Ziprasidon aurobindo

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, antipsychotika, indolové deriváty, ATC kód N05AE
Mechanismus účinku
Ziprasidon vykazuje vysokou afinitu k dopaminovým receptorům typu 2 (D2) a podstatně vyšší afinitu
k serotoninovým receptorům typu 2A (5HT2A). 12 hodin po jednorázové dávce 40 mg byla blokáda
receptorů vyšší než 80% v případě serotoninu typu 2A a vyšší než 50% v případě D2, jak ukázala
pozitronová emisní tomografie (PET). Dochází i k interakcím mezi ziprasidonem a serotoninovými
receptory 5HT2C, 5HT1D a 5HT1A, kdy je afinita ziprasidonu k těmto místům stejná nebo vyšší než
jeho afinita k D2 receptoru. Ziprasidon má středně vysokou afinitu k látkám přepravujícím serotonin a
noradrenalin v neuronech. Ziprasidon vykazuje středně vysokou afinitu k histaminovým H(1) a alfa(1)
receptorům. Ziprasidon vykazuje zanedbatelnou afinitu k muskarinovým M(1) receptorům.

Ukázalo se, že ziprasidon je antagonistou obou receptorů – serotoninového typu 2A (5HT2A) i
dopaminového typu 2 (D2). Předpokládá se, že terapeutická aktivita je částečně zprostředkována
kombinací těchto antagonistických aktivit. Ziprasidon je také silným antagonistou receptorů 5HT2C a
5HT1D, silným agonistou receptoru 5HT1A a inhibuje neuronální zpětné vychytávání noradrenalinu a
serotoninu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Schizofrenie
Ve studii, trvající 52 týdnů, byl ziprasidon účinný v udržení klinického zlepšení během pokračovací
terapie u pacientů, kteří vykázali odpověď na počáteční léčbu: mezi skupinami pacientů užívajícími
ziprasidon se neobjevil jasný důkaz o vztahu mezi dávkou a odpovědí. V této studii, která zahrnovala
pacienty s pozitivními i negativními symptomy, byla účinnost ziprasidonu prokázána u pozitivních i
negativních symptomů.

Incidence přírůstku hmotnosti, jež je považován za nežádoucí účinek, byla ve studiích schizofrenie
kontrolovaných placebem, které trvaly 4-6 týdnů, nízká. Změny byly obdobné pro pacienty léčené
ziprasidonem i pro pacienty užívající placebo (u obou skupin činila 0,4%). V jednoleté studii
kontrolované placebem byla pozorována průměrná ztráta tělesné hmotnosti 1-3 kg u pacientů léčených
ziprasidonem ve srovnání se ztrátou 3 kg u pacientů užívajících placebo.

Ve dvojitě zaslepené srovnávací studii schizofrenie byly měřeny metabolické parametry, včetně tělesné
hmotnosti a hladiny inzulinu nalačno, celkového cholesterolu a triglyceridů a indexu inzulínové
resistence (IR). U pacientů užívajících ziprasidon nebyly pozorovány významné změny od výchozích
hodnot u žádného z těchto metabolických parametrů.

Výsledky velké post-marketingové studie bezpečnosti:
Randomizované post-marketingové studie se účastnilo 18239 schizofrenních pacientů, kteří byli
sledováni po dobu jednoho roku, aby bylo zjištěno, zda je vliv ziprasidonu na QTc interval spojen se
zvýšeným rizikem nesebevražedné mortality. Tato studie, která byla provedena v přirozeném klinickém
prostředí, neprokázala rozdíl v míře nesebevražedné mortality mezi pacienty léčenými ziprasidonem a
olanzapinem (primární sledovaný ukazatel). Studie také neprokázala jakýkoliv rozdíl v sekundárních
sledovaných ukazatelích mortality z jakékoliv příčiny, úmrtnosti na sebevraždy, úmrtí na náhlou smrt.
Ve skupině léčené ziprasidonem byl nicméně zjištěn nevýznamně zvýšený počet úmrtí z
kardiovaskulárních příčin. Ve skupině léčené ziprasidonem byl pozorován také statisticky významně
12 z
vyšší výskyt hospitalizace z jakékoliv příčiny, a to zejména kvůli rozdílům v počtu psychiatrických
hospitalizací.

Bipolární mánie
Účinnost ziprasidonu u bipolární mánie byla zjišťována ve 2 dvojitě zaslepených studiích
kontrolovaných placebem, trvajících 3 týdny, které porovnávaly ziprasidon s placebem a v 1 dvojitě
zaslepené studii, trvající 12 týdnů, která porovnávala ziprasidon s haloperidolem a placebem. Tyto studie
zahrnovaly přibližně 850 pacientů a splňovaly kritéria DSM-IV pro bipolární afektivní poruchy typu I s
akutními nebo smíšenými epizodami, s psychotickými projevy nebo bez nich. Výchozí výskyt
psychotických symptomů v těchto studiích byl 49,7%, 34,7% nebo 34,9%. Účinnost byla vyhodnocena
za použití „Mania Rating Scale“ (MRS). „Clinical Global Impression-Severity“ (CGI-S) byla v těchto
studiích buď jednou z primárních, nebo sekundární proměnnou účinnosti. Při léčbě ziprasidonem (80 mg 2x denně, průměrná denní dávka 120 mg) došlo ke statisticky významnému zlepšení výsledků
MRS i CGI-S při poslední návštěvě (3 týdny) ve srovnání s placebem. Ve 12-ti týdenní studii vedla
léčba haloperidolem (průměrná denní dávka 16 mg) k signifikantně většímu snížení MRS hodnot ve
srovnání se ziprasidonem (průměrná denní dávka 121 mg). Ziprasidon prokázal srovnatelnou účinnost
jako haloperidol, pokud jde o podíl pacientů s přetrvávající odpovědí na léčbu od 3. do 12. týdne.

Účinnost ziprasidonu v léčbě bipolární poruchy typu I u dětských pacientů (10 až 17 let) byla hodnocena
v jedné čtyř-týdenní placebem kontrolované studii (n = 237) u hospitalizovaných nebo ambulantních
pacientů, kteří splnili kritéria DSM-IV pro bipolární poruchu typu I s manickými nebo smíšenými
epizodami s nebo bez psychotických rysů a měli Y-MRS skóre ≥ 17 na počátku terapie. Tato dvojitě
zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala pružně dávkovaný perorální ziprasidon (80-mg/den (40-80 mg dvakrát denně) ve dvou dílčích dávkách u pacientů s hmotností
≥ 45 kg, 40-80 mg/den (20-40 mg dvakrát denně) u pacientů s hmotností < 45 kg) s placebem. Ziprasidon
byl první den podáván v jediné dávce 20 mg, poté byl titrován po dobu 1-2 týdnů, ve dvou denních
dávkách až na cílovou dávku v rozmezí 120-160 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 45 kg, a 80 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností < 45 kg. Asymetrické dávkování, s ranní dávkou o 20 mg
nebo 40 mg nižší než s večerní dávkou, bylo povoleno. Ziprasidon byl účinnější než placebo ve změnách
výchozího stavu do týdne 4, pokud jde o celkové Y-MRS skóre. V této klinické studii byla průměrná
denní dávka 119 mg u pacientů s hmotností ≥ 45 kg a 69 mg u pacientů s hmotností <45 kg.

Pediatrické studie

Mánie při bipolární afektivní poruše
Ziprasidon byl hodnocen z hlediska bezpečnosti u 237 dětských pacientů (ve věku 10 až 17 let), kteří
se zúčastnili vícedávkových klinických studiích bipolární mánie. Celkem 31 dětským pacientům s
bipolární poruchou typu I byl podáván perorální ziprasidon po dobu minimálně 180 dní.

Ve 4-týdenní studii u pediatrických pacientů (10-17 let) s bipolární mánií, nebyly zjištěny žádné rozdíly
mezi ziprasidonem a placebem v průměrné změně od počátečních hodnot pokud jde o hladinu glukosy
nalačno, celkový cholesterol, LDL cholesterol nebo triglyceridy.

Neexistují dlouhodobé dvojitě zaslepené klinické studie vyhodnocující účinnost a snášenlivost
ziprasidonu u dětí a dospívajících.

Neexistují dlouhodobé klinické studie vyhodnocující účinnost ziprasidonu v prevenci recidiv
manických/depresivních symptomů.
13 z

Schizofrenie
Pediatrický program pro schizofrenii zahrnoval 6týdenní placebem kontrolovanou studii (A1281134)
následovanou prodlouženou 26týdenní otevřenou studii (A1281135), které měly za cíl sledovat
účinnost, bezpečnost a toleranci perorálně podávaného ziprasidonu (40-80 mg 2x denně s jídlem) a to
během dlouhodobého podávání dospívajícím pacientům ve věku 13 až 17 let (včetně) s diagnózou
schizofrenie. Pediatrická studie ziprasidonu při léčbě schizofrenie byla ukončena z důvodu nedostatečné
účinnosti (viz bod 4.2).