Genérico: lamivudine and dolutegravir
Substância ativa: Grupo ATC: J05AR25 - lamivudine and dolutegravir
Teor de substância ativa: 50MG/300MG
Embalagem: Tablet container
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Dovato 50 mg/300 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje dolutegravirum natricum ekvivalentní dolutegravirum 50 mg
a lamivudinum 300 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Oválné bikonvexní bílé potahované tablety o rozměru přibližně 18,5 x 9,5 mm s vyraženým „SV 137“
na jedné straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Dovato je indikován k léčbě infekce virem lidské imunodeficience typu 1 u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let a s tělesnou hmotností alespoň 40 kg bez známé nebo
suspektní rezistence ke třídě inhibitorů integrázy nebo k lamivudinu
4.2 Dávkování a způsob podání Terapii přípravkem Dovato má zahajovat lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.
Dávkování
Dospělí a dospívající Doporučená dávka přípravku Dovato u dospělých a dospívajících je jedna tableta o síle 50 mg/300 mg
jednou denně.
Úprava dávky
V případě potřeby úpravy dávky vzhledem k lékovým interakcím [např. s rifampicinem,
karbamazepinem, oxkarbazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem, třezalkou tečkovanou, etravirinem
viz body 4.4 a 4.5] je dostupný přípravek se samotným dolutegravirem. V těchto případech se lékař
řídí souhrnem údajů o přípravku pro dolutegravir.
Zmeškaná dávkaZapomene-li pacient užít dávku přípravku Dovato, má užít Dovato, jakmile je to možné za
předpokladu, že další dávka není plánována během následujících 4 hodin. Je-li další dávka plánována
během 4 hodin, pacient zmeškanou dávku vynechá a pokračuje v obvyklém dávkovacím schématu.
Starší pacientiO užívání přípravku Dovato u pacientů starších 65 let jsou omezené údaje. Není nutná úprava dávky
Porucha funkce ledvinDovato se nedoporučuje podávat pacientům s clearance kreatininu ˂ 30 ml/min U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. Expozice
lamivudinu se však významně zvyšuje u pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min
Porucha funkce jaterU pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater nutná úprava dávkování. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater dostupné žádné údaje, proto se má u těchto pacientů Dovato používat s opatrností
Pediatrická populaceBezpečnost a účinnost přípravku Dovato u dětí ve věku nižším než 12 let nebo s tělesnou hmotností
nižší než 40 kg nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Dovato lze užívat s jídlem nebo nalačno 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Souběžné podávání s léčivými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou substráty
transportéru organických kationtů dalfampridin; viz bod 4.5
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Hypersenzitivní reakce
U dolutegraviru byly hlášeny hypersenzitivní reakce, které byly charakterizovány vyrážkou,
konstitučními nálezy a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně závažných jaterních reakcí. Jakmile se
objeví známky nebo příznaky hypersenzitivních reakcí vyrážku doprovázenou vzestupem hodnot jaterních enzymů, horečku, celkovou malátnost, únavu,
bolest svalů nebo kloubů, puchýře, orální léze, konjunktivitidu, otok obličeje, eozinofilii, angioedémje nutno léčbu přípravkem Dovato či jiným podezřelým přípravkem okamžitě ukončit. Je nutno
monitorovat klinický stav včetně hladin jaterních aminotransferáz a bilirubinu. Prodlení ukončení
léčby přípravkem Dovato či jinou podezřelou léčivou látkou po nástupu hypersenzitivity může vést
k život ohrožujícím alergickým reakcím.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby se může vyskytnout vzestup tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy
v krvi. Takové změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životního stylu. U lipidů
a tělesné hmotnosti je v některých případech průkaz souvislosti s léčbou. Hladiny lipidů a glukózy
v krvi se monitorují podle stávajících doporučení pro léčbu HIV. Porucha lipidů se má léčit
odpovídajícím klinickým postupem.
Porucha jater
U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C a léčených kombinovanou antiretrovirovou léčbou je
vyšší riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě současné
antivirové léčby hepatitidy B nebo C se řiďte také souhrny údajů o přípravku příslušných přípravků.
Dovato obsahuje lamivudin, který je účinný proti viru hepatitidy B. Dolutegravir takovou účinnost
nemá. Monoterapie lamivudinem se většinou nepovažuje za adekvátní léčbu hepatitidy B, protože je
vysoké riziko vývoje rezistence k viru hepatitidy B. Používá-li se Dovato u pacientů současně
infikovaných virem hepatitidy B, je tedy většinou nutné další antivirotikum. Postupujte podle
léčebných doporučení.
Ukončí-li se u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B léčba přípravkem Dovato,
doporučuje se periodické monitorování jak testů funkce jater, tak i markerů replikace HBV, protože
vysazení lamivudinu může vést k akutní exacerbaci hepatitidy.
Pacienti s existující poruchou funkce jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají během
kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci abnormalit funkce jater a mají být
monitorováni podle standardních doporučení. Pokud se prokáže zhoršování funkce jater, je nutno
zvážit přerušení nebo ukončení léčby.
Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované
antiretrovirové léčby oportunní patogeny a vést k závažnému klinickému stavu nebo zhoršení symptomů. Většinou byly
takové reakce pozorovány během prvních několika týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantní
příklady jsou cytomegalovirová retinitida, generalizované a/nebo lokální mykobakteriální infekce
a pneumonie způsobená patogenem Pneumocystis jiroveci zánětu je nutno vyhodnotit a je-li to nutné, zahájit léčbu. Ve stavu imunitní reaktivace byl hlášen také
výskyt autoimunitních onemocnění nástupu je však variabilnější a k těmto příhodám může dojít mnoho měsíců po zahájení léčby.
U některých pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C bylo na začátku léčby
dolutegravirem pozorováno zvýšení hodnot jaterních testů konzistentní se syndromem imunitní
reaktivace. U současné infekce virem hepatitidy B a/nebo C se doporučuje monitorování jaterních
funkcí
Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Analoga nukleosidů a nukleotidů mohou ovlivnit mitochondriální funkci různým stupněm, což je
nejzřetelnější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Zde se objevila hlášení mitochondriální
dysfunkce u HIV-negativních kojenců vystavených in utero a/nebo postnatálně nukleosidovým
analogům; týkalo se to zejména režimů obsahujících zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými
nežádoucími účinky byly hematologické poruchy neurologické poruchy s pozdním nástupem neurologické poruchy přechodné nebo trvalé, není v současnosti známo. Tyto nálezy je třeba zohlednit
u všech dětí exponovaných in utero nukleosidovým nebo nukleotidovým analogům, které vykazují
závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zejména neurologické nálezy. Tyto nálezy neovlivňují
současná národní doporučení pro užívání antiretrovirové léčby u těhotných žen k prevenci vertikálního
přenosu HIV.
Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální konzumaci alkoholu, závažnou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostiosteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé
expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti
kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Oportunní infekce
Pacienty je nutné upozornit, že dolutegravir, lamivudin ani jiná antiretrovirová léčba infekci HIV
nevyléčí a že se u nich mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti
proto mají zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů se zkušenostmi s léčbou těchto nemocí
spojených s infekcí HIV.
Podávání u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin U pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min užívajících přípravek Dovato, může dojít k 1,až 3,3násobně vyšší expozici lamivudinu Nejsou k dispozici žádné bezpečnostní údaje z randomizovaných kontrolovaných studií
porovnávajících přípravek Dovato s jednotlivými složkami u pacientů s clearance kreatininu mezi a 49 ml/min, kteří dostávali lamivudin v upravené dávce. V původních registračních studiích pro
lamivudin v kombinaci se zidovudinem byly vyšší expozice lamivudinu spojeny s vyšší mírou
hematologických toxicit anémii došlo u < 1 % pacientů. Mohou se vyskytnout další nežádoucí účinky související
s lamivudinem
Pacienti s trvalou clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min, kteří dostávají přípravek Dovato, mají být
sledováni ohledně nežádoucích účinků souvisejících s lamivudinem, zejména hematologických toxicit.
Pokud se vyvine nová nebo zhorší stávající neutropenie nebo anémie, doporučuje se upravit dávku
lamivudinu přípravku Dovato. Pokud je indikována úprava dávky lamivudinu, je třeba léčbu přípravkem Dovato
ukončit a k nastavení léčebného režimu použít léčivé přípravky obsahující jednotlivé složky.
Lékové interakce
Doporučená dávka dolutegraviru při podávání s rifampicinem, karbamazepinem, oxkarbazepinem,
fenytoinem, fenobarbitalem, třezalkou tečkovanou, etravirinem proteázybod 4.5
Dovato se nemá podávat s antacidy obsahujícími polyvalentní kationty. Antacida obsahující
polyvalentní kationty se doporučuje užívat 2 hodiny po užití přípravku Dovato nebo 6 hodin před ním
Užívá-li se s jídlem, lze Dovato a doplňky nebo multivitaminy obsahující vápník, železo nebo hořčík
užívat v tutéž dobu. Je-li přípravek Dovato užíván nalačno, doplňky nebo multivitaminy obsahující
vápník, železo nebo hořčík se doporučuje podávat 2 hodiny po užití přípravku Dovato nebo 6 hodin
před ním
Dolutegravir zvýšil koncentrace metforminu. Při zahájení nebo ukončování podávání přípravku
Dovato spolu s metforminem je třeba zvážit úpravu dávky metforminu, aby se udržela kontrola
glykemie Dovato důležité monitorovat funkci ledvin. Tato kombinace může u pacientů se středně těžkou
poruchou funkce ledvin acidózy, doporučuje se tedy opatrnost. Je nutno důsledně zvážit snížení dávky metforminu.
Kombinace přípravku Dovato s kladribinem se nedoporučuje Dovato se nemá užívat s jakýmkoli jiným léčivým přípravkem obsahujícím dolutegravir, lamivudin
nebo emtricitabin s výjimkou případů, kde je nutná úprava dávky dolutegraviru kvůli lékovým
interakcím
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce S přípravkem Dovato nebyly provedeny žádné studie interakcí. Dovato obsahuje dolutegravir
a lamivudin, proto jakékoli interakce identifikované pro ně jednotlivě jsou relevantní pro Dovato.
Mezi dolutegravirem a lamivudinem se neočekávají klinicky významné interakce.
Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku dolutegraviru a lamivudinu
Dolutegravir je eliminován zejména metabolismem zprostředkovaným
uridindifosfátglukuronosyltransferázou UGT1A9, CYP3A4, P-glykoproteinu Současné podávání přípravku Dovato s jinými léčivými přípravky, které inhibují UGT1A1, UGT1A3,
UGT1A9, CYP3A4, a/nebo P-gp, může zvýšit koncentraci dolutegraviru v plazmě. Léčivé přípravky,
které indukují tyto enzymy nebo transportéry, mohou snížit koncentraci dolutegraviru v plazmě
a snížit jeho terapeutický účinek.
Absorpce dolutegraviru je snižována některými kovovými kationty obsaženými v některých
antacidech a potravinových doplňcích
Lamivudin je vylučován ledvinami. Aktivní renální sekrece lamivudinu do moči je zprostředkována
OCT 2 a transportéry vylučování léčiv a toxinů klinicky významné zkřížené studie však byly koncentrace lamivudinu podobné při současném podávání dolutegraviru
i bez něj, což naznačuje, že dolutegravir nemá významný vliv na expozici lamivudinu in vivo.
Lamivudin je také substrátem transportéru jaterního vstřebávání OCT1. Vzhledem k tomu, že
eliminace játry má při clearance lamivudinu pouze malou roli, lékové interakce způsobené inhibicí
OCT1 nemají pravděpodobně klinický význam.
Ačkoli je lamivudin substrátem BCRP a P-gp in vitro, vzhledem k jeho vysoké biologické dostupnosti
významný dopad na koncentrace lamivudinu.
Účinek dolutegraviru a lamivudinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Dolutegravir neměl in vivo vliv na midazolam, test pro CYP3A4. Na základě in vivo a/nebo in vitro
údajů se neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, jež jsou
substráty důležitých enzymů nebo transportérů, jako např. CYP3A4, CYP2C9 a P-gp viz bod 5.2
Dolutegravir inhibuje in vitro renální transportér OCT2 a MATE1. In vivo byl u pacientů pozorován
10-14% pokles clearance kreatininu vivo může dolutegravir zvyšovat koncentrace léčivých přípravků v plazmě, jejichž exkrece je závislá
na OCT2 a/nebo MATE-1 tabulka 1 a bod 4.3
In vitro inhiboval dolutegravir transportéry zpětného vstřebávání v ledvinách, transportéry
organických aniontů substrátu OAT tenofoviru je inhibice OAT1 in vivo nepravděpodobná. Inhibice OAT3 nebyla
studována in vivo. Dolutegravir může zvyšovat koncentrace v plazmě léčivých přípravků, jejichž
exkrece je závislá na OAT3.
In vitro byl lamivudin inhibitorem OCT1 a OCT2, klinický význam není znám.
Stanovené a teoretické interakce s vybranými antiretrovirotiky a neantiretrovirovými léčivými
přípravky jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka interakcí
Interakce mezi dolutegravirem, lamivudinem a současně podávanými léčivými přípravky jsou
uvedeny v tabulce 1 pod křivkou koncentrace v čase jako „AUC“, maximální pozorovaná koncentrace jako „Cmax“,
koncentrace na konci dávkovacího intervalu jako „Cτ“reprezentativní pro studované skupiny.
Tabulka 1: Lékové interakce
Léčivé přípravky podle
terapeutické oblasti
InterakceZměna geometrickéhoprůměru ' R S R U X þ H Q t S R G i Y i Q t
Antiretrovirotika
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy䔀瑲inhibitorů proteázy /
dolutegravir
Dolutegravir ↓
AUC ↓ 71 %
Cmax ↓ 52 % Cτ ↓ 88 %
Etravirin ↔UGT1A1 a CYP3AEtravirin bez potencovaných inhibitorůproteázy snižuje koncentrace
dolutegraviru v plazmě. Doporučená
dávka dolutegraviru u pacientů
užívajících etravirin bez potencovaných
inhibitorů proteázy je 50 mg dvakrát
denně. Vzhledem k tomu, že Dovato je
tableta s fixní dávkou, je nutno podat
dalších 50 mg dolutegraviru přibližně
12 hodin po podání přípravku Dovato,
aby se udržel účinek během současného
podání etravirinu bez potencovaných
inhibitorů proteázy dávky je k dispozici samostatná léková
forma dolutegraviru, viz bod 4.2䰀潰士搀潬畴† Cmax ↑ 7 %
Cτ ↑ 28 %
Lopinavir ↔
Ritonavir ↔Etravirin ↔
Není nutná úprava dávky⸀
士搀潬畴† Cmax ↓ 12 % Cτ ↓ 36 %
Darunavir ↔
Ritonavir ↔Etravirin ↔
Není nutná úprava dávky.
䔀† Cmax ↓ 39 %
Cτ ↓ 75 %
Efavirenz ↔ kontrolyUGT1A1 a CYP3ADoporučená dávka dolutegraviru
50 mg dvakrát denně. Vzhledem k tomu,
že Dovato je tableta s fixní dávkou, je
nutno podat dalších 50 mg dolutegraviru
přibližně 12 hodin po podání přípravku
Dovato, aby se udržel účinek běhemsoučasného podání efavirenzu úpravu dávky je k dispozici samostatná
léková forma dolutegraviru, viz
bod 4.2Nevirapin / 搀潬畴očekává se podobné
Doporučená dávka dolutegraviruu pacientů užívajících nevirapin je
50 mg dvakrát denně. Vzhledem ksnížení expozice jako
u efavirenzu vzhledem
k indukciže Dovato je tableta snutno podat dalších 50 mg dolutegraviru
přibližně 12 hodin po podání přípravku
Dovato, aby se udržel účinek běhemsoučasného podání nevirapinu úpravu dávky je k dispozici samostatná
léková forma dolutegraviru, viz
bod 4.2Rilpivirin 一† Cmax ↑ 13 %
Cτ ↑ 22 %
RilpiviriNení nutná úprava dávkNukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy 吀
䕭† Cmax ↓ 3 %
Cτ ↓ 8 %
Tenofovir ↔
Interakce nebyly
studovány
Při kombinaci přípravku Dovatonebo zidovudinem není nutná úprava
dávky.
Dovato se nedoporučuje v kombinacis přípravky obsahujícími emtricitabin,
protože jak lamivudin Dovatocytidinu interakcíInhibitory proteázy
† Cmax ↑ 50 %
Cτ ↑ 180 %
Atazanavir ↔ kontrolyUGT1A1 aNení nutná úprava dávky⸀
搀潬† Cmax ↑ 34 %
Cτ ↑ 121 %
Atazanavir ↔Ritonavir ↔
Není nutná úprava dávky.
吀楰搀潬† Cmax ↓ 47 %
Cτ ↓ 76 %
Tipranavir ↔
Ritonavir ↔UGT1A1 a CYP3ADoporučená dávka dolutegravirutipranavir/ritonavir je 50 mg dvakrát
denně. Vzhledem k tomu, že Dovato je
tableta s fixní dávkou, je nutno podat
dalších 50 mg dolutegraviru přibližně
12 hodin po podání přípravku Dovato,
aby se udržel účinek během současného
podání tipranaviru/ritonaviru úpravu dávky je k dispozici samostatná
léková forma dolutegraviru, viz
bod 4.2Fosamprenavir + ritonavir /
dolutegravir
Dolutegravir↓
† Cmax ↓ 24 %
Cτ ↓ 49 %
Fosamprenavir ↔
Ritonavir ↔
UGT1A1 a &