacientů randomizováno v poměru 1:1 k podávání týdenních subkutánních
dávek placeba nebo abataceptu 125 mg v dvojitě zaslepeném režimu bez nasycovací dávky podobu
24 týdnů; pak následovala otevřená fáze se 125 mg abataceptu subkutánně týdně. Pacientům bylo
během studie dovoleno současně užívat stabilní dávky methotrexátu, sulfasalzinu, leflunomidu,
hydroxychorochinu, nízkých dávek kortikosteroidů NSAID. Pacienti, kteří nedosáhli alespoň 20% zlepšení ve srovnání se vstupem do studie v počtu
oteklých a bolestivých kloubů do týdne 16, přešli do otevřené fáze s 125 mg abataceptu subkutánně
týdně.
Primárním cílovým parametrem studie byl jak v PsA-I, tak v PsA-II podíl pacientů, kteří dosáhli
odpovědi ACR 20 v týdnu 24
Klinická odpověď
Známky a příznakyProcento pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR 20, 50 nebo 70 při doporučeném dávkování abataceptu
ve studiích PsA-I
Tabulka č. 8: Podíl pacientů s odpovědí ACR ve 24. týdnu ve studii PsA-I a PsA-II
PsA- , D Abatacept
10 mg/kg
i.v.
N = Placebo
N = Odhad rozdílu
Abatacept125 mg s.c.
N = Placebo
N = Odhad rozdíluACR 20 $ &