PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Xermelo 250 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje telotristati etipras odpovídající ethylis telotristas 250 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 168 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Bílé až téměř bílé oválné potahované tablety straně s vyraženým „T-E“ a na druhé straně s vyraženým „250“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Xermelo je indikován k léčbě průjmu při karcinoidovém syndromu, a to v kombinaci
s léčbou analogem somatostatinu dostatečná.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka je 250 mg třikrát denně.
Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne během 12 týdnů léčby.
Pokud je pacient během této doby bez odpovědi, doporučuje se přehodnotit přínos pokračování
v léčbě.
Na základě pozorované vysoké interindividuální variability nelze vyloučit kumulaci u skupiny
pacientů s karcinoidovým syndromem. Proto se nedoporučuje užívání vyšších dávek
Vynechané dávky
Pokud pacient vynechá dávku, má užít další dávky v následující plánovanou dobu. Pacienti nesmějí
užívat dvojitou dávku, aby nahradili vynechanou dávku.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů nejsou dostupná žádná zvláštní doporučení ohledně dávkování
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin, kteří nevyžadují
dialýzu pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin byli sledováni s ohledem na známky snížené tolerance.
Užívání přípravku Xermelo u pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stadiu vyžadujícím
dialýzu přípravku Xermelo u těchto pacientů nebyla stanovena.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater snížit dávku na 250 mg dvakrát denně. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater
Podávání telotristatu se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
Pediatrická populace
Použití telotristatu v indikaci karcinoidového syndromu u pediatrické populace není relevantní.
Způsob podání
Perorální podání
Přípravek Xermelo se má užívat s jídlem
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvýšení jaterních enzymů
V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení jaterních enzymů se doporučuje laboratorní sledování jaterních enzymů před léčbou a během léčby telotristatem.
U pacientů s poruchou funkce jater se doporučuje kontinuální sledování s ohledem na nežádoucí
účinky a zhoršení funkce jater.
U pacientů, u kterých se vyvinou příznaky naznačující poruchu funkce jater, je nutné testování
jaterních enzymů a při podezření na poškození jater je nutno telotristat vysadit. V léčbě telotristatem
nelze pokračovat, pokud se poškození jater nevysvětlí jinou příčinou.
Zácpa
Telotristat snižuje frekvenci defekací Pokud se rozvine zácpa, je nutno přehodnotit podávání telotristatu a další současné léčby ovlivňující
motilitu střev.
Depresivní poruchy
V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly u některých pacientů léčených telotristatem
hlášeny deprese, depresivní nálada nebo snížení zájmu svým lékařům hlásili všechny příznaky deprese, depresivní nálady nebo sníženého zájmu.
Pomocné látky
Laktosa
Přípravek Xermelo obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, hereditárním deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento
přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinek jiných léčivých přípravků na přípravek Xermelo
Krátkodobě působící oktreotid
Současné podávání krátkodobě působícího oktreotidu s přípravkem Xermelo významně snížilo
systémovou expozici ethyl-telotristátu a telotristatu, jeho aktivnímu metabolitu současně s užíváním přípravku Xermelo vyžaduje léčba krátkodobě působícím oktreotidem, má být
krátkodobě působící oktreotid podán nejméně 30 minut po podání přípravku Xermelo.
Inhibitory karboxylesterázy 2 Hodnota IC50 pro inhibici metabolismu ethyl-telotristátu prostřednictvím CES2 loperamidem byla
5,2 μM přičemž nebylo prokázáno snížení bezpečnosti.
Účinek přípravku Xermelo na jiné léčivé přípravky
Substráty CYP2BIn vitro telotristat indukoval CYP2B6 účinnost léčivých přípravků, které jsou substráty CYP2B6 sertralinuúčinnosti.
Substráty CYP3ASoučasné podávání přípravku Xermelo může snížit účinnost léčivých přípravků, které jsou substráty
CYP3A4 cyklosporinu...suboptimální účinnosti.
Substráty karboxylesterázy 2 Souběžné použití přípravku Xermelo může změnit expozici léčivým přípravkům, které jsou substráty
CES2 nevyhnutelné, sledujte pro suboptimální účinnost a nežádoucí účinky.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy v plodném věku
Ženám v plodném věku se má doporučit, aby během léčby telotristatem používaly odpovídající
antikoncepci.
Těhotenství
Údaje o podávání ethyl-telotristátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se ethyl-telotristát a jeho metabolit vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko
pro kojené novorozence /děti nelze vyloučit. Přípravek Xermelo se nemá užívat v období kojení.
Fertilita
Nebyly provedeny žádné studie týkající se účinku telotristatu na plodnost u lidí. Ve studiích na
zvířatech neměl telotristat vliv na fertilitu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Xermelo má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání telotristatu se
může objevit únava. Pacientům, kteří pociťují únavu, se má doporučit, aby se vyhnuli řízení nebo
obsluhování strojů, dokud příznaky neustoupí
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů léčených telotristatem byly bolest břicha zvýšení gamaglutamyltransferázy Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem vedoucím k vysazení telotristatu byla bolest břicha u 7,1 %
pacientů
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v souhrnném souboru bezpečnostních údajů u pacientů s karcinoidovým syndromem, léčených ethyl-telotristátem v dávce 250 mg třikrát denně
v kombinaci s léčbou SSA v placebem kontrolovaných klinických studiích. Nežádoucí účinky jsou
uvedeny podle třídy orgánových systémů MedDRA a podle četnosti za použití následující konvence:
velmi časté <1/1000četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1 – nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených přípravkem Xermelo
Třída orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté
Poruchy metabolismu
a výživy
Snížení chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy Deprese, depresivní
nálada
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břichaa, nauzea Břišní distenze,
zácpa,
flatulence
Fekalomc, střevní
obstrukce
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení
gamaglutamyltransferázyb
Zvýšení
alaninaminotransferázy
aspartátaminotransferázy
zvýšení alkalické
fosfatázy
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava Periferní edém,
pyrexie
a Bolest břicha b Zvýšení gamaglutamyltransferázy gamaglutamyltransferáza, a abnormální funkční jaterní test/ zvýšení jaterních enzymů kvůli nimž byla
gamaglutamyltransferáza zvýšenac Fekalom byl pozorován pouze v klinické studii při dávkování 500 mg třikrát denně doporučené dávky
Popis vybraných nežádoucích účinků
Zvýšení jaterních enzymů
U pacientů léčených telotristatem byla hlášena zvýšení ALT >3násobek horního limitu normálu
zvýšení nebyla spojena se současnými zvýšeními celkového sérového bilirubinu. Zvýšení byla
převážně reverzibilní po vysazení nebo snížení dávky, popřípadě při udržovací léčbě stejnou dávkou
vymizela. Ohledně klinické léčby zvýšených jaterních enzymů viz bod 4.4.
Gastrointestinální poruchy
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených ethyl-telotristátem v dávce 250 mg
3krát denně byla bolest břicha hlášena u 7,1 % pacientů pacientů ve skupině s placebem dostávali ethyl-telotristát 250 mg a u 1,4 % pacientů ve skupině s placebem byla mírných nebo středně závažných a léčbu hodnoceným léčivem neomezovala.
Zácpa byla hlášena u 5,7 % pacientů u 4,2 % pacientů bezpečnost
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.*
4.9 Předávkování
Příznaky
S předávkováním telotristatem u lidí jsou jen omezené klinické zkušenosti. U zdravých subjektů, které
užily jednu dávku 1500 mg ve studii fáze 1 byly hlášeny gastrointestinální poruchy včetně nauzey,
průjmu, bolesti břicha, zácpy a zvracení.
Léčba
Léčba předávkování má zahrnovat obecnou léčbu příznaků.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, trávicí trakt a metabolismus,
různá léčiva, ATC kód: A16AX
Mechanismus účinku
Jak proléčivo hydroxyláz rozhodující roli při regulaci několika významných fyziologických procesů, včetně sekrece, motility,
zánětu a čití v gastrointestinálním traktu, přičemž u pacientů s karcinoidovým syndromem je jeho
sekrece nadměrná. Inhibicí periferní TPH1 snižuje telotristat tvorbu serotoninu a tím mírní příznaky
spojené s karcinoidovým syndromem.
Farmakodynamické účinky
Ve studiích fáze 1 vedlo podávání ethyl-telotristátu zdravým subjektům jednou denně až 500 mg třikrát denněvýchozích hodnot celkového serotoninu v krvi a kyseliny 5-hydroxyindoloctové 24 hodin.
U pacientů s karcinoidovým syndromem vedl telotristat ke snížením u5-HIAA se studie TELESTAR a informací o studii TELECASTvýznamné snížení u5-HIAA v porovnání s placebem pozorováno u ethyl-telotristátu v dávce 250 mg
třikrát denně.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost telotristatu při léčbě karcinoidového syndromu u pacientů s metastazujícími
neuroendokrinními nádory léčených SSA byla stanovena ve 12týdenní, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované, randomizované, multicentrické studii fáze 3 u dospělých pacientů, která zahrnovala
36týdenní prodloužení, během něhož byli všichni pacienti léčeni telotristatem v open-label režimu
Celkem 135 pacientů bylo hodnoceno s ohledem na účinnost. Průměrný věk byl 64 let 88 letneuroendokrinní nádory a karcinoidový syndrom. Byli léčení SSA a měli ≥4 BM denně.
Studie zahrnovala 12týdenní období dvojitě zaslepené léčby pacienti zpočátku dostávali placebo telotristát 500 mg; n=45léčivého přípravku bylo požadováno, aby v průběhu DBT byli na stabilní dávce dlouhodobě působícího SSA. Přípravek
Xermelo se užíval v době 15 minut před jídlem nebo do 1 hodiny po jídle.
Tabulka 2: odpověď měřená defekací Parametr Placebo ethyl-telotristát 250 mg
3x denně
Výchozí počet
defekací/den
Počet pacientů 45 Výchozí průměr Primární cílový
parametr: změna
počtu defekací/den
v průměru za týdnů
Počet pacientů 45 Průměrná změna za
12 týdnů: průměr
˗0,6 ANCOVAa
Průměrný rozdíl
metodou nejmenších
čtverců
--- -0,97,5% CL pro rozdíl --- -1,16; -0,Hodnota p --- 0,Procento pacientů
s trvalou odpovědíb
Počet pacientů 45 Respondéři, n CL=konfidenční limit; SD=standardní odchylka.
a. Analýza kovariance zahrnující stratifikaci podle léčebné skupiny a 5-HIAA v moči při
randomizaci jako fixní efekt, a výchozí počet defekací jako fixní kovariát.
b. Definováno jako podíl respondérů s ≥30% snížením denního počtu defekací po ≥50 % doby
DBT.
c. p=0,
Tam, kde je pozorován plný účinek telotristatu s nejméně 30% snížením počtu defekací 51 %
Ve 12týdenním období DBT studie bylo průměrné týdenní snížení četnosti defekací při léčbě
telotristatem pozorováno již po 3 týdnech, přičemž k největšímu snížení v porovnání s placebem došlo
během posledních 6 týdnů DBT období
Obrázek 1 – Průměrná změna počtu defekací oproti výchozí hodnotě podle týdne trvání studie
v průběhu DBT, populace intent-to-treat
Podíly pacientů hlásících snížení četnosti defekací za den oproti výchozím hodnotám - Pacienti s průměrným snížením nejméně o 1 defekaci denně: 66,7 % 31,1 % - Pacienti s průměrným snížením nejméně o 1,5 defekace denně: 46,7 % a 20,0 % - Pacienti s průměrným snížením nejméně o 2 defekace denně: 33,3 % 4,4 %
Tabulka 3: výchozí hodnoty vylučování u5-HIAA a hodnoty ve 12. týdnu Parametr Placebo Ethyl-telotristát
250 mg 3x denně
Výchozí hodnota
vylučování u5-HIAA
Počet pacientů 44 Výchozí průměra Procento změny
výchozích hodnot
exkrece u5-HIAA
Počet pacientů 28 Procento změny po týdnech: průměr Odhad rozdílu v léčbě
-53,4 c
CL=konfidenční limit; SD=standardní odchylka; u5-HIAA = kyselina 5-hydroxyindoloctová
v moči.
a. Výchozí údaje pro všechny pacienty na začátku sledování
b. Statistické testy použily blokovaný dvouvýběrový Wilcoxonův test stratifikovaný podle stratifikace u5-HIAA při randomizaci. Hodnoty CL byly založeny na
Hodges-Lehmannově odhadu k mediánu párovanému rozdílu.
c. p<0,001
Mezi léčebnými skupinami nebyl v cílových parametrech zrudnutí a bolesti břicha žádný významný
rozdíl.
Post-hoc analýza prokázala, že průměrný denní počet injekcí krátkodobě působících SSA použitých
jako záchranná léčba v průběhu 12týdenního DBT období byl 0,3 ve skupině léčené ethyl-telotristátem
v dávce 250 mg a 0,7 ve skupině léčené placebem.
Byla provedena předem specifikovaná podstudie spočívající ve výstupním rozhovoru s pacienty, která
u 35 pacientů hodnotila relevanci a klinický smysl zlepšení příznaků. Otázky byly kladeny účastníkům
zaslepené studie s cílem dále charakterizovat stupeň změny zaznamenané v průběhu studie. pacientů bylo „velmi spokojeno“, přičemž všichni užívali telotristat. Podíly pacientů, kteří byli „velmi
spokojeni“, byly 0/9
Celkem 18 pacientů do 36týdenní open-label prodloužené fáze, kdy všichni pacienti byli titrováni na vyšší dávku ethyl-
telotristátu
Ve studii fáze 3 s podobným uspořádáním účinnost. Průměrný věk byl 63 let Všichni pacienti měli dobře diferencovaný metastazující neuroendokrinní nádor s karcinoidovým
syndromem. Většina pacientů léčeni SSA.
Primární cílovým parametrem hodnocení bylo procento změny výchozích hodnot u5-HIAA za týdnů. Průměrná výchozí hodnota vylučování u5-HIAA byla 69,1 mg/24 hodin ve skupině léčené
250 mg hodnot vylučování u5-HIAA po 12 týdnech bylo +97,7 % ve skupině léčené placebem versus -33,2 %
ve skupině léčené 250 mg.
Průměrná výchozí hodnota počtu defekací za den byla 2,2 ve skupině léčené placebem skupině léčené 250 mg v průměru +0,1 ve skupině léčené placebem a -0,5 ve skupině léčené 250 mg. U ethyl-telotristátu
v dávce 250 mg bylo prokázáno, že konzistence stolice měřená pomocí bristolské škály typů stolice se
v porovnání s placebem zlepšila. Ve skupině léčené ethyl-telotristátem v dávce 250 mg mělo
přetrvávající odpověď léčené placebem
Dlouhodobá bezpečnost a snášenlivost telotristatu byla hodnocena v nepivotní multicentrické, otevřené, dlouhodobě prodloužené studii fáze 3. Pacienti, kteří se zúčastnili kterékoli
studie fáze 2 nebo 3 pro přípravek Xermelo týkající se karcinoidového syndromu mohli vstoupit do
studie při stejné dávce a režimu, jaký byl určen v jejich původní studii, po dobu léčby nejméně týdnů. Nebyly identifikovány žádné nové významné bezpečnostní signály.
Sekundárním cílem této studie bylo vyhodnotit změny v kvalitě života pacientů léčby. QOL byla v průběhu studie obecně stabilní.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Xermelo u všech podskupin pediatrické populace při léčbě karcinoidového syndromu
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika ethyl-telotristátu a jeho aktivního metabolitu byla charakterizována u zdravých
dobrovolníků a pacientů s karcinoidovým syndromem.
Absorpce
Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům se ethyl-telotristát rychle absorboval a byl téměř úplně
přeměněn na aktivní metabolit. Maximální plasmatické koncentrace ethyl-telotristátu byly dosaženy za
0,53 až 2,00 hodiny po perorálním podání a maximální plasmatické koncentrace aktivního metabolitu
za 1,50 až 3,00 hodiny po perorálním podání. Po podání jednotlivé dávky 500 mg ethyl-telotristátu
hodnota Cmax 4,4 ng/ml a AUC0-inf 6,23 ng.h/ml. Pro telotristat byla průměrná hodnota Cmax 610 ng/ml
a AUC0-inf 2320 ng.h/ml.
U pacientů s karcinoidovým syndromem léčených dlouhodobě působícím SSA rovněž došlo k rychlé
konverzi ethyl-telotristátu na jeho aktivní metabolit. V rámci celkové farmakokinetiky byla
pozorována vysoká variabilita aktivního metabolitu. Průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů ethyl-telotristátu a aktivního
metabolitu se mezi 24. a 48. týdnem zdály nezměněné, což naznačuje, že rovnovážného stavu bylo
dosaženo ve 24. týdnu nebo dříve.
Vliv potravy
Ve studii vlivu potravy vedlo podávání ethyl-telotristátu v dávce 500 mg s vysoce tučným jídlem
k vyšší expozici mateřské látce o 272 % a AUC0-∞ o 264 %vyšší o 47 %, AUC0-tlast o 32 % a AUC0-∞ o 33 %
Distribuce
Jak ethyl-telotristát, tak jeho aktivní metabolit jsou z > 99 % navázány na proteiny lidské plasmy.
Biotransformace
Po perorálním podání prochází ethyl-telotristát hydrolýzou na aktivní a hlavní metabolit
zprostředkovanou karboxylesterázami. Jediným metabolitem telotristatu trvale tvořil > 10 % celkové plazmatické koncentrace látek vztahujících se k léčivu, byl jeho oxidační
dekarboxylovaný deaminovaný metabolit LP-951757. Ve studii rovnováhy činila systémová expozice
LP-951757 okolo 35 % systémové expozice telotristatu
Interakce
Cytochromy
CYP2B
In vitro telotristat podobný jako u pozitivní kontroly
CYP3A
Na základě zjištění in vitro nebylo prokázáno, že by ethyl-telotristát a jeho aktivní metabolit byly
induktory CYP3A4 při systémově významných koncentracích. Vzhledem k nízké rozpustnosti in vitro
nebyl potenciál ethyl-telotristátu jako induktoru CYP3A4 hodnocen při koncentracích očekávaných na
úrovni střeva.
In vitro se ethyl-telotristát účastní allosterické interakce s CYP3A4, což má za následek současnou
sníženou přeměnu midazolamu na 1'-OH-MDZ a zvýšenou přeměnu na 4-OH-MDZ.
V klinické studii lékových interakcí podávaného midazolamu signifikantně snížena midazolamu po 5 dnech léčby ethyl-telotristátem v dávce 500 mg 3krát denně doporučené dávkyo 48 %, v porovnání s podáním samotného midazolamu. Průměrné hodnoty Cmax pro aktivní metabolit,
1’-hydroxymidazolam, se také snížily, a to o 34 %, a AUC0-inf o 48 %.
Ostatní CYP
Na základě zjištění in vitro se neočekávají žádné klinicky relevantní interakce s ostatními cytochromy
P450.
Karboxylesterázy
Hodnota IC50 pro inhibici metabolismu ethyl-telotristátu prostřednictvím CES2 loperamidem byla
5,2 μM In vitro ethyl-telotristát inhiboval CES2, přičemž IC50 byla přibližně 0,56 μM.
Nosiče
P-glykoprotein
In vitro ethyl-telotristát inhiboval P-gp, ale jeho aktivní metabolit v klinicky relevantních
koncentracích nepůsobil inhibici.
Ethyl-telotristát inhiboval transport zprostředkovaný MRP-2 Ve specifické DDI studii se po podání jednotlivé perorální dávky 180 mg fexofenadinu současně
s dávkou 500 mg ethyl-telotristátu 3krát denně pozorovaného malého zvýšení nejsou klinický významné interakce se substráty P-gp a MRP-pravděpodobné.
Breast cancer resistance protein
In vitro ethyl-telotristát inhiboval BCRP neprokázal významnou inhibici aktivity BCRP inhibici BCRP se považuje za nízký.
Ostatní nosiče
Na základě zjištění in vitro se neočekávají žádné klinicky relevantní interakce s ostatními nosiči.
Krátkodobě působící oktreotid
Studie zkoumající účinek krátkodobě působícího oktreotidu subkutánně po 8 hodináchnormálních zdravých dobrovolníků ukázala 86%, respektive 81% snížení geometrického průměru Cmax
a AUC0-tlast ethyl-telotristátu randomizované multicentrické klinické studii trvající 12 týdnů u dospělých pacientů s karcinoidovým
syndromem léčených dlouhodobě působícím SSA nebylo pozorováno snížení expozice.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Látky snižující aciditu
Ukázalo se, že při současném užívání telotristat-etiprátu látek snižujících aciditu telotristátu, zatímco AUC aktivního metabolitu rychle přeměňuje na aktivní metabolit, který má > 25krát vyšší aktivitu než ethyl-telotristát, při
současném užívání přípravku Xermelo s látkami snižujícími aciditu se nevyžaduje úprava dávky.
Eliminace
Po jedné perorální dávce 500 mg 14C-ethyl-telotristátu bylo zachyceno přibližně 93 % dávky. Většina
byla eliminována do stolice.
Ethyl-telotristát a telotristat vykazují nízkou míru renální eliminace po perorálním podání vylučuje méně než 1 % dávkyPo jedné perorální dávce 250 mg ethyl-telotristátu u zdravých dobrovolníků byly koncentrace ethyl-
telotristátu v moči blízko hranice nebo pod hranicí kvantifikace telotristatu byla 0,126 l/h.
Zdánlivý biologický poločas ethyl-telotristátu u normálních zdravých dobrovolníků byl po jedné
perorální dávce 500 mg 14C-ethyl-telotristátu přibližně 0,6 hodiny a zdánlivý biologický poločas jeho
aktivního metabolitu byl 5 hodin. Po podávání 500 mg třikrát denně byl zdánlivý terminální
biologický poločas přibližně 11 hodin.
Linearita/nelinearita
U pacientů léčených dávkou 250 mg 3krát denně byla pozorována slabá akumulace hladin telotristatu
s mediánem míry akumulace, stanoveným na základě AUC0-4h, 1,55 [minimum, 0,25; maximum, 5,00;
n=11; 12. týden], s vysokou interindividuální variabilitou dávkou 500 mg 3krát denně stanovený na základě AUC0-4h, 1,095 [minimum, 0,274; maximum, 11,46; n=16; 24. týden], s vysokou
interindividuální variabilitou Na základě pozorované vysoké interindividuální variability nelze vyloučit kumulaci u skupiny
pacientů s karcinoidovým syndromem.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Vliv věku na farmakokinetiku ethyl-telotristátu a jeho aktivního metabolitu nebyl jednoznačně
vyhodnocen. U starších osob nebyla provedena žádná specifická studie.
Porucha funkce ledvin
Byla provedena studie, která měla zjistit vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku jedné dávky
250 mg ethyl-telotristátu. Do studie bylo zařazeno 8 osob se závažnou až středně závažnou poruchou
funkce ledvin nevyžadující dialýzu [eGFR ≤ 33 ml/min při screeningu a ≤40 ml/min v den před
podáním dávky] a 8 osob s žádnou až lehkou poruchou funkce ledvin [eGFR ≥ 88 ml/min při
screeningu a ≥83 ml/min v den před podáním dávky].
U osob se závažnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno zvýšení
expozice s lehkou poruchou funkce ledvin.
Variabilita hlavních plazmatických farmakokinetických parametrů LP-778902 byla vyšší u osob se
závažnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin, přičemž hodnota CV% se pohybovala u osob
se závažnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin od 53,3 % pro Cmax do 77,3 % pro AUC
v porovnání s hodnotami 45,4 % pro Cmax a 39,7 % pro AUC u osob s žádnou až lehkou poruchou.
Podání jedné dávky 250 mg bylo u osob se závažnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin
dobře tolerováno.
Závažná až středně závažná porucha funkce ledvin celkově nevedla ke klinicky významné změně
farmakokinetického profilu nebo bezpečnosti ethyl-telotristátu a jeho metabolitu telotristatu.
U pacientů s lehkou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin, kteří nevyžadují
dialýzu, proto není nutná úprava dávky. Vzhledem k pozorované vysoké variabilitě se jako preventivní
opatření doporučuje, aby osoby se závažnou poruchou funkce ledvin byly sledovány s ohledem na
známky snížené tolerance.
Účinnost a bezpečnost u pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stadiu vyžadujícím dialýzu
Porucha funkce jater
Studie poruchy funkce jater byla provedena u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater
a u zdravých subjektů. Po podání jednorázové dávky 500 mg byly expozice mateřské látce a jejímu
aktivnímu metabolitu poruchou funkce jater vyšší 3,5násobněporuchou funkce jater bod 4.2
Další studie poruchy funkce jater byla provedena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a
u zdravých subjektů. Při jednorázové dávce 250 mg byla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
expozice mateřské látce metabolitu s normální funkcí jater. Kromě toho byl prodloužen poločas aktivního metabolitu, tj. průměrný
poločas byl 16,0 hodin u subjektů s těžkou poruchou jater v porovnání s hodnotou 5,47 hodin
u zdravých subjektů. Na základě těchto zjištění se použití telotristat-etiprátu u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka.
U potkanů byl při perorálních dávkách telotristat-etiprátu ≥ 1000 mg/kg/den pozorován pokles
serotoninu telotristátu nezměněny. Jde o přibližně 14násobek expozice u člověka doporučené dávce pro člověka aktivní metabolit LP-778902.
Ve 26týdenní studii opakovaných dávek na potkanech byla hladina žádného pozorovaného
nežádoucího účinku Jde o přibližně 0,4násobek expozice u člověka metabolit LP-778902. Při dávkách 200 a 500 mg/kg/den byla pozorována degenerace/nekróza
v neglandulárních a/nebo glandulárních částech žaludku a/nebo zvýšený výskyt proteinových kapiček
v glandulárních částech. Mikroskopické změny v gastrointestinálním traktu se během 4 týdnů
rekonvalescence vrátily do původního stavu. Relevance těchto nálezů v gastrointestinálním traktu pro
člověka není známa.
U psů byly při perorální dávce telotristat-etiprátu 200 mg/kg/den a 30 mg/kg/den, v uvedeném pořadí,
pozorovány poklesy hladin 5-HT a 5-HIAA v mozku. Jde o přibližně 21násobek expozice u člověka
aktivního metabolitu nebyly žádné poklesy hladin 5-HT a 5-HIAA v mozku pozorovány. Klinický
význam poklesu 5-HIAA v mozku se současným poklesem 5-HT v mozku nebo bez něj není znám.
Ve 39týdenní studii toxicity opakovaných dávek u psů byla NOAEL, stanovena ve výši
300 mg/kg/den. Klinické známky byly omezeny na zvýšení četnosti tekuté stolice při všech dávkách.
Jde o přibližně 20násobek expozice u člověka metabolit LP-778902.
Kancerogenní potenciál telotristat-etiprátu byl studován u transgenních myší v dávkách odpovídajících expozici aktivnímu metabolitu u myší přibližně 10-15násobně vyšší a
u potkanů přibližně 2-4,5násobně vyšší než je expozice u člověka při MRHD.
U potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na samčí ani samičí fertilitu. Prenatální vývoj
potkanů a králíků byl ovlivněn zvýšenou prenatální letalitou nicméně nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky na postnatální vývoj u potkanů. Hodnota
NOAEL pro parentální/ maternální/ prenatální a postnatální toxicitu je u potkanů 500 mg/kg/den, což
odpovídá 3 až 4násobku odhadované expozice aktivnímu metabolitu LP-778902 u člověka při MRHD. U králíků je hodnota NOAEL pro maternální a prenatální toxicitu 125 mg/kg/den, což
odpovídá 1,5 až 4násobku odhadované expozice aktivnímu metabolitu LP-778902 u člověka při MRHD.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Laktosa
Hyprolosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Potahová vrstva
Polyvinylalkohol Oxid titaničitý Makrogol 3350 Mastek
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
let
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/PCTFE/PVC/Al blistr
Blistry jsou baleny v papírové krabičce.
Velikosti balení po 90 a 180 potahovaných tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
SERB SAS
40 Avenue George V
75008 Paris
Francie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/17/EU/1/17/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18. září Datum posledního prodloužení registrace: 14. červen
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Tjoapack Netherlands B.V.
Nieuwe Donk 4879 AC Etten-Leur
Nizozemí
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
krabička
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Xermelo 250 mg potahované tablety
ethylis telotristas
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje telotristati etipras odpovídající ethylis telotristas 250 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktosu. Další informace viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovaná tableta
90 potahovaných tablet
180 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad z něj musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
SERB SAS
40 Avenue George V
75008 Paris
Francie
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/17/EU/1/17/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
xermelo
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
blist
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Xermelo 250 mg potahované tablety
ethylis telotristas
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
SERB SAS
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Xermelo 250 mg potahované tablety
ethylis telotristas
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Xermelo a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Xermelo užívat
3. Jak se přípravek Xermelo užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Xermelo uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Xermelo a k čemu se používá
Co je přípravek Xermelo
Tento léčivý přípravek obsahuje léčivou látku ethyl-telotristát.
K čemu se přípravek Xermelo používá
Tento léčivý přípravek se používá u dospělých se stavem nazývaným „karcinoidový syndrom“. Ten
nastává, když nádor nazývaný „neuroendokrinní nádor“ do krevního řečiště uvolňuje látku nazývanou
serotonin.
Lékař Vám tento léčivý přípravek předepíše, jestliže se průjem nedá zvládat injekcemi jiných léků
nazývaných „analogy somatostatinu“ byste měl
Jak přípravek Xermelo funguje
Pokud nádor uvolňuje do krevního řečiště příliš velká množství serotoninu, můžete mít průjem.
Tento léčivý přípravek funguje tak, že snižuje množství serotoninu vytvářené nádorem. To omezí
průjem.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Xermelo užívat
Neužívejte přípravek Xermelo
- jestliže jste alergický
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Xermelo se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
• jestliže máte onemocnění jater. To je proto, že tento přípravek se nedoporučuje u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater. V případě, že se Vaše potíže s játry považují za lehké nebo středně těžké,
Váš lékař může rozhodnout, že Vám sníží denní dávku přípravku Xermelo. Lékař bude také
sledovat Vaše játra.
• jestliže máte onemocnění ledvin v konečném stadiu nebo jste na dialýze, poraďte se se svým
lékařem. To je proto, že tento přípravek nebyl studován u pacientů s onemocněním ledvin
v konečném stadiu vyžadujícím dialýzu.
Sledujte nežádoucí účinky
Svého lékaře ihned informujte, pokud zaznamenáte některý z následujících příznaků, které naznačují,
že Vaše játra nemusí fungovat správně:
• pocit nevolnosti nebo nevolnost tmavá moč, žlutá kůže nebo bělmo očí, bolesti v pravé horní části břicha.
Lékař provede krevní testy, aby zkontroloval játra, a rozhodne, zda máte pokračovat v užívání léku.
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem:
• jestliže se během užívání tohoto léku cítíte sklesle, deprimováno běžné činnosti nebo pokud Vám nedělají radost, protože u pacientů užívajících telotristat byly
hlášeny deprese, depresivní nálada a snížený zájem.
• jestliže máte známky zácpy, protože telotristat snižuje frekvenci chození na stolici.
Testy
• Váš lékař Vám může před tím, než začnete užívat tento lék, provést krevní testy, a může je
provádět i během doby, kdy jej budete užívat. Bude je provádět kvůli kontrole normální funkce
jater.
Děti a dospívající
Tento přípravek se nedoporučuje u pacientů mladších 18 let. To proto, že nebyl u této věkové skupiny
studován.
Další léčivé přípravky a přípravek Xermelo
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívaljakým některé jiné léky fungují, a další léky mohou ovlivnit účinek přípravku Xermelo. To by mohlo
znamenat, že lékař bude muset změnit dávkulécích. Ty zahrnují:
• léky na průjem. Přípravek Xermelo a tyto léky snižují frekvenci chození na stolici a pokud se
užívají současně, mohou vyvolat silnou zácpu. Lékař Vám bude možná muset změnit dávku léků.
• léky používané k léčbě epilepsie, jako je kyselina valproová.
• léky používané k léčbě neuroendokrinního nádoru, jako je sunitinib nebo everolimus.
• léky používané k léčbě depresí, jako je bupropion nebo sertralin.
• léky používané k zamezení odmítnutí transplantátu, jako je cyklosporin.
• léky používané ke snížení hladin cholesterolu, jako je simvastatin.
• perorální antikoncepce, jako je ethinylestradiol.
• léky používané k léčbě vysokého krevního tlaku, jako je amlodipin.
• léky používané k léčbě některých typů rakoviny, jako je irinotekan, kapecitabin a flutamid.
• léky používané ke snížení pravděpodobnosti tvorby krevních sraženin, jako je prasugrel.
• oktreotid. Jestliže potřebujete léčbu podkožními injekcemi oktreotidu, musíte tuto injekci dostat
nejméně 30 minut po užití přípravku Xermelo.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Pokud jste těhotná nebo pokud byste mohla otěhotnět, nesmíte užívat tento lék. Není známo, jaký vliv
by telotristat mohl mít na Vaše dítě.
Ženy musí během užívání tohoto přípravku užívat spolehlivou antikoncepci.
Pokud užíváte přípravek Xermelo, nesmíte kojit, protože tento lék se může dostat do těla dítěte a může
dítě poškodit.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Xermelo může mít malý vliv na schopnost řídit dopravní prostředky nebo používat nástroje
nebo obsluhovat stroje. Pokud cítíte únavu, musíte předtím, než budete řídit dopravní prostředky nebo
používat nástroje nebo obsluhovat stoje, vyčkat, dokud se nebudete cítit lépe.
Přípravek Xermelo obsahuje laktosu.
Přípravek Xermelo obsahuje laktosu cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.
Přípravek Xermelo obsahuje sodík.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se přípravek Xermelo užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Kolik přípravku máte užívat
Doporučená dávka je jedna tableta 750 mg za 24 hodin.
Váš lékař rozhodne jak dlouho budete přípravek Xermelo užívat.
Jestliže máte potíže s játry, lékař může rozhodnout, že Vám sníží denní dávku přípravku Xermelo.
Jak se přípravek užívá
• Přípravek vždy užívejte s jídlem.
• Během užívání přípravku Xermelo byste měl
Jestliže jste užilMůžete mít pocit nevolnosti nebo nevolnost, můžete mít průjem nebo bolest žaludku. Poraďte se
s lékařem. Balení léku vezměte s sebou.
Jestliže jste zapomnělJestliže zapomenete užít dávku, užijte další v obvyklou dobu a zapomenutou dávku vynechejte.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalNepřestávejte užívat přípravek Xermelo bez porady s lékařem.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Informujte ihned svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících nežádoucích účinků:
• pocit nevolnosti nebo nevolnost, abnormálně tmavá moč, žlutá kůže nebo bělmo očí, bolest v pravé
horní části břicha. Může jít o známky toho, že játra nefungují správně. To lze rovněž prokázat
změněnými výsledky krevních testů, jako je zvýšení jaterních enzymů: gamaglutamyltransferázy
Další nežádoucí účinky
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže zaznamenáte některý z následujících
nežádoucích účinků:
Velmi časté nežádoucí účinky • bolest břicha
• pocit únavy nebo slabosti
• pocit na zvracení
Časté nežádoucí účinky • plynatost
• horečka
• bolest hlavy
• zácpa
• nafouklé břicho
• snížení chuti k jídlu
• otok • deprese, můžete pociťovat snížené sebevědomí, nedostatek motivace, smutek nebo špatnou náladu
Méně časté nežádoucí účinky • tuhá spečená stolice bledou kůži bolesti žaludku, zejména po jídle, nebo snížení množství odcházející vody Informujte ihned svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících nežádoucích účinků:
• Potíže s dýcháním, rychlý srdeční tep, horečka, inkontinence zmatenost, závrať nebo neklid.
Pokud zaznamenáte některý z výše uvedených nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Xermelo uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Xermelo obsahuje
- Léčivou látkou je ethylis telotristas. Jedna potahovaná tableta obsahuje telotristati etipras
odpovídající ethylis telotristas 250 mg.
- Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety: laktosa hyprolosa, sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý.
Potahová vrstva: polyvinylalkohol mastek
Jak přípravek Xermelo vypadá a co obsahuje toto balení
Tablety jsou bílé až téměř bílé, potahované, oválného tvaru. Každá tableta je přibližně 17 mm dlouhá a
7,5 mm široká, na jedné straně s vyraženým „T-E“ a na druhé s vyraženým „250“. Tablety jsou baleny
v blistrech z PVC/PCTFE/PVC/Al. Blistry jsou baleny v papírové krabičce.
Papírové krabičky po 90 a 180 tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci
SERB SAS
40 Avenue George V
75008 Paris
Francie
Výrobce
Tjoapack Netherlands B.V.
Nieuwe Donk 4879 AC Etten-Leur
Nizozemí
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Xermelo 250 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje telotristati etipras odpovídající ethylis telotristas 250 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 168 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Bílé až téměř bílé oválné potahované tablety straně s vyraženým „T-E“ a na druhé straně s vyraženým „250“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Xermelo je indikován k léčbě průjmu při karcinoidovém syndromu, a to v kombinaci
s léčbou analogem somatostatinu dostatečná.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka je 250 mg třikrát denně.
Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne během 12 týdnů léčby.
Pokud je pacient během této doby bez odpovědi, doporučuje se přehodnotit přínos pokračování
v léčbě.
Na základě pozorované vysoké interindividuální variability nelze vyloučit kumulaci u skupiny
pacientů s karcinoidovým syndromem. Proto se nedoporučuje užívání vyšších dávek
Vynechané dávky
Pokud pacient vynechá dávku, má užít další dávky v následující plánovanou dobu. Pacienti nesmějí
užívat dvojitou dávku, aby nahradili vynechanou dávku.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů nejsou dostupná žádná zvláštní doporučení ohledně dávkování
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin, kteří nevyžadují
dialýzu pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin byli sledováni s ohledem na známky snížené tolerance.
Užívání přípravku Xermelo u pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stadiu vyžadujícím
dialýzu přípravku Xermelo u těchto pacientů nebyla stanovena.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater snížit dávku na 250 mg dvakrát denně. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater
Podávání telotristatu se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
Pediatrická populace
Použití telotristatu v indikaci karcinoidového syndromu u pediatrické populace není relevantní.
Způsob podání
Perorální podání
Přípravek Xermelo se má užívat s jídlem
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvýšení jaterních enzymů
V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení jaterních enzymů se doporučuje laboratorní sledování jaterních enzymů před léčbou a během léčby telotristatem.
U pacientů s poruchou funkce jater se doporučuje kontinuální sledování s ohledem na nežádoucí
účinky a zhoršení funkce jater.
U pacientů, u kterých se vyvinou příznaky naznačující poruchu funkce jater, je nutné testování
jaterních enzymů a při podezření na poškození jater je nutno telotristat vysadit. V léčbě telotristatem
nelze pokračovat, pokud se poškození jater nevysvětlí jinou příčinou.
Zácpa
Telotristat snižuje frekvenci defekací Pokud se rozvine zácpa, je nutno přehodnotit podávání telotristatu a další současné léčby ovlivňující
motilitu střev.
Depresivní poruchy
V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly u některých pacientů léčených telotristatem
hlášeny deprese, depresivní nálada nebo snížení zájmu svým lékařům hlásili všechny příznaky deprese, depresivní nálady nebo sníženého zájmu.
Pomocné látky
Laktosa
Přípravek Xermelo obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, hereditárním deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento
přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinek jiných léčivých přípravků na přípravek Xermelo
Krátkodobě působící oktreotid
Současné podávání krátkodobě působícího oktreotidu s přípravkem Xermelo významně snížilo
systémovou expozici ethyl-telotristátu a telotristatu, jeho aktivnímu metabolitu současně s užíváním přípravku Xermelo vyžaduje léčba krátkodobě působícím oktreotidem, má být
krátkodobě působící oktreotid podán nejméně 30 minut po podání přípravku Xermelo.
Inhibitory karboxylesterázy 2 Hodnota IC50 pro inhibici metabolismu ethyl-telotristátu prostřednictvím CES2 loperamidem byla
5,2 μM přičemž nebylo prokázáno snížení bezpečnosti.
Účinek přípravku Xermelo na jiné léčivé přípravky
Substráty CYP2BIn vitro telotristat indukoval CYP2B6 účinnost léčivých přípravků, které jsou substráty CYP2B6 sertralinuúčinnosti.
Substráty CYP3ASoučasné podávání přípravku Xermelo může snížit účinnost léčivých přípravků, které jsou substráty
CYP3A4 cyklosporinu...suboptimální účinnosti.
Substráty karboxylesterázy 2 Souběžné použití přípravku Xermelo může změnit expozici léčivým přípravkům, které jsou substráty
CES2 nevyhnutelné, sledujte pro suboptimální účinnost a nežádoucí účinky.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy v plodném věku
Ženám v plodném věku se má doporučit, aby během léčby telotristatem používaly odpovídající
antikoncepci.
Těhotenství
Údaje o podávání ethyl-telotristátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se ethyl-telotristát a jeho metabolit vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko
pro kojené novorozence /děti nelze vyloučit. Přípravek Xermelo se nemá užívat v období kojení.
Fertilita
Nebyly provedeny žádné studie týkající se účinku telotristatu na plodnost u lidí. Ve studiích na
zvířatech neměl telotristat vliv na fertilitu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Xermelo má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání telotristatu se
může objevit únava. Pacientům, kteří pociťují únavu, se má doporučit, aby se vyhnuli řízení nebo
obsluhování strojů, dokud příznaky neustoupí
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů léčených telotristatem byly bolest břicha zvýšení gamaglutamyltransferázy Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem vedoucím k vysazení telotristatu byla bolest břicha u 7,1 %
pacientů
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v souhrnném souboru bezpečnostních údajů u pacientů s karcinoidovým syndromem, léčených ethyl-telotristátem v dávce 250 mg třikrát denně
v kombinaci s léčbou SSA v placebem kontrolovaných klinických studiích. Nežádoucí účinky jsou
uvedeny podle třídy orgánových systémů MedDRA a podle četnosti za použití následující konvence:
velmi časté <1/1000četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1 – nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených přípravkem Xermelo
Třída orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté
Poruchy metabolismu
a výživy
Snížení chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy Deprese, depresivní
nálada
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břichaa, nauzea Břišní distenze,
zácpa,
flatulence
Fekalomc, střevní
obstrukce
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení
gamaglutamyltransferázyb
Zvýšení
alaninaminotransferázy
aspartátaminotransferázy
zvýšení alkalické
fosfatázy
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava Periferní edém,
pyrexie
a Bolest břicha b Zvýšení gamaglutamyltransferázy gamaglutamyltransferáza, a abnormální funkční jaterní test/ zvýšení jaterních enzymů kvůli nimž byla
gamaglutamyltransferáza zvýšenac Fekalom byl pozorován pouze v klinické studii při dávkování 500 mg třikrát denně doporučené dávky
Popis vybraných nežádoucích účinků
Zvýšení jaterních enzymů
U pacientů léčených telotristatem byla hlášena zvýšení ALT >3násobek horního limitu normálu
zvýšení nebyla spojena se současnými zvýšeními celkového sérového bilirubinu. Zvýšení byla
převážně reverzibilní po vysazení nebo snížení dávky, popřípadě při udržovací léčbě stejnou dávkou
vymizela. Ohledně klinické léčby zvýšených jaterních enzymů viz bod 4.4.
Gastrointestinální poruchy
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených ethyl-telotristátem v dávce 250 mg
3krát denně byla bolest břicha hlášena u 7,1 % pacientů pacientů ve skupině s placebem dostávali ethyl-telotristát 250 mg a u 1,4 % pacientů ve skupině s placebem byla mírných nebo středně závažných a léčbu hodnoceným léčivem neomezovala.
Zácpa byla hlášena u 5,7 % pacientů u 4,2 % pacientů bezpečnost
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.*
4.9 Předávkování
Příznaky
S předávkováním telotristatem u lidí jsou jen omezené klinické zkušenosti. U zdravých subjektů, které
užily jednu dávku 1500 mg ve studii fáze 1 byly hlášeny gastrointestinální poruchy včetně nauzey,
průjmu, bolesti břicha, zácpy a zvracení.
Léčba
Léčba předávkování má zahrnovat obecnou léčbu příznaků.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, trávicí trakt a metabolismus,
různá léčiva, ATC kód: A16AX
Mechanismus účinku
Jak proléčivo hydroxyláz rozhodující roli při regulaci několika významných fyziologických procesů, včetně sekrece, motility,
zánětu a čití v gastrointestinálním traktu, přičemž u pacientů s karcinoidovým syndromem je jeho
sekrece nadměrná. Inhibicí periferní TPH1 snižuje telotristat tvorbu serotoninu a tím mírní příznaky
spojené s karcinoidovým syndromem.
Farmakodynamické účinky
Ve studiích fáze 1 vedlo podávání ethyl-telotristátu zdravým subjektům jednou denně až 500 mg třikrát denněvýchozích hodnot celkového serotoninu v krvi a kyseliny 5-hydroxyindoloctové 24 hodin.
U pacientů s karcinoidovým syndromem vedl telotristat ke snížením u5-HIAA se studie TELESTAR a informací o studii TELECASTvýznamné snížení u5-HIAA v porovnání s placebem pozorováno u ethyl-telotristátu v dávce 250 mg
třikrát denně.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost telotristatu při léčbě karcinoidového syndromu u pacientů s metastazujícími
neuroendokrinními nádory léčených SSA byla stanovena ve 12týdenní, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované, randomizované, multicentrické studii fáze 3 u dospělých pacientů, která zahrnovala
36týdenní prodloužení, během něhož byli všichni pacienti léčeni telotristatem v open-label režimu
Celkem 135 pacientů bylo hodnoceno s ohledem na účinnost. Průměrný věk byl 64 let 88 letneuroendokrinní nádory a karcinoidový syndrom. Byli léčení SSA a měli ≥4 BM denně.
Studie zahrnovala 12týdenní období dvojitě zaslepené léčby pacienti zpočátku dostávali placebo telotristát 500 mg; n=45léčivého přípravku bylo požadováno, aby v průběhu DBT byli na stabilní dávce dlouhodobě působícího SSA. Přípravek
Xermelo se užíval v době 15 minut před jídlem nebo do 1 hodiny po jídle.
Tabulka 2: odpověď měřená defekací Parametr Placebo ethyl-telotristát 250 mg
3x denně
Výchozí počet
defekací/den
Počet pacientů 45 Výchozí průměr Primární cílový
parametr: změna
počtu defekací/den
v průměru za týdnů
Počet pacientů 45 Průměrná změna za
12 týdnů: průměr
˗0,6 ANCOVAa
Průměrný rozdíl
metodou nejmenších
čtverců
--- -0,97,5% CL pro rozdíl --- -1,16; -0,Hodnota p --- 0,Procento pacientů
s trvalou odpovědíb
Počet pacientů 45 Respondéři, n CL=konfidenční limit; SD=standardní odchylka.
a. Analýza kovariance zahrnující stratifikaci podle léčebné skupiny a 5-HIAA v moči při
randomizaci jako fixní efekt, a výchozí počet defekací jako fixní kovariát.
b. Definováno jako podíl respondérů s ≥30% snížením denního počtu defekací po ≥50 % doby
DBT.
c. p=0,
Tam, kde je pozorován plný účinek telotristatu s nejméně 30% snížením počtu defekací 51 %
Ve 12týdenním období DBT studie bylo průměrné týdenní snížení četnosti defekací při léčbě
telotristatem pozorováno již po 3 týdnech, přičemž k největšímu snížení v porovnání s placebem došlo
během posledních 6 týdnů DBT období
Obrázek 1 – Průměrná změna počtu defekací oproti výchozí hodnotě podle týdne trvání studie
v průběhu DBT, populace intent-to-treat
Podíly pacientů hlásících snížení četnosti defekací za den oproti výchozím hodnotám - Pacienti s průměrným snížením nejméně o 1 defekaci denně: 66,7 % 31,1 % - Pacienti s průměrným snížením nejméně o 1,5 defekace denně: 46,7 % a 20,0 % - Pacienti s průměrným snížením nejméně o 2 defekace denně: 33,3 % 4,4 %
Tabulka 3: výchozí hodnoty vylučování u5-HIAA a hodnoty ve 12. týdnu Parametr Placebo Ethyl-telotristát
250 mg 3x denně
Výchozí hodnota
vylučování u5-HIAA
Počet pacientů 44 Výchozí průměra Procento změny
výchozích hodnot
exkrece u5-HIAA
Počet pacientů 28 Procento změny po týdnech: průměr Odhad rozdílu v léčbě
-53,4 c
CL=konfidenční limit; SD=standardní odchylka; u5-HIAA = kyselina 5-hydroxyindoloctová
v moči.
a. Výchozí údaje pro všechny pacienty na začátku sledování
b. Statistické testy použily blokovaný dvouvýběrový Wilcoxonův test stratifikovaný podle stratifikace u5-HIAA při randomizaci. Hodnoty CL byly založeny na
Hodges-Lehmannově odhadu k mediánu párovanému rozdílu.
c. p<0,001
Mezi léčebnými skupinami nebyl v cílových parametrech zrudnutí a bolesti břicha žádný významný
rozdíl.
Post-hoc analýza prokázala, že průměrný denní počet injekcí krátkodobě působících SSA použitých
jako záchranná léčba v průběhu 12týdenního DBT období byl 0,3 ve skupině léčené ethyl-telotristátem
v dávce 250 mg a 0,7 ve skupině léčené placebem.
Byla provedena předem specifikovaná podstudie spočívající ve výstupním rozhovoru s pacienty, která
u 35 pacientů hodnotila relevanci a klinický smysl zlepšení příznaků. Otázky byly kladeny účastníkům
zaslepené studie s cílem dále charakterizovat stupeň změny zaznamenané v průběhu studie. pacientů bylo „velmi spokojeno“, přičemž všichni užívali telotristat. Podíly pacientů, kteří byli „velmi
spokojeni“, byly 0/9
Celkem 18 pacientů do 36týdenní open-label prodloužené fáze, kdy všichni pacienti byli titrováni na vyšší dávku ethyl-
telotristátu
Ve studii fáze 3 s podobným uspořádáním účinnost. Průměrný věk byl 63 let Všichni pacienti měli dobře diferencovaný metastazující neuroendokrinní nádor s karcinoidovým
syndromem. Většina pacientů léčeni SSA.
Primární cílovým parametrem hodnocení bylo procento změny výchozích hodnot u5-HIAA za týdnů. Průměrná výchozí hodnota vylučování u5-HIAA byla 69,1 mg/24 hodin ve skupině léčené
250 mg hodnot vylučování u5-HIAA po 12 týdnech bylo +97,7 % ve skupině léčené placebem versus -33,2 %
ve skupině léčené 250 mg.
Průměrná výchozí hodnota počtu defekací za den byla 2,2 ve skupině léčené placebem skupině léčené 250 mg v průměru +0,1 ve skupině léčené placebem a -0,5 ve skupině léčené 250 mg. U ethyl-telotristátu
v dávce 250 mg bylo prokázáno, že konzistence stolice měřená pomocí bristolské škály typů stolice se
v porovnání s placebem zlepšila. Ve skupině léčené ethyl-telotristátem v dávce 250 mg mělo
přetrvávající odpověď léčené placebem
Dlouhodobá bezpečnost a snášenlivost telotristatu byla hodnocena v nepivotní multicentrické, otevřené, dlouhodobě prodloužené studii fáze 3. Pacienti, kteří se zúčastnili kterékoli
studie fáze 2 nebo 3 pro přípravek Xermelo týkající se karcinoidového syndromu mohli vstoupit do
studie při stejné dávce a režimu, jaký byl určen v jejich původní studii, po dobu léčby nejméně týdnů. Nebyly identifikovány žádné nové významné bezpečnostní signály.
Sekundárním cílem této studie bylo vyhodnotit změny v kvalitě života pacientů léčby. QOL byla v průběhu studie obecně stabilní.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Xermelo u všech podskupin pediatrické populace při léčbě karcinoidového syndromu
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika ethyl-telotristátu a jeho aktivního metabolitu byla charakterizována u zdravých
dobrovolníků a pacientů s karcinoidovým syndromem.
Absorpce
Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům se ethyl-telotristát rychle absorboval a byl téměř úplně
přeměněn na aktivní metabolit. Maximální plasmatické koncentrace ethyl-telotristátu byly dosaženy za
0,53 až 2,00 hodiny po perorálním podání a maximální plasmatické koncentrace aktivního metabolitu
za 1,50 až 3,00 hodiny po perorálním podání. Po podání jednotlivé dávky 500 mg ethyl-telotristátu
hodnota Cmax 4,4 ng/ml a AUC0-inf 6,23 ng.h/ml. Pro telotristat byla průměrná hodnota Cmax 610 ng/ml
a AUC0-inf 2320 ng.h/ml.
U pacientů s karcinoidovým syndromem léčených dlouhodobě působícím SSA rovněž došlo k rychlé
konverzi ethyl-telotristátu na jeho aktivní metabolit. V rámci celkové farmakokinetiky byla
pozorována vysoká variabilita aktivního metabolitu. Průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů ethyl-telotristátu a aktivního
metabolitu se mezi 24. a 48. týdnem zdály nezměněné, což naznačuje, že rovnovážného stavu bylo
dosaženo ve 24. týdnu nebo dříve.
Vliv potravy
Ve studii vlivu potravy vedlo podávání ethyl-telotristátu v dávce 500 mg s vysoce tučným jídlem
k vyšší expozici mateřské látce o 272 % a AUC0-∞ o 264 %vyšší o 47 %, AUC0-tlast o 32 % a AUC0-∞ o 33 %
Distribuce
Jak ethyl-telotristát, tak jeho aktivní metabolit jsou z > 99 % navázány na proteiny lidské plasmy.
Biotransformace
Po perorálním podání prochází ethyl-telotristát hydrolýzou na aktivní a hlavní metabolit
zprostředkovanou karboxylesterázami. Jediným metabolitem telotristatu trvale tvořil > 10 % celkové plazmatické koncentrace látek vztahujících se k léčivu, byl jeho oxidační
dekarboxylovaný deaminovaný metabolit LP-951757. Ve studii rovnováhy činila systémová expozice
LP-951757 okolo 35 % systémové expozice telotristatu
Interakce
Cytochromy
CYP2B
In vitro telotristat podobný jako u pozitivní kontroly
CYP3A
Na základě zjištění in vitro nebylo prokázáno, že by ethyl-telotristát a jeho aktivní metabolit byly
induktory CYP3A4 při systémově významných koncentracích. Vzhledem k nízké rozpustnosti in vitro
nebyl potenciál ethyl-telotristátu jako induktoru CYP3A4 hodnocen při koncentracích očekávaných na
úrovni střeva.
In vitro se ethyl-telotristát účastní allosterické interakce s CYP3A4, což má za následek současnou
sníženou přeměnu midazolamu na 1'-OH-MDZ a zvýšenou přeměnu na 4-OH-MDZ.
V klinické studii lékových interakcí podávaného midazolamu signifikantně snížena midazolamu po 5 dnech léčby ethyl-telotristátem v dávce 500 mg 3krát denně doporučené dávkyo 48 %, v porovnání s podáním samotného midazolamu. Průměrné hodnoty Cmax pro aktivní metabolit,
1’-hydroxymidazolam, se také snížily, a to o 34 %, a AUC0-inf o 48 %.
Ostatní CYP
Na základě zjištění in vitro se neočekávají žádné klinicky relevantní interakce s ostatními cytochromy
P450.
Karboxylesterázy
Hodnota IC50 pro inhibici metabolismu ethyl-telotristátu prostřednictvím CES2 loperamidem byla
5,2 μM In vitro ethyl-telotristát inhiboval CES2, přičemž IC50 byla přibližně 0,56 μM.
Nosiče
P-glykoprotein
In vitro ethyl-telotristát inhiboval P-gp, ale jeho aktivní metabolit v klinicky relevantních
koncentracích nepůsobil inhibici.
Ethyl-telotristát inhiboval transport zprostředkovaný MRP-2 Ve specifické DDI studii se po podání jednotlivé perorální dávky 180 mg fexofenadinu současně
s dávkou 500 mg ethyl-telotristátu 3krát denně pozorovaného malého zvýšení nejsou klinický významné interakce se substráty P-gp a MRP-pravděpodobné.
Breast cancer resistance protein
In vitro ethyl-telotristát inhiboval BCRP neprokázal významnou inhibici aktivity BCRP inhibici BCRP se považuje za nízký.
Ostatní nosiče
Na základě zjištění in vitro se neočekávají žádné klinicky relevantní interakce s ostatními nosiči.
Krátkodobě působící oktreotid
Studie zkoumající účinek krátkodobě působícího oktreotidu subkutánně po 8 hodináchnormálních zdravých dobrovolníků ukázala 86%, respektive 81% snížení geometrického průměru Cmax
a AUC0-tlast ethyl-telotristátu randomizované multicentrické klinické studii trvající 12 týdnů u dospělých pacientů s karcinoidovým
syndromem léčených dlouhodobě působícím SSA nebylo pozorováno snížení expozice.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Látky snižující aciditu
Ukázalo se, že při současném užívání telotristat-etiprátu látek snižujících aciditu telotristátu, zatímco AUC aktivního metabolitu rychle přeměňuje na aktivní metabolit, který má > 25krát vyšší aktivitu než ethyl-telotristát, při
současném užívání přípravku Xermelo s látkami snižujícími aciditu se nevyžaduje úprava dávky.
Eliminace
Po jedné perorální dávce 500 mg 14C-ethyl-telotristátu bylo zachyceno přibližně 93 % dávky. Většina
byla eliminována do stolice.
Ethyl-telotristát a telotristat vykazují nízkou míru renální eliminace po perorálním podání vylučuje méně než 1 % dávkyPo jedné perorální dávce 250 mg ethyl-telotristátu u zdravých dobrovolníků byly koncentrace ethyl-
telotristátu v moči blízko hranice nebo pod hranicí kvantifikace telotristatu byla 0,126 l/h.
Zdánlivý biologický poločas ethyl-telotristátu u normálních zdravých dobrovolníků byl po jedné
perorální dávce 500 mg 14C-ethyl-telotristátu přibližně 0,6 hodiny a zdánlivý biologický poločas jeho
aktivního metabolitu byl 5 hodin. Po podávání 500 mg třikrát denně byl zdánlivý terminální
biologický poločas přibližně 11 hodin.
Linearita/nelinearita
U pacientů léčených dávkou 250 mg 3krát denně byla pozorována slabá akumulace hladin telotristatu
s mediánem míry akumulace, stanoveným na základě AUC0-4h, 1,55 [minimum, 0,25; maximum, 5,00;
n=11; 12. týden], s vysokou interindividuální variabilitou dávkou 500 mg 3krát denně stanovený na základě AUC0-4h, 1,095 [minimum, 0,274; maximum, 11,46; n=16; 24. týden], s vysokou
interindividuální variabilitou Na základě pozorované vysoké interindividuální variability nelze vyloučit kumulaci u skupiny
pacientů s karcinoidovým syndromem.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Vliv věku na farmakokinetiku ethyl-telotristátu a jeho aktivního metabolitu nebyl jednoznačně
vyhodnocen. U starších osob nebyla provedena žádná specifická studie.
Porucha funkce ledvin
Byla provedena studie, která měla zjistit vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku jedné dávky
250 mg ethyl-telotristátu. Do studie bylo zařazeno 8 osob se závažnou až středně závažnou poruchou
funkce ledvin nevyžadující dialýzu [eGFR ≤ 33 ml/min při screeningu a ≤40 ml/min v den před
podáním dávky] a 8 osob s žádnou až lehkou poruchou funkce ledvin [eGFR ≥ 88 ml/min při
screeningu a ≥83 ml/min v den před podáním dávky].
U osob se závažnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno zvýšení
expozice s lehkou poruchou funkce ledvin.
Variabilita hlavních plazmatických farmakokinetických parametrů LP-778902 byla vyšší u osob se
závažnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin, přičemž hodnota CV% se pohybovala u osob
se závažnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin od 53,3 % pro Cmax do 77,3 % pro AUC
v porovnání s hodnotami 45,4 % pro Cmax a 39,7 % pro AUC u osob s žádnou až lehkou poruchou.
Podání jedné dávky 250 mg bylo u osob se závažnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin
dobře tolerováno.
Závažná až středně závažná porucha funkce ledvin celkově nevedla ke klinicky významné změně
farmakokinetického profilu nebo bezpečnosti ethyl-telotristátu a jeho metabolitu telotristatu.
U pacientů s lehkou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin, kteří nevyžadují
dialýzu, proto není nutná úprava dávky. Vzhledem k pozorované vysoké variabilitě se jako preventivní
opatření doporučuje, aby osoby se závažnou poruchou funkce ledvin byly sledovány s ohledem na
známky snížené tolerance.
Účinnost a bezpečnost u pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stadiu vyžadujícím dialýzu
Porucha funkce jater
Studie poruchy funkce jater byla provedena u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater
a u zdravých subjektů. Po podání jednorázové dávky 500 mg byly expozice mateřské látce a jejímu
aktivnímu metabolitu poruchou funkce jater vyšší 3,5násobněporuchou funkce jater bod 4.2
Další studie poruchy funkce jater byla provedena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a
u zdravých subjektů. Při jednorázové dávce 250 mg byla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
expozice mateřské látce metabolitu s normální funkcí jater. Kromě toho byl prodloužen poločas aktivního metabolitu, tj. průměrný
poločas byl 16,0 hodin u subjektů s těžkou poruchou jater v porovnání s hodnotou 5,47 hodin
u zdravých subjektů. Na základě těchto zjištění se použití telotristat-etiprátu u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka.
U potkanů byl při perorálních dávkách telotristat-etiprátu ≥ 1000 mg/kg/den pozorován pokles
serotoninu telotristátu nezměněny. Jde o přibližně 14násobek expozice u člověka doporučené dávce pro člověka aktivní metabolit LP-778902.
Ve 26týdenní studii opakovaných dávek na potkanech byla hladina žádného pozorovaného
nežádoucího účinku Jde o přibližně 0,4násobek expozice u člověka metabolit LP-778902. Při dávkách 200 a 500 mg/kg/den byla pozorována degenerace/nekróza
v neglandulárních a/nebo glandulárních částech žaludku a/nebo zvýšený výskyt proteinových kapiček
v glandulárních částech. Mikroskopické změny v gastrointestinálním traktu se během 4 týdnů
rekonvalescence vrátily do původního stavu. Relevance těchto nálezů v gastrointestinálním traktu pro
člověka není známa.
U psů byly při perorální dávce telotristat-etiprátu 200 mg/kg/den a 30 mg/kg/den, v uvedeném pořadí,
pozorovány poklesy hladin 5-HT a 5-HIAA v mozku. Jde o přibližně 21násobek expozice u člověka
aktivního metabolitu nebyly žádné poklesy hladin 5-HT a 5-HIAA v mozku pozorovány. Klinický
význam poklesu 5-HIAA v mozku se současným poklesem 5-HT v mozku nebo bez něj není znám.
Ve 39týdenní studii toxicity opakovaných dávek u psů byla NOAEL, stanovena ve výši
300 mg/kg/den. Klinické známky byly omezeny na zvýšení četnosti tekuté stolice při všech dávkách.
Jde o přibližně 20násobek expozice u člověka metabolit LP-778902.
Kancerogenní potenciál telotristat-etiprátu byl studován u transgenních myší v dávkách odpovídajících expozici aktivnímu metabolitu u myší přibližně 10-15násobně vyšší a
u potkanů přibližně 2-4,5násobně vyšší než je expozice u člověka při MRHD.
U potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na samčí ani samičí fertilitu. Prenatální vývoj
potkanů a králíků byl ovlivněn zvýšenou prenatální letalitou nicméně nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky na postnatální vývoj u potkanů. Hodnota
NOAEL pro parentální/ maternální/ prenatální a postnatální toxicitu je u potkanů 500 mg/kg/den, což
odpovídá 3 až 4násobku odhadované expozice aktivnímu metabolitu LP-778902 u člověka při MRHD. U králíků je hodnota NOAEL pro maternální a prenatální toxicitu 125 mg/kg/den, což
odpovídá 1,5 až 4násobku odhadované expozice aktivnímu metabolitu LP-778902 u člověka při MRHD.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Laktosa
Hyprolosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Potahová vrstva
Polyvinylalkohol Oxid titaničitý Makrogol 3350 Mastek
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
let
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/PCTFE/PVC/Al blistr
Blistry jsou baleny v papírové krabičce.
Velikosti balení po 90 a 180 potahovaných tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
SERB SAS
40 Avenue George V
75008 Paris
Francie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/17/EU/1/17/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18. září Datum posledního prodloužení registrace: 14. červen
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Tjoapack Netherlands B.V.
Nieuwe Donk 4879 AC Etten-Leur
Nizozemí
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
krabička
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Xermelo 250 mg potahované tablety
ethylis telotristas
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje telotristati etipras odpovídající ethylis telotristas 250 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktosu. Další informace viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovaná tableta
90 potahovaných tablet
180 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad z něj musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
SERB SAS
40 Avenue George V
75008 Paris
Francie
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/17/EU/1/17/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
xermelo
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
blist
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Xermelo 250 mg potahované tablety
ethylis telotristas
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
SERB SAS
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Xermelo 250 mg potahované tablety
ethylis telotristas
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Xermelo a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Xermelo užívat
3. Jak se přípravek Xermelo užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Xermelo uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Xermelo a k čemu se používá
Co je přípravek Xermelo
Tento léčivý přípravek obsahuje léčivou látku ethyl-telotristát.
K čemu se přípravek Xermelo používá
Tento léčivý přípravek se používá u dospělých se stavem nazývaným „karcinoidový syndrom“. Ten
nastává, když nádor nazývaný „neuroendokrinní nádor“ do krevního řečiště uvolňuje látku nazývanou
serotonin.
Lékař Vám tento léčivý přípravek předepíše, jestliže se průjem nedá zvládat injekcemi jiných léků
nazývaných „analogy somatostatinu“ byste měl
Jak přípravek Xermelo funguje
Pokud nádor uvolňuje do krevního řečiště příliš velká množství serotoninu, můžete mít průjem.
Tento léčivý přípravek funguje tak, že snižuje množství serotoninu vytvářené nádorem. To omezí
průjem.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Xermelo užívat
Neužívejte přípravek Xermelo
- jestliže jste alergický
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Xermelo se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
• jestliže máte onemocnění jater. To je proto, že tento přípravek se nedoporučuje u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater. V případě, že se Vaše potíže s játry považují za lehké nebo středně těžké,
Váš lékař může rozhodnout, že Vám sníží denní dávku přípravku Xermelo. Lékař bude také
sledovat Vaše játra.
• jestliže máte onemocnění ledvin v konečném stadiu nebo jste na dialýze, poraďte se se svým
lékařem. To je proto, že tento přípravek nebyl studován u pacientů s onemocněním ledvin
v konečném stadiu vyžadujícím dialýzu.
Sledujte nežádoucí účinky
Svého lékaře ihned informujte, pokud zaznamenáte některý z následujících příznaků, které naznačují,
že Vaše játra nemusí fungovat správně:
• pocit nevolnosti nebo nevolnost tmavá moč, žlutá kůže nebo bělmo očí, bolesti v pravé horní části břicha.
Lékař provede krevní testy, aby zkontroloval játra, a rozhodne, zda máte pokračovat v užívání léku.
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem:
• jestliže se během užívání tohoto léku cítíte sklesle, deprimováno běžné činnosti nebo pokud Vám nedělají radost, protože u pacientů užívajících telotristat byly
hlášeny deprese, depresivní nálada a snížený zájem.
• jestliže máte známky zácpy, protože telotristat snižuje frekvenci chození na stolici.
Testy
• Váš lékař Vám může před tím, než začnete užívat tento lék, provést krevní testy, a může je
provádět i během doby, kdy jej budete užívat. Bude je provádět kvůli kontrole normální funkce
jater.
Děti a dospívající
Tento přípravek se nedoporučuje u pacientů mladších 18 let. To proto, že nebyl u této věkové skupiny
studován.
Další léčivé přípravky a přípravek Xermelo
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívaljakým některé jiné léky fungují, a další léky mohou ovlivnit účinek přípravku Xermelo. To by mohlo
znamenat, že lékař bude muset změnit dávkulécích. Ty zahrnují:
• léky na průjem. Přípravek Xermelo a tyto léky snižují frekvenci chození na stolici a pokud se
užívají současně, mohou vyvolat silnou zácpu. Lékař Vám bude možná muset změnit dávku léků.
• léky používané k léčbě epilepsie, jako je kyselina valproová.
• léky používané k léčbě neuroendokrinního nádoru, jako je sunitinib nebo everolimus.
• léky používané k léčbě depresí, jako je bupropion nebo sertralin.
• léky používané k zamezení odmítnutí transplantátu, jako je cyklosporin.
• léky používané ke snížení hladin cholesterolu, jako je simvastatin.
• perorální antikoncepce, jako je ethinylestradiol.
• léky používané k léčbě vysokého krevního tlaku, jako je amlodipin.
• léky používané k léčbě některých typů rakoviny, jako je irinotekan, kapecitabin a flutamid.
• léky používané ke snížení pravděpodobnosti tvorby krevních sraženin, jako je prasugrel.
• oktreotid. Jestliže potřebujete léčbu podkožními injekcemi oktreotidu, musíte tuto injekci dostat
nejméně 30 minut po užití přípravku Xermelo.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Pokud jste těhotná nebo pokud byste mohla otěhotnět, nesmíte užívat tento lék. Není známo, jaký vliv
by telotristat mohl mít na Vaše dítě.
Ženy musí během užívání tohoto přípravku užívat spolehlivou antikoncepci.
Pokud užíváte přípravek Xermelo, nesmíte kojit, protože tento lék se může dostat do těla dítěte a může
dítě poškodit.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Xermelo může mít malý vliv na schopnost řídit dopravní prostředky nebo používat nástroje
nebo obsluhovat stroje. Pokud cítíte únavu, musíte předtím, než budete řídit dopravní prostředky nebo
používat nástroje nebo obsluhovat stoje, vyčkat, dokud se nebudete cítit lépe.
Přípravek Xermelo obsahuje laktosu.
Přípravek Xermelo obsahuje laktosu cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.
Přípravek Xermelo obsahuje sodík.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se přípravek Xermelo užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Kolik přípravku máte užívat
Doporučená dávka je jedna tableta 750 mg za 24 hodin.
Váš lékař rozhodne jak dlouho budete přípravek Xermelo užívat.
Jestliže máte potíže s játry, lékař může rozhodnout, že Vám sníží denní dávku přípravku Xermelo.
Jak se přípravek užívá
• Přípravek vždy užívejte s jídlem.
• Během užívání přípravku Xermelo byste měl
Jestliže jste užilMůžete mít pocit nevolnosti nebo nevolnost, můžete mít průjem nebo bolest žaludku. Poraďte se
s lékařem. Balení léku vezměte s sebou.
Jestliže jste zapomnělJestliže zapomenete užít dávku, užijte další v obvyklou dobu a zapomenutou dávku vynechejte.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalNepřestávejte užívat přípravek Xermelo bez porady s lékařem.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Informujte ihned svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících nežádoucích účinků:
• pocit nevolnosti nebo nevolnost, abnormálně tmavá moč, žlutá kůže nebo bělmo očí, bolest v pravé
horní části břicha. Může jít o známky toho, že játra nefungují správně. To lze rovněž prokázat
změněnými výsledky krevních testů, jako je zvýšení jaterních enzymů: gamaglutamyltransferázy
Další nežádoucí účinky
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže zaznamenáte některý z následujících
nežádoucích účinků:
Velmi časté nežádoucí účinky • bolest břicha
• pocit únavy nebo slabosti
• pocit na zvracení
Časté nežádoucí účinky • plynatost
• horečka
• bolest hlavy
• zácpa
• nafouklé břicho
• snížení chuti k jídlu
• otok • deprese, můžete pociťovat snížené sebevědomí, nedostatek motivace, smutek nebo špatnou náladu
Méně časté nežádoucí účinky • tuhá spečená stolice bledou kůži bolesti žaludku, zejména po jídle, nebo snížení množství odcházející vody Informujte ihned svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících nežádoucích účinků:
• Potíže s dýcháním, rychlý srdeční tep, horečka, inkontinence zmatenost, závrať nebo neklid.
Pokud zaznamenáte některý z výše uvedených nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Xermelo uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Xermelo obsahuje
- Léčivou látkou je ethylis telotristas. Jedna potahovaná tableta obsahuje telotristati etipras
odpovídající ethylis telotristas 250 mg.
- Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety: laktosa hyprolosa, sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý.
Potahová vrstva: polyvinylalkohol mastek
Jak přípravek Xermelo vypadá a co obsahuje toto balení
Tablety jsou bílé až téměř bílé, potahované, oválného tvaru. Každá tableta je přibližně 17 mm dlouhá a
7,5 mm široká, na jedné straně s vyraženým „T-E“ a na druhé s vyraženým „250“. Tablety jsou baleny
v blistrech z PVC/PCTFE/PVC/Al. Blistry jsou baleny v papírové krabičce.
Papírové krabičky po 90 a 180 tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci
SERB SAS
40 Avenue George V
75008 Paris
Francie
Výrobce
Tjoapack Netherlands B.V.
Nieuwe Donk 4879 AC Etten-Leur
Nizozemí
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
Více o léku Xermelo
Xermelo
Seleção de produtos em nossa oferta de nossa farmácia
|
Em estoque | Envio de 79 CZK 735 CZK |
