Genérico: dimethyl fumarate
Substância ativa: Grupo ATC: L04AX07 - dimethyl fumarate
Teor de substância ativa: 120MG, 240MG
Embalagem: Blister
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Dimethyl fumarate Teva 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky.
Dimethyl fumarate Teva 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky.
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Dimethyl fumarate Teva 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje 120 mg dimethyl-fumarátu.
Dimethyl fumarate Teva 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje 240 mg dimethyl-fumarátu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Enterosolventní tvrdá tobolka Dimethyl fumarate Teva 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Tobolky velikosti 0, přibližně 21,7 mm, s bílým neprůhledným tělem a modrým neprůhledným
víčkem. Označení ‚D120‘ vytištěné černým inkoustem na víčku a těle.
Dimethyl fumarate Teva 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Tobolky velikosti 0, přibližně 21,7 mm, s modrým neprůhledným tělem a modrým neprůhledným
víčkem. Označení ‚D240‘ vytištěné černým inkoustem na víčku a těle.
4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Dimethyl fumarate Teva je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku
13 let a starších s relabující-remitující roztroušenou sklerózou
4.2 Dávkování a způsob podání Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou roztroušené sklerózy.
Dávkování
Počáteční dávka je 120 mg dvakrát denně. Po 7 dnech se dávka zvýší na doporučenou udržovací
dávku 240 mg dvakrát denně
V případě, že pacient vynechá dávku, nesmí užít dvojnásobnou dávku. Pacient může vynechanou
dávku užít pouze v případě, že mezi dávkami bude časový odstup 4 hodin. V opačném případě musí
pacient počkat a užít až následující plánovanou dávku.
Dočasné snížení dávky na 120 mg dvakrát denně může omezit výskyt zrudnutí gastrointestinálních nežádoucích účinků. Do jednoho měsíce má dojít k zvýšení udržovací dávky na
doporučených 240 mg dvakrát denně.
Přípravek Dimethyl fumarate Teva se doporučuje podávat s jídlem dochází ke gastrointestinálním nežádoucím účinkům či zrudnutí přípravku Dimethyl fumarate Teva s jídlem zlepšit snášenlivost
Zvláštní populace
Starší pacientiKlinické studie dimethyl-fumarátu zahrnovaly pouze omezený počet pacientů ve věku 55 let a starších,
přičemž nebyl zahrnut dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a starších, aby bylo možné stanovit,
zda reagují odlišně než mladší pacienti neexistují žádné teoretické důvody k úpravě dávkování u starších pacientů.
Porucha funkce ledvin a jaterDimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater. Na základě výsledků
farmakologických klinických studií není nutno upravovat dávkování těžkou poruchou funkce ledvin či jater je nicméně nutno postupovat obezřetně
Pediatrická populaceDávkování u dospělých a u pediatrických pacientů ve věku 13 let a starších je stejné.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.
U dětí ve věku od 10 let do 12 let jsou k dispozici omezené údaje.
Bezpečnost a účinnost dimethyl-fumarátu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny.
Způsob podání
Perorální podání.
Tobolka se musí spolknout vcelku. Tobolka nebo její obsah se nesmí drtit, dělit, rozpouštět, cucat ani
žvýkat, protože acidorezistentní obal tablet přítomných uvnitř tobolky brání dráždivým účinkům na
střevní stěnu.
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Suspektní
nebo potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Krevní/laboratorní testy
V klinických studiích byly u pacientů léčených dimethyl-fumarátem zjištěny změny hodnot
laboratorních vyšetření ledvin provést kontrolu funkce ledvin léčby, po třech a šesti měsících léčby, poté každých 6-12 měsíců a dle klinické indikace.
Léčba dimethyl-fumarátem může mít za následek poškození jater indukované užíváním léku,
zahrnující zvýšení hladin jaterních enzymů Limit of Normal, ULNdojít okamžitě, za několik týdnů nebo později. Po přerušení léčby byl pozorován ústup nežádoucích
účinků. Před zahájením léčby a v průběhu léčby, dle klinické indikace, se doporučuje stanovit sérové
hladiny aminotransferáz celkového bilirubinu.
U pacientů léčených dimethyl-fumarátem může dojít k rozvoji lymfopenie zahájením léčby dimethyl-fumarátem se musí provést aktuální celkový krevní obraz včetně lymfocytů.
Pokud je zjištěný počet lymfocytů nižší, než je normální rozmezí, je před zahájením léčby dimethyl-
fumarátem třeba důkladně zvážit možné příčiny. Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů, kteří
již před léčbou měli nízký počet lymfocytů, a při léčbě těchto pacientů je proto nutno postupovat
obezřetně. Léčba dimethyl-fumarátem se nemá zahajovat u pacientů se závažnou lymfopenií lymfocytů < 0,5 × 109/l
Po zahájení terapie musí být každé 3 měsíce proveden celkový krevní obraz včetně lymfocytů.
U pacientů s lymfopenií se doporučuje dbát zvýšené ostražitosti vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku
progresivní multifokální leukoencefalopatie • U pacientů s prolongovanou závažnou lymfopenií více než šest měsíců, je třeba léčbu dimethyl-fumarátem ukončit.
• U pacientů se setrvalým středně závažným poklesem absolutního počtu lymfocytů na ≥ 0,5 ×
109/l až < 0,8 × 109/l trvajícím déle než šest měsíců je třeba znovu posoudit poměr přínosů a
rizik léčby dimethyl-fumarátem.
• U pacientů, u nichž počet lymfocytů nedosahuje dolní hranice normálních hodnot definované referenčním rozmezím dané místní laboratoře, se doporučuje pravidelně kontrolovat
absolutní počet lymfocytů. Je potřeba zvážit další faktory, které mohou ještě zvyšovat
individuální riziko PML
Počet lymfocytů je třeba sledovat až do doby, kdy se jejich počet vrátí na normální hodnoty
alternativní terapeutické možnosti, třeba na základě klinického úsudku rozhodnout o tom, zda znovu
zahájit léčbu dimethyl-fumarátem či nikoli.
Vyšetření pomocí magnetické rezonance Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem je třeba mít k dispozici výchozí, referenční MR ne starší než 3 měsícevhodné zařadit další MR vyšetření. U pacientů s vyšším rizikem PML lze zařazení MR vyšetření
zvážit jako součást vigilančního programu. V případě klinického podezření na PML je pro
diagnostické potřeby třeba okamžitě provést MR.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie U pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly hlášeny případy PML infekce způsobená virem Johna Cunninghama zdravotnímu postižení.
Případy PML se vyskytly u pacientů s lymfopenií dimethyl-fumarátem a jinými léčivými přípravky obsahujícími fumaráty. Prolongovaná středně
závažná až závažná lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě dimethyl-fumarátem,
nicméně toto riziko nelze vyloučit ani u pacientů s mírnou lymfopenií.
Další faktory, které mohou přispívat ke zvýšenému riziku PML v souvislosti s lymfopenií jsou:
- Trvání léčby dimethyl-fumarátem. Případy PML se objevily přibližně po 1 až 5 letech léčby,
ačkoli přesný vztah s trváním léčby není znám.
- Výrazný pokles počtu CD4+ a zvláště CD8+ T-lymfocytů, které jsou důležité pro
obranyschopnost
- předchozí imunosupresivní nebo imunomodulační léčba
Je třeba, aby lékař pacienta vyšetřil z hlediska toho, zda příznaky naznačují neurologickou dysfunkci,
a pokud ano, zda jsou tyto příznaky typické pro RS nebo mohou naznačovat přítomnost PML.
Při prvních známkách a příznacích naznačujících PML je nutné přerušit podávání dimethyl-fumarátu a
provést příslušná diagnostická vyšetření, včetně stanovení JCV DNA v mozkomíšním moku
mohou být podobné relapsu roztroušené sklerózy. Typické příznaky související s PML jsou různorodé,
rozvíjejí se po dobu dnů až týdnů a zahrnují progresivní slabost na jedné straně těla, nemotornost
končetin, poruchy zraku a změny v myšlení, paměti a orientaci vedoucí ke zmatenosti a změnám
osobnosti. Zvláštní pozornost má přitom lékař věnovat těm příznakům naznačujícím přítomnost PML,
kterých si pacient nemusí všimnout. Pacienty je rovněž třeba poučit, aby o své léčbě informovali
svého partnera/partnerku či ošetřující osoby, neboť ti si mohou všimnout příznaků, jichž si pacient
nebude vědom.
PML se může vyskytnout pouze v přítomnosti infekce JCV. Je třeba vzít v úvahu, že vliv lymfopenie
na přesnost stanovení protilátek proti JCV v séru nebyl zkoumán u pacientů léčených dimethyl-
fumarátem. Dále je třeba poznamenat, že negativní výsledek stanovení protilátek proti JCV normálním počtu lymfocytů
Dojde-li u pacienta k rozvoji PML, musí být podávání dimethyl-fumarátu trvale ukončeno.
Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulační terapií
Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinnost a bezpečnost dimethyl-fumarátu u
pacientů přecházejících z jiných léčbu modifikujících terapií na dimethyl-fumarát. Je možné, že k
rozvoji PML u pacientů léčených dimethyl-fumarátem přispívá i předchozí imunosupresivní terapie.
Případy PML se vyskytly u pacientů dříve léčených natalizumabem, u nějž PML představuje jedno ze
stanovených rizik. Lékaři si mají být vědomi toho, že případy PML, které se vyskytnou po nedávném
vysazení natalizumabu, nemusí být provázeny lymfopenií.
Kromě toho se většina potvrzených případů PML při léčbě dimethyl-fumarátem vyskytla u pacientů
dříve léčených imunomodulátory.
Při přechodu pacientů z jiné léčbu modifikující terapie na dimethyl-fumarát musí být brán v potaz
poločas a mechanismus účinku jiné terapie, aby se předešlo aditivnímu účinku na imunitní systém a
zároveň se snížilo riziko reaktivace RS. Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem a pravidelně během
léčby je doporučeno provádět celkový krevní obraz
Závažné poruchy funkce ledvin a jater
Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin a jater, a proto je
při léčbě těchto pacientů nutno postupovat obezřetně
Závažné aktivní gastrointestinální onemocnění
Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů se závažným aktivním gastrointestinálním
onemocněním, a proto je při léčbě těchto pacientů nutno postupovat obezřetně.
Zrudnutí V klinických studiích uvádělo 34 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem, že pociťují návaly
zrudnutí. Většina pacientů, kteří zrudnutí nebo středně závažného charakteru. Údaje ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí
prostaglandinem. U pacientů s neúnosnými návaly zrudnutí může být prospěšná krátkodobá léčba
75 mg kyseliny acetylsalicylové bez enterosolventního potahu zdravými dobrovolníky se výskyt a závažnost zrudnutí snížily.
V klinických studiích uváděli 3 pacienti z celkového počtu 2 560 pacientů léčených dimethyl-
fumarátem, že pociťují závažné návaly horka, které pravděpodobně představují hypersenzitivní či
anafylaktoidní reakci. Tyto příhody nebyly život ohrožující, ale měly za následek hospitalizaci. Lékaři
i pacienti si mají být v případně závažných návalů horka této možnosti vědomi 4.8
Anafylaktické reakce
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anafylaxe/anafylaktoidní reakce po podání dimethyl-
fumarátu. Příznaky mohou zahrnovat dyspnoe, hypoxii, hypotenzi, angioedém, vyrážku nebo
kopřivku. Mechanismus anafylaxe indukované dimethyl-fumarátem není znám. Reakce se zpravidla
objevují po první dávce, mohou se ale objevit také kdykoliv v průběhu léčby a mohou být závažné a
život ohrožující. Pacienti musí být poučeni, aby přestali dimethyl-fumarát užívat a okamžitě vyhledali
lékařskou pomoc, objeví-li se u nich známky nebo příznaky anafylaxe. Léčba nemá být znovu
zahájena
Infekce
V placebem kontrolovaných studiích fáze III byl výskyt infekcí Pokud však u pacienta dojde k výskytu závažné infekce, je vzhledem k imunomodulačním účinkům
dimethyl-fumarátu léčby opětovně zvážit možné přínosy i rizika. Pacienti léčení dimethyl-fumarátem musí být poučeni,
že symptomy infekce je nutno hlásit lékaři. U pacientů se závažnou infekcí nesmí být léčba dimethyl-
fumarátem zahájena, dokud se infekce nevyléčí.
Nebyl zaznamenán zvýšený výskyt závažných infekcí u pacientů s počtem lymfocytů < 0,8 × 109/l
nebo < 0,5 × 109/l dlouhotrvající lymfopenii, nelze vyloučit riziko oportunní infekce včetně PML PML
Infekce varicella zoster virem
Při léčbě dimethyl-fumarátem se vyskytly případy pásového oparu. Většina těchto případů nebyla
závažná, byly však hlášeny i závažné případy, včetně diseminované infekce varicella zoster virem,
herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, neuroinfekce způsobené varicella zoster virem,
meningoencefalitidy způsobené varicella zoster virem a meningomyelitidy způsobené varicella zoster
virem. K těmto příhodám může dojít kdykoli během léčby. U pacientů užívajících dimethyl-fumarát
sledujte případné známky a příznaky pásového oparu, zejména pokud je u nich hlášena souběžná
lymfocytopenie. V případě výskytu pásového oparu je třeba podat vhodnou léčbu. U pacientů se
závažnými infekcemi zvažte pozastavení léčby dimethyl-fumarátem až do odeznění infekce
Zahájení léčby
Léčbu dimethyl-fumarátem je nutné zahajovat postupně, aby se snížil výskyt zrudnutí gastrointestinálních nežádoucích účinků
Fanconiho syndrom
U léčivého přípravku obsahujícího dimethyl-fumarát v kombinaci s jinými estery kyseliny fumarové
byly hlášeny případy Fanconiho syndromu. Vzhledem k tomu, že Fanconiho syndrom bývá
reverzibilní, časná diagnóza syndromu a ukončení léčby dimethyl-fumarátem jsou důležitými kroky k
zabránění následného poškození ledvin a osteomalacie. Nejdůležitějšími známkami jsou proteinurie,
glukosurie souběžně s hypofosfatemiíproximálních svalů. Ve vzácných případech se může objevit hypofosfatemická osteomalacie s
nelokalizovanou kostní bolestí, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v séru a stresové zlomeniny.
Důležité je, že Fanconiho syndrom se může objevit i bez zvýšených hladin kreatininu či nízké
glomerulární filtrace. V případě nejasných příznaků je nutné vzít Fanconiho syndrom v potaz a provést
příslušná vyšetření.
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů je ve srovnání s dospělými kvalitativně podobný, a proto
platí upozornění a opatření i pro pediatrické pacienty. Kvantitativní rozdíly v bezpečnostním profilu
jsou popsány v bodě 4.8.
Dlouhodobá bezpečnost dimethyl-fumarátu u pediatrické populace nebyla dosud stanovena.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen v kombinaci s protinádorovou či imunosupresivní léčbou, a proto je
při souběžném podávání nutno postupovat obezřetně. V klinických studiích roztroušené sklerózy
nebyla souběžná léčba relapsů krátkodobě nasazenými nitrožilními kortikosteroidy spojená s klinicky
relevantním zvýšením výskytu infekce.
Během léčby dimethyl-fumarátem je možné zvážit souběžné podávání neživých vakcín v souladu s
národními vakcinačními programy. V klinické studii s celkovým počtem 71 pacientů s relabující-
remitující formou roztroušené sklerózy vedla léčba dimethyl-fumarátem v dávce 240 mg podávané
dvakrát denně nejméně po dobu 6 měsíců dobu 3 měsíců postvakcinačního titru oproti titru před vakcinacíse již organismus setkal, tzv. „recall antigenu“meningokokovým nákazám skupiny C „neoantigenu“pneumokokové polysacharidové vakcíny skupin lišila. Pozitivní imunitní odpovědi, definované jako ≥ 4násobné zvýšení titru protilátek na tři
vakcíny, bylo dosaženo u menšího počtu pacientů v obou léčebných skupinách. Malé numerické
rozdíly v odpovědi na tetanový toxoid a pneumokokový polysacharid sérotypu 3 byly zaznamenány ve
prospěch skupiny léčené nepegylovaným interferonem.
Klinické údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti živých atenuovaných vakcín u pacientů užívajících
dimethyl-fumarát nejsou dostupné. Živé vakcíny mohou zvýšit riziko klinické infekce a pacientům
léčeným dimethyl-fumarátem by měly být podávány pouze ve výjimečných případech, kdy je toto
potenciální riziko převýšeno rizikem plynoucím z neočkování daného jednotlivce.
Během léčby dimethyl-fumarátem se nedoporučuje souběžně užívat jiné deriváty systémové
Než se dimethyl-fumarát v lidském těle dostane do krevního oběhu, dochází k jeho rozsáhlé
metabolizaci esterázami. K další metabolizaci dochází v rámci cyklu kyseliny trikarboxylové bez
zapojení systému cytochromu P450 glykoproteinu ani studie proteinové vazby dimethyl-fumarátu a monomethyl-fumarátu metabolitu dimethyl-fumarátuléčivých přípravků.
Léčivé přípravky běžně podávané pacientům s roztroušenou sklerózou, intramuskulární interferon
beta-1a a glatiramer-acetát, byly klinicky zkoušeny pro zjištění potenciální interakce s dimethyl-
fumarátem. Změna farmakokinetického profilu dimethyl-fumarátu zjištěna nebyla.
Důkazy ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí dimethyl-fumarátem jsou pravděpodobně zprostředkovaná prostaglandinem. Ve dvou studiích se
zdravými dobrovolníky nevedlo podávání 325 mg enterosolventního potahu 30 minut před podáním dimethyl-fumarátu po dobu 4 dní nebo 4 týdnů, ke
změně farmakokinetického profilu dimethyl-fumarátu. U pacientů s relabující-remitující roztroušenou
sklerózou je nutné před souběžným podáním dimethyl-fumarátu s acetylsalicylovou kyselinou zvážit
potenciální rizika spojená s touto léčbou. Dlouhodobé acetylsalicylové nebylo zkoumáno
Souběžná léčba s nefrotoxickými léčivými přípravky antiflogistika či lithiumrenálních nežádoucích účinků
Při konzumaci středně velkého množství alkoholu nebyly účinky dimethyl-fumarátu změněny a nebyl
zjištěn zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Během jedné hodiny po užití dimethyl-fumarátu je nutné
se vyhnout konzumaci velkého množství neředěných alkoholických nápojů s vysokým obsahem
alkoholu frekvenci gastrointestinálních nežádoucích účinků.
Indukční studie CYP in vitro neprokázaly vzájemné působení dimethyl-fumarátu a perorálních
antikoncepčních přípravků. Souběžné podávání dimethyl-fumarátu s kombinovaným perorálním
antikoncepčním přípravkem významné změny v expozici perorálního antikoncepčního přípravku. Studie interakcí s perorálními
antikoncepčními přípravky obsahujícími jiné gestageny nebyly provedeny, avšak nepředpokládá se, že
by dimethyl-fumarát měl vliv na jejich expozici.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství
Údaje o podávání dimethyl-fumarátu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie
na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci, nedoporučuje
případech a tehdy, převažují-li potenciální přínosy pro pacientku nad potenciálními riziky pro plod.
Kojení
Není známo, zda se dimethyl-fumarát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo
přerušit podávání přípravku Dimethyl fumarate Teva. Je nutno posoudit prospěšnost kojení pro dítě a
prospěšnost léčby pro matku.
Fertilita
Údaje o účincích dimethyl-fumarátu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Údaje z předklinických
studií nenaznačují, že by dimethyl-fumarát snižoval fertilitu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Dimethyl fumarate Teva má nulový nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje. Studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny, ale v
klinických studiích nebyly ve vztahu k dimethyl-fumarátu zjištěny žádné účinky, které by mohly tuto
schopnost potenciálně ovlivnit.
4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky zrudnutí části břichaléčby pociťují, tyto příznaky mohou přetrvávat během celého průběhu léčby dimethyl-fumarátem. Nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby dimethyl-fumarátem byly zrudnutí
V klinických studiích kontrolovaných placebem stejně jako nekontrolovaných studiích byl dimethyl-
fumarát podáván celkem 2 513 pacientům po dobu až 12 let, přičemž souhrnná doba expozice byla
ekvivalentní délce 11 318 pacientoroků. Celkem 1 169 pacientům byl dimethyl-fumarát podáván po
dobu nejméně 5 let a 426 pacientům byl dimethyl-fumarát podáván po dobu nejméně 10 let. Výsledky
nekontrolovaných klinických studií odpovídají výsledkům klinických studií kontrolovaných placebem.
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky, které vycházejí z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti a
spontánních hlášení, jsou uvedeny v tabulce níže.
Nežádoucí účinky jsou uváděny ve formě MedDRA preferovaných termínů podle tříd orgánových
systémů podle databáze MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků je vyjádřena podle následujících
kategorií:
- Velmi časté - Časté - Méně časté - Vzácné - Velmi vzácné - Není známo
Třídy orgánových systémů
podle MedDRANežádoucí účinek一䰀祭䰀吀䌀Návaly horka ČastéRespirační, hrudní a
mediastinální poruchyRinorea Není známoGastrointestinální poruchy Průjem Velmi častéNauzea Velmi časté
Bolest v horní části břicha Velmi častéBolest břicha Velmi časté
Zvracení Časté
Dyspepsie ČastéGastritida Časté
Gastrointestinální porucha ČastéPoruchy jater a žlučových cest Zvýšená hladinaaspartátaminotransferázy
Časté
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
ČastéPoškození jater indukované
lékem
Není známoPoruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus Časté
Vyrážka ČastéErytém Časté
Alopecie ČastéPoruchy ledvin a močových cest Proteinurie ČastéCelkové poruchy a reakce v
místě aplikacePocit horka ČastéVyšetření Ketony naměřené v moči Velmi častéPřítomnost albuminu v moči ČastéSnížení počtu bílých krvinek Časté
Popis vybraných nežádoucích účinků
Zrudnutí V placebem kontrolovaných studiích došlo ke zvýšení incidence zrudnutí horka kterým bylo podáváno placebo. Zrudnutí je většinou popisováno jako zčervenání nebo nával horka, ale
může zahrnovat další příhody zrudnutím se častěji vyskytují v první fázi léčby kterých byly zaznamenány příhody zrudnutí, se tyto příhody mohou vyskytovat v průběhu celé léčby
dimethyl-fumarátem. U většiny pacientů jsou tyto příznaky mírného či středně závažného charakteru.
Z celkového počtu sledovaných pacientů léčených dimethyl-fumarátem 3 % léčbu z důvodů zrudnutí
ukončilo. Incidence závažných zrudnutí vyznačujících se generalizovaným zarudnutím kůže vyrážkou či pruritem se objevila u méně než 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem 4.4 a 4.5
Gastrointestinální příhody
Incidence gastrointestinálních příhod horní části břicha [10 % vs. 6 %], bolest břicha [9 % vs. 4 %], zvracení [8 % vs. 5 %] a dyspesie [5 %
vs. 3 %]skupinou. Gastrointestinální příhody se většinou začnou vyskytovat v první fázi léčby prvního měsícevyskytovat v průběhu celé léčby dimethyl-fumarátem. U většiny pacientů byly gastrointestinální
příznaky mírného nebo středně závažného charakteru. Čtyři procenta dimethyl-fumarátem léčbu z důvodů gastrointestinálních příhod přerušilo. Incidence závažných
gastrointestinálních příhod včetně gastroenteritidy a gastritidy byla prokázána u 1 % pacientů léčených
dimethyl-fumarátem
Funkce jater
Na základě údajů z placebem kontrolovaných studií vykazovala většina pacientů, u kterých došlo ke
zvýšení jaterních transamináz, hodnoty odpovídající méně než 3násobku horní hranice normálních
hodnot fumarátem ve srovnání s placebovou skupinou byl zaznamenán většinou během prvních šesti měsíců
léčby. Zvýšení alanin-aminotransferázy byla zaznamenána u 5 % resp. 2 % pacientů na placebu a u 6 % resp. 2 % pacientů léčených dimethyl-
fumarátem. K ukončení léčby z důvodu zvýšených jaterních transamináz došlo v < 1 % případů bez
rozdílu v obou skupinách pacientů léčených dimethyl-fumarátem nebo placebem. Ve studiích
kontrolovaných placebem nebyla pozorována zvýšení hladin transamináz ≥ 3násobek ULN se
souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULN.
V období po uvedení přípravku na trh byly po podání dimethyl-fumarátu hlášeny případy zvýšení
hladin jaterních enzymů a poškození jater indukovaného lékem 3násobek ULN se souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULNpřerušení léčby.
Lymfopenie
V placebem kontrolovaných studiích měla většina pacientů hodnoty lymfocytů. Při léčbě dimethyl-fumarátem klesaly průměrné počty lymfocytů během prvního
roku a následně dosáhly ustálené hodnoty. V průměru se jednalo o pokles počtu lymfocytů o přibližně
30 % oproti výchozí hodnotě. Průměr a medián počtu lymfocytů se pohyboval v normálním rozmezí.
Počty lymfocytů < 0,5 × 109/l byly prokázány u <1 % pacientů s placebem a u 6 % pacientů léčených
dimethyl-fumarátem. U jednoho pacienta léčeného dimethyl-fumarátem byl zjištěn počet lymfocytů <
0,2 × 109/l, kdežto u pacientů léčených placebem se tato hodnota neobjevila.
V klinických hodnoceních klinických hodnoceních jako < 0,91 × 109/lMírná lymfopenie středně závažná lymfopenie minimálně šesti měsíců byla pozorována u 11 % pacientů; závažná lymfopenie závažnou lymfopenií zůstávala v době pokračování léčby většina počtů lymfocytů na úrovni < 0,5 ×
109/l.
Dále v nekontrolované prospektivní studii po uvedení přípravku na trh bylo ve 48. týdnu léčby
dimethyl-fumarátem ≥ 0,2 × 109/l až < 0,4 × 109/lzatímco počet CD8+ T-lymfocytů se snížil častěji, a to až u 59 % pacientů s hodnotami < 0,2 × 109/l a
u 25 % pacientů s hodnotami < 0,1 × 109/l. V kontrolovaných i nekontrolovaných klinických studiích
byli pacienti s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot kteří ukončili léčbu dimethyl-fumarátem, sledováni z hlediska obnovení počtu lymfocytů na LLN
Infekce včetně PML a oportunních infekcí
U dimethyl-fumarátu byly hlášeny případy infekce virem Johna Cunninghama progresivní multifokální leukoencefalopatii vážnému zdravotnímu postižení. V jednom z klinických hodnocení došlo k rozvoji PML u jednoho
pacienta užívajícího dimethyl-fumarát, který vykazoval dlouhotrvající závažnou lymfopenii lymfocytů za dobu 3,5 roku převážně < 0,5 × 109/lPML vyskytovala rovněž v přítomnosti středně závažné a mírné lymfopenie jak je definováno referenčním rozmezím místní laboratoře
U několika případů PML, u nichž byly v době diagnózy PML určeny subpopulace T-lymfocytů, bylo
zjištěno snížení počtu CD8+ T-lymfocytů na < 0,1 × 109/l, zatímco pokles počtu CD4+ T-lymfocytů
byl proměnlivý
Prolongovaná středně závažná až závažná lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě
dimethyl-fumarátem, nicméně PML se vyskytla i u pacientů s mírnou lymfopenií. Většina případů z
období po uvedení přípravku na trh se vyskytla u pacientů ve věku > 50 let.
V souvislosti s užíváním dimethyl-fumarátu byly hlášeny infekce varicella zoster virem. V probíhající
dlouhodobé prodloužené studii, ve které bylo 1736 pacientů s RS léčeno dimethyl-fumarátem, došlo
přibližně u 5 % subjektů k jedné nebo více příhodám infekce varicella zoster virem, přičemž většina
těchto případů byla mírná až středně závažná. Většina subjektů, včetně těch, u kterých se vyskytla
závažná infekce varicella zoster virem, měla počty lymfocytů nad dolním limitem normálních hodnot.
U většiny subjektů, jejichž počty lymfocytů se zároveň pohybovaly pod LLN, byla lymfopenie
vyhodnocena jako středně závažná nebo závažná. Po uvedení přípravku na trh byla většina případů
infekce varicella zoster virem nezávažná a infekce odezněla s léčbou. K dispozici jsou jen omezené
údaje o absolutním počtu lymfocytů přípravku na trh. Z hlášení však vyplývá, že většina pacientů měla středně závažnou lymfopenii
Laboratorní abnormality
V placebem kontrolovaných studiích byla naměřena vyšší hodnota ketonů v moči pacientů léčených dimethyl-fumarátem klinické projevy s tím související však v rámci studií nebyly pozorovány.
Hladina 1,25-dihydroxyvitamínu D byla snížena u pacientů léčených dimethyl-fumarátem ve srovnání
s placebovou skupinou po 2 letech podávání o 25 %, u placeba o 15 %relativně zvýšily při podávání dimethyl-fumarátu oproti placebu zvýšila proti výchozí úrovni po 2 letech podávání o 29 %, u placeba o 15 %parametrů zůstaly ve fyziologickém rozmezí.
Během prvních 2 měsíců léčby bylo pozorováno přechodné zvýšení průměrného počtu eozinofilů.
Pediatrická populace
V otevřeném, randomizovaném, aktivně kontrolovaném hodnocení u pediatrických pacientů s RR RS
ve věku od 10 let do méně než 18 let denně po zbytek léčby; studijní populace, n = 78u pediatrických pacientů podobný dříve pozorovanému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů.
Design klinického hodnocení u pediatrické populace se lišil od designu placebem kontrolovaných
klinických hodnocení u dospělých. Proto nelze vyloučit vliv designu klinického hodnocení na
numerické rozdíly v nežádoucích účincích mezi pediatrickou a dospělou populací.
Následující nežádoucí příhody byly hlášeny častěji populace:
• Bolest hlavy byla hlášena u 28 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 36 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.
• Gastrointestinální poruchy byly hlášeny u 74 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti
31 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených dimethyl-
fumarátem nejčastěji hlášeny bolest břicha a zvracení.
• Respirační, hrudní a mediastinální poruchy byly hlášeny u 32 % pacientů léčených dimethyl-
fumarátem oproti 11 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených
dimethyl-fumarátem nejčastěji hlášeny orofaryngeální bolest a kašel.
• Dysmenorea byla hlášena u 17 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 7 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.
V malé, 24 týdnů trvající, otevřené, nekontrolované studii u pediatrických pacientů s RR RS ve věku
od 13 let do 17 let léčby; populace pro hodnocení bezpečnosti, n = 22bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých pacientů.
U dětí ve věku od 10 let do 12 let jsou k dispozici omezené údaje. Bezpečnost a účinnost dimethyl-
fumarátu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování Byly hlášeny případy předávkování dimethyl-fumarátem. Příznaky popisované u těchto případů
odpovídaly známému profilu nežádoucích účinků pro dimethyl-fumarát. Nejsou známy žádné
terapeutické zásahy napomáhající eliminaci dimethyl-fumarátu a není známé ani žádné antidotum. V
případě předávkování se doporučuje zahájit symptomatickou podpůrnou léčbu dle klinické indikace.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX
Mechanismus účinku
Mechanismus terapeutického účinku dimethyl-fumarátu u pacientů s roztroušenou sklerózou není plně
objasněn. Předklinické studie ukazují, že farmakodynamické působení dimethyl-fumarátu je zřejmě
primárně vyvoláno aktivací transkripční dráhy nukleárního faktoru Nrf2 derivedt 2
Farmakodynamické účinky
Účinky na imunitní systém
Dimethyl-fumarát prokázal v předklinických i klinických studiích své protizánětlivé a
imunomodulační účinky. Dimethyl-fumarát a monomethyl-fumarát, což je primární metabolit
dimethyl-fumarátu, významně potlačovaly aktivaci imunitních buněk a následné uvolňování
proinflamatorních cytokinů při odpovědi na zánětlivé podněty v předklinických modelech. V rámci
klinických studií s pacienty s lupénkou ovlivňoval dimethyl-fumarát fenotypy lymfocytů pomocí
down-regulace proinflamatorních skupin cytokinů antiinflamatorním cytokinům mnohočetných modelech inflamatorního a neuroinflamatorního poškození. Ve studiích fáze III DEFINE, CONFIRM a ENDORSEfumarátem ke snížení počtu lymfocytů v průměru přibližně o 30 % oproti výchozí hodnotě během
prvního roku podávání s následným dosažením ustáleného stavu. V těchto studiích byli pacienti, kteří
ukončili léčbu dimethyl-fumarátem s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot 910 buněk/mm3
Obrázek 1 znázorňuje podíl pacientů, u kterých se na základě Kaplanovy-Meierovy metody odhaduje,
že dosáhnou LLN bez dlouhotrvající závažné lymfopenie. Výchozí hodnota zotavení baseline, RBLfumarátem. Odhadované podíly pacientů s mírnou, středně závažnou a závažnou lymfopenií při RBL,
zotavujících se na úroveň LLN tabulkách 1, 2 a 3 s 95% bodovými intervaly spolehlivosti přežití dle Kaplanovy-Meierovy metody je stanovena na základě kalkulace pomocí Greenwoodova
vzorce.
Obrázek 1: Kaplanova-Meierova metoda; podíl pacientů zotavujících se na LLN ≥
910 buněk/mm3 z výchozí hodnoty zotavení
Tabulka 1: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s mírnou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení dlouhotrvající závažnou lymfopenií
Počet pacientů v riziku s mírnou
lymfopeniíaVýchozí hodnotan = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 910 a ≥ 800 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající závažnou
lymfopenií.
Tabulka 2: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se středně závažnou
lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení pacienty s dlouhotrvající závažnou lymfopenií
Počet pacientů v riziku se středně
závažnou lymfopeniíaVýchozí hodnotan = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající závažnou
lymfopenií.
Tabulka 3: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se závažnou lymfopenií
při výchozí hodnotě zotavení dlouhotrvající závažnou lymfopenií
Počet pacientů v riziku se závažnou
lymfopeniíaVýchozí hodnotan = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající závažnou
lymfopenií.
Klinická účinnost a bezpečnost
U pacientů s relabující-remitující formou roztroušené sklerózy randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie studie CONFIRM se 1 417 pacienty
Účinnost došlo alespoň k 1 relapsu během období jednoho roku před randomizací nebo u těch, kteří měli v
průběhu 6 týdnů před randomizací výsledek vyšetření mozku magnetickou rezonancí nejméně jednu gadolinium enhancující lézi jako referenční komparátor glatiramer-acetát.
U studie DEFINE byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 39 let, délka
nemoci 7,0 let a EDSS skóre 2,0. Kromě toho 16 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 28 % mělo ≥
relapsy v předchozím roce a 42 % bylo předléčeno jiným schváleným typem léčby RS. V MR
kohortě mělo 36 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze byl 1,4
U studie CONFIRM byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 37 let, délka
nemoci 6 let, EDSS skóre 2,5. Kromě toho 17 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 32 % mělo ≥
relapsy v předchozím roce a 30 % bylo předléčeno jiným schváleným typem léčby RS. V MR
kohortě mělo 45 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze lézí 2,4
Ve srovnání s placebem měli pacienti léčení dimethyl-fumarátem klinicky a statisticky významné
zlepšení primárního cílového parametru relapsem po dvou letech léčby. Ke zlepšení došlo i u primárního cílového parametru CONFIRM, kterým byla hodnota roční frekvence relapsů letech léčby.
ARR při podávání glatiramer-acetátu ve srovnání s placebem byla 0,286 vs. 0,401 ve studii
CONFIRM, což odpovídá snížení o 29 % přípravku glatiramer-acetátu.
Studie DEFINE Studie CONFIRM
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denněGlatiramer -
acetátKlinické cílové parametry Počet pacientůRoční výskyt relapsůPoměr výskytu
⠀⠀〬㌷㬀‰ⰶ⠀〬㐲㬀‰ⰷ㐀〬⠀〬㔵㬀‰ⰹPočet relabujícíchPoměr rizik ⠀⠀〬㐰㬀‰ⰶ㘀⠀〬㔱㬀‰ⰸ㘀〬⠀〬㔵㬀‰ⰹPodíl pacientů灲〬postižení v průběhu
12 týdnů
Poměr rizik 0, 0,0,Podíl pacientů s
prokázanou progresípostižení v průběhu
24 W ê G Q$
0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#