Xospata

Absorpce
Po perorálním podání gilteritinibu jsou maximální plazmatické koncentrace pozorovány v mediánu tmax
přibližně mezi 4 a 6 hodinami u zdravých dobrovolníků a pacientů s relabující nebo refrakterní AML.
Gilteritinib podstupuje absorpci prvního řádu s odhadovanou absorpční rychlostí zpoždění 0,34 hodin na základě populačního FK modelování. Medián maximální koncentrace
v ustáleném stavu během 24hodinového intervalu dávkování dávky 120 mg gilteritinibu jednou denně. Plazmatických hladin ustáleného stavu je dosaženo během
15 dnů podávání dávky jednou denně s přibližně 10násobnou kumulací.

Vliv jídla
U zdravých dospělých se Cmax gilteritinibu snížila o přibližně 26 % a AUC se snížila o méně než 10 %,
když byla jednorázová 40mg dávka gilteritinibu podána společně s vysokotučným jídlem v porovnání
s expozicí gilteritinibu nalačno. Medián tmax byl opožděn o 2 hodiny, když byl gilteritinib podán
s vysokotučným jídlem.
Distribuce
Populační odhad centrálního distribučního objemu byl 1092 l a periferního distribučního objemu byl
1100 l. Tato data naznačují, že dochází k rozsáhlé distribuci gilteritinibu mimo plazmu, což může
naznačovat rozsáhlou distribuci v tkáních. Vazba na plazmatické proteiny in vivo u člověka je
přibližně 90% a gilteritinib se váže především na albumin.
Biotransformace
Na základě údajů in vitro se gilteritinib metabolizuje primárně prostřednictvím CYP3A4. Primární
metabolity u člověka zahrnují M17 N-dealkylacíexpozice mateřské látky. Farmakologická aktivita metabolitů vůči receptorům FLT3 a AXL není
známa.

Lékové interakce s transportéry
Experimenty in vitro prokázaly, že gilteritinib je substrátem P-gp a BCRP. Gilteritinib může
potenciálně inhibovat BCRP, P-gp a OCT1 při klinicky relevantních koncentracích Eliminace
Po jednorázové dávce [14C]-gilteritinibu je gilteritinib vylučován především stolicí, přičemž 64,5 %
celkové podané dávky bylo získáno zpět ze stolice. V moči bylo vyloučeno přibližně 16,4 % celkové
dávky ve formě nezměněného léčiva a metabolitů. Plazmatické koncentrace gilteritinibu klesaly
bi-exponenciálním způsobem s populačním průměrným odhadovaným poločasem 113 hodin.
Odhadovaná zdánlivá clearance Linearita/nelinearita
Gilteritinib vykazoval obecně lineární farmakokinetiku úměrnou dávce po podání jedné a vícero
dávek, které se pohybovaly v rozmezí od 20 do 450 mg u pacientů s relabující nebo refrakterní AML.

Zvláštní populace
Byla provedena farmakokinetická analýza populace pro vyhodnocení dopadu vnitřních a vnějších
proměnných predikované expozice gilteritinibu u pacientů s relabující nebo refrakterní AML. Analýza
proměnných ukázala statistickou významnost věku
Porucha funkce jater
Účinek poruchy funkce jater na farmakokinetiku gilteritinibu byl studován u subjektů s lehkou
že expozice volného gilteritinibu u subjektů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater je
srovnatelná s expozicí pozorovanou u subjektů s normální funkcí jater. Účinek lehké poruchy jater
[dle definice NCI-ODWG] na expozici gilteritinibu byl rovněž hodnocen pomocí populačního FK
modelu a výsledky ukazují malý rozdíl v predikované expozici gilteritinibu v ustáleném stavu
v porovnání s typickým pacientem s relabující nebo refrakterní AML a normální jaterní funkcí.

Gilteritinib nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika gilteritinibu byla sledována u 5 subjektů s těžkým poškozením ledvin subjektů s těžkým poškozením ledvin a v terminálním stadiu onemocnění ledvin se subjekty
s normální funkcí ledvin