Xeomin

Farmakoterapeutická skupina: Jiná periferně působící myorelaxancia
ATC kód: M03AX01

Botulotoxin typu A blokuje cholinergní přenos na nervosvalové ploténce prostřednictvím inhibice
uvolňování acetylcholinu. Nervová zakončení neuromuskulárních spojení dále neodpovídají na
nervové impulzy a sekrece neurotransmiteru na motorických ploténkách je blokována (chemická
denervace). Mechanizmus obnovení přenosu vzruchu spočívá v tvorbě nových nervových zakončení a
opětovném vytvoření motorických plotének.

Mechanismus účinku
Mechanizmus účinku botulotoxinu typu A na cholinergní nervová zakončení může být popsán ve následných krocích:

• Vazba: těžký řetězec botulotoxinu typu A se váže s výjimečně vysokou selektivitou a afinitou
na receptory nacházející se pouze na cholinergních zakončeních.
• Internalizace: konstrikce membrány na nervových zakončeních a absorpce toxinu nervového
zakončení (endocytóza).
• Translokace: Konečný amino-terminální segment neurotoxinového těžkého řetězce vytvoří
pór ve vesikulární membráně, disulfidické vazby jsou rozštěpeny a lehký neurotoxinový
řetězec prochází pórem do cytosolu.
• Účinek: Po uvolnění lehký neurotoxinový řetězec se velmi specificky štěpí cílový protein
(SNAP 25), který je nezbytný pro uvolnění acetylcholinu.

K úplnému obnovení funkce nervosvalových plotének / přenosu vzruchu dochází obvykle během 3-měsíců po intramuskulární injekci, kdy nervová zakončení dorostou a znovu vytvoří nervosvalovou
ploténku.

Výsledky klinických studií
Ve 2 srovnávacích studiích fáze III s jednotlivou dávkou byla prokázána terapeutická ekvivalence
přípravku XEOMIN ve srovnání se srovnávacím přípravkem Botox obsahujícím botulotoxinový
komplex typu A (onabotulotoxin A 900 kD), v jedné u pacientů s blefarospasmem (studie MRZ
60201-0003, n=300) a ve druhé u pacientů s cervikální dystonií (studie MRZ 60201-0013, n=463).
Výsledky studií také prokázaly, že přípravek XEOMIN a srovnávací přípravek měly při použití v
dávkovacím poměru 1:1 podobnou účinnost a bezpečnostní profil u pacientů s blefarospasmem a s
cervikální dystonií (viz bod 4.2).

Blefarospasmus
XEOMIN byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické
studii fáze III, která zařadila celkem 109 pacientů s blefarospasmem. Pacienti měli klinickou diagnózu
benigního esenciálního blefarospasmu s úvodním sub-skóre na Jankovicově hodnotící stupnici
závažnosti (JRS) ≥ 2 a stabilní uspokojivou terapeutickou odpovědí na předchozí podání referenčního
přípravku (onabotulotoxinu A).
Pacienti byli randomizováni (2:1) k podání jedné dávky přípravku XEOMIN (n=75) nebo placeba
(n=34) v dávce podobné (+/- 10%) jako při dvou posledních sezení s podáním injekce přípravku
onabotulotoxinu A před zařazením do studie. Nejvyšší dávkou povolenou v této studii bylo jednotek na jedno oko, průměrná dávka přípravku XEOMIN byla 32 jednotek na jedno oko.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna sub-skóre závažnosti na stupnici JRS od
14
počátku do 6. týdne po injekci v populaci zamýšlené léčit (ITT), kdy chybějící hodnoty byly
nahrazeny poslední dostupnou hodnotou u daného pacienta (poslední provedené pozorování). V ITT
populaci činil rozdíl mezi skupinou léčenou přípravkem XEOMIN a placebo skupinou ve změně
subskóre závažnosti na stupnici JRS od počátku do 6. týdne po injekci -1,0 (95 % CI -1,4; -0,5) bod a
byl statisticky signifikantní (p<0,001).
Pokud byla zapotřebí další injekce, pacienti mohli pokračovat v prodloužení studie. Pacientům bylo
aplikováno až pět injekcí přípravku XEOMIN s minimálním intervalem mezi dvěma injekcemi
nejméně šest týdnů (48 – 69 týdnů celková délka studie a maximální dávka 50 jednotek na každé oko).
V průběhu celé studie se průměrný interval mezi injekcemi u subjektů léčených NT 201 pohyboval
mezi 10,14 (1. interval) a 12,00 (2. až 5. interval) týdny.

Další dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze III s otevřeným prodloužením
hodnotila účinnost přípravku XEOMIN u celkem 61 pacientů s klinickou diagnózou benigního
esenciálního blefarospasmu a výchozím subskóre ≥ 2 na Jankovicově škále pro hodnocení závažnosti
(JRS), kteří dosud nebyli léčeni botulotoxinem, tj. u pacientů, kteří po dobu nejméně 12 měsíců před
podáním přípravku XEOMIN nedostávali žádnou botulotoxinovou léčbu blefarospasmu. Během
hlavního období studie (6 – 20 týdnů) byli pacienti náhodně přiděleni k jednorázovému podání
přípravku XEOMIN v dávce 12,5 jednotek na jedno oko (n=22), 25 jednotek na jedno oko (n=19)
nebo placeba (n=20). Pacienti, u kterých byla zapotřebí další injekce, mohli pokračovat v prodloužení
studie a dostat ještě jednu injekci přípravku XEOMIN.
Během hlavního období studie byla střední délka léčebného intervalu 6 týdnů v placebo skupině, týdnů ve skupině léčené dávkou 12,5 jednotek na oko a 20 týdnů ve skupině léčené dávkou jednotek na oko. Průměrný rozdíl ANCOVA LS v porovnání s placebem (95% CI) u změny subskóre
závažnosti na škále JRS mezi výchozí hodnotou a hodnotou v 6. týdnu činil -1,2 (-1,9, -0.6) ve skupině
s dávkou 25 jednotek přípravku XEOMIN na oko a byl vyhodnocen jako statisticky signifikantní,
zatímco odpovídající rozdíl proti placebu ve skupině léčené dávkou 12,5 jednotek přípravku XEOMIN
činil -0,5 (-1,1, 0,2) a nebyl statisticky signifikantní.
Během prodloužení studie pacienti dostávali jednu injekci přípravku XEOMIN (n=39) v průměrné
dávce blížící se 25 jednotkám (rozmezí: 15-30 jednotek) na oko a průměrná délka léčebného intervalu
činila 19,9 týdne.

Torticollis spastica
XEOMIN byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické
studii fáze III, která zařadila celkem 233 pacientů s cervikální dystonií. Pacienti měli klinickou
diagnózu převážně rotační cervikální dystonie s úvodním celkovým skóre na Torontské západní
hodnotící stupnici spastické tortikolis (TWSTRS) ≥ 20. Pacienti byli randomizováni (1:1:1) k podání
jedné dávky přípravku XEOMIN 240 jednotek (n=81), přípravku XEOMIN 120 jednotek (n=78) nebo
placeba (n=74). Počet a místa injekcí určoval zkoušející lékař.
Primárním parametrem účinnosti byla průměrná změna LS od počátku do 4. týdne po injekci v
celkovém skóre TWSTRS v populaci zamýšlené léčit (ITT), kdy chybějící hodnoty byly nahrazeny
vstupní hodnotou pacienta (úplný statistický model). Změna celkového skóre TWSTRS od počátku do
4. týdne byla signifikantně větší ve skupinách s NT 201 v porovnání se změnou v placebo skupině
(p<0,001) ve všech statistických modelech). Tyto rozdíly byly též klinicky významné: např. -0,9 bodů
u 240 jednotek vs. placebo a -7,5 bodů u 120 jednotek vs. placebo v úplném statistickém modelu.
Pokud byla zapotřebí další injekce, pacienti mohli pokračovat v prodloužení studie. Pacientům bylo
aplikováno až pět injekcí přípravku XEOMIN v dávce 120 jednotek nebo 240 jednotek s minimálním
intervalem mezi dvěma injekcemi nejméně šest týdnů (48 – 69 týdnů celková délka studie). Na
základě žádosti pacienta o opakování léčby byl medián doby trvání odpovědi po léčbě přípravkem
Xeomin v této studii (dvojitě zaslepené i otevřené prodloužení) 12 týdnů (mezikvartilové rozpětí: 9 až
15 týdnů). Ve většině injekčních cyklů (96,3 %) činila doba do opakování léčby 6 až 22 týdnů a v
jednotlivých případech až 28 týdnů.

Spasticita horních končetin (u dospělých)
V pivotní studii (dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická) provedené u pacientů se
spasticitou horních končetin po cévní mozkové příhodě bylo randomizováno 148 pacientů k aplikaci
15
přípravku XEOMIN (n=73) a placeba (n=75). Kumulativní dávka po 6 opakovaných léčebných
sezeních byla v klinické studii v průměru 1 333 jednotek (maximálně 2 395 jednotek) v průběhu až týdnů.

Jak stanovil primární parametr účinnosti (výskyt odpovědi flexorů zápěstí dle Ashworth Scale skóre v
týdnu 4, odpověď definovaná jako zlepšení alespoň v 1 bodu z 5 stupňového skóre), pacienti léčení
přípravkem XEOMIN (výskyt odpovědi: 68,5 %) měli 3,97 krát vyšší pravděpodobnost odpovědi na
léčbu ve srovnání s pacienty s placebem (výskyt odpovědi: 37,3 %; 95 % Cl: 1,90 až 8,30; p < 0,001,
ITT populace).

Tato studie s fixní dávkou nebyla navržena, aby rozlišovala mezi ženami a muži, nicméně v post-hoc
analýze byl výskyt odpovědi na léčbu vyšší u žen (89,3 %) než u mužů (55,6 %), tento rozdíl byl
statisticky významný pouze u žen. Přesto, u mužů léčených přípravkem XEOMIN ve srovnání s
placebem byl výskyt odpovědi v Ashworth Scale skóre po 4 týdnech trvale vyšší u všech svalových
skupin. Na základě požadavků pacientů na opakovanou léčbu činil medián doby trvání účinku v této
pivotní studii následované prodlouženým otevřeným pokračováním 14 týdnů (rozmezí mezi
kvadranty: 13 až 17 týdnů) a u většiny injekčních cyklů (95,9 %) činila doba do opakovaného podání
léčby 12 až 28 týdnů.

V prodlouženém otevřeném pokračování pivotní studie (v této fázi bylo možné flexibilní dávkování)
byl poměr pacientů odpovídajících na léčbu podobný u mužů i žen. Tohoto pokračování se zúčastnilo
145 pacientů a bylo aplikováno až 5 cyklů injekcí, stejně jako v zaslepené studii (EudraCT číslo
2006003036-30), ve které byla účinnost a bezpečnost přípravku XEOMIN hodnocena ve 2 různých
ředěních u 192 pacientů se spasticitou horních končetin různé etiologie.

Do další dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie fáze III bylo zařazeno celkem dosud neléčených pacientů se spasticitou horní končetiny, kteří byli nejméně tři měsíce po cévní
mozkové příhodě. Během hlavního období (HO) byla podávána fixní celková dávka přípravku
XEOMIN (400 jednotek) intramuskulárně do primárně definované cílové oblasti s klinickým
problémem vybraným z flektovaného lokte, flektovaného zápěstí nebo zaťaté pěsti a do dalších
postižených svalových skupin (n=210). Konfirmační analýza primární a druhé primární proměnné
účinnosti za 4 týdny po injekci prokázala statisticky signifikantní zlepšení poměru pacientů
odpovídajících na léčbu v Ashworth Scale skóre nebo změny Ashworth Scale skóre proti výchozí
hodnotě a celkového hodnocení změny zkoušejícím.
HO dokončilo 296 léčených pacientů, kteří se následně zúčastnili cyklu otevřeného prodloužení
(OLEX). Během prodloužení pacienti dostali až tři injekce. Každý OLEX cyklus sestával z jednoho
léčebného sezení (celková dávka 400 jednotek přípravku XEOMIN distribuována flexibilně mezi
všemi postiženými svaly) následovaného 12týdenním pozorovacím obdobím. Celková délka studie
činila 48 týdnů.

Léčba ramenních svalů byla hodnocena v otevřené studii fáze III, do níž bylo zařazeno 155 pacientů s
klinickou potřebou léčby kombinované spasticity horních a dolních končetin. Protokol studie umožnil
podávání dávek až 600 jednotek přípravku XEOMIN do horní končetiny. Tato studie prokázala
pozitivní vztah mezi zvyšujícími se dávkami přípravku XEOMIN a zlepšením stavu pacienta na
základě hodnocení Ashworth Scale a dalších proměnných účinnosti bez ohrožení bezpečnosti pacienta
nebo snášenlivosti přípravku XEOMIN.

Spasticita dolních a horních končetin způsobená dětskou mozkovou obrnou (u dětí/dospívajících)
Hodnocení dolních končetin
Do dvojitě zaslepené klinické studie fáze III s paralelními skupinami, která hodnotila odpověď na
dávku, bylo zařazeno 311 dětí a dospívajících (ve věku 2 – 17 let) s uni- či bilaterální spasticitou
dolních končetin způsobenou dětskou mozkovou obrnou. K léčbě spasticity dolních končetin byl
přípravek XEOMIN podáván ve třech léčebných skupinách (4 jednotky/kg tělesné hmotnosti s
maximální dávkou 100 jednotek, 12 jednotek/kg tělesné hmotnosti s maximání dávkou 300 jednotek a
16
16 jednotek/kg tělesné hmotnosti s maximální dávkou 400 jednotek) u dvou zvolených klinických
projevů na dolních končetinách (pes equinus, flektované koleno, addukovaná kyčel).
Skupina s nízkou dávkou byla v této studii zamýšlena jako kontrolní skupina. Při porovnání vysoké a
nízké dávky u primárního či druhého primárního parametru účinnosti nebyl prokázán statisticky
signifikantní rozdíl. Průměrná změna LS (SE, 95% CI) proti výchozí hodnotě na Ashwort Scale skóre
plantárních flexorů za 4 týdny po injekci činila -0,70 (0,061, 95% CI: -0,82; -0,58) u vysoké dávky a
0,66 (0,084, 95% CI: -0,82; -0,50) u nízké dávky s hodnotou p 0,650.
Zlepšení svalového tonu se neprojevilo na vlivu na funkci nebo na celkovém hodnocení změny
zkoušejícím (Investigator’s Global Impression of Change). Adekvátní dávkování přípravku XEOMIN
při léčbě spasticity dolních končetin u dětí a dospívajících nebylo možno odvodit. Během léčby ve
dvojitě zaslepené studii a prodloužené léčby v otevřené studii nebyly pozorovány žádné neočekávané
nežádoucí příhody přípravku XEOMIN během čtyř injekčních cyklů.

Hodnocení horních končetin
V další dvojitě zaslepené klinické studii fáze III s paralelními skupinami, která hodnotila odpověď na
dávku, bylo 350 dětí a dospívajících (ve věku od 2 do 17 let) se spasticitou horních končetin nebo s
kombinovanou spasticitou horních a dolních končetin způsobenou dětskou mozkovou obrnou léčeno
přípravkem XEOMIN. K léčbě spasticity horních končetin (flexované rameno, flexované zápěstí,
zaťatá pěst, pronace předloktí, palec v dlani) nebo kombinované spasticity horních a dolních končetin
(pes equinus, flexované koleno, addukovaná kyčel) byl přípravek XEOMIN podáván ve třech
dávkových skupinách během hlavního období studie s jedním injekčním cyklem: 2 až 5 jednotek/kg
tělesné hmotnosti s maximální dávkou 50 až 125 jednotek, 6 až 15 jednotek/kg tělesné hmotnosti s
maximální dávkou 150 až 375 jednotek a 8 až 20 jednotek/kg tělesné hmotnosti s maximální dávkou
200 až 500 jednotek. Pacienti pokračovali s nejvyšší dávkou v otevřeném prodloužení studie se třemi
injekčními cykly.
Statisticky signifikantní rozdíly mezi nízkou a vysokou dávku byly pozorovány u změny Ashwort
Scale skóre proti výchozí hodnotě u loketního flexoru nebo zápěstního flexoru za 4 týdny po injekci
(0.22 [95% CI -0,4;-0,04] p=0,017). Zlepšení svalového tonu se neprojevilo na vlivu na funkci a na
celkovém hodnocení změny zkoušejícím. Z této studie tedy nebylo možno odvodit adekvátní
dávkování přípravku XEOMIN při léčbě spasticity horních končetin u dětí a dospívajících.

Během léčby spasticity horních a dolních končetin přípravkem XEOMIN nebyly hlášeny žádné
neočekávané bezpečnostní problémy během čtyř injekčních cyklů (každý v trvání 14± 2 týdne).

Chronická sialorea (dospělí)
Pivotní dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze III zařadila celkem pacientů, kteří nejméně tři měsíce trpěli sialoreou v důsledku Parkinsonovy choroby, atypického
parkinsonismu, cévní mozkové příhody nebo úrazu mozku. Během hlavního období (HO) byla
intraglandulárně podávána fixní celková dávka přípravku XEOMIN (100 nebo 75 jednotek) nebo
placeba v definovaném dávkovém poměru 3:2 do parotických a submandibulárních žláz, v daném
pořadí.

uSFR (g/min) GICS (body skóre)
Léčba Časový bod n obs LS mean (SE) n obs LS mean (SE)
Placebo 4. týden 36 -0,04 (0,033) 36 0,67 (0,186)
jednotek
4. týden 73 -0,13 (0,026) 74 1,25 (0,144)
jednotek
8. týden 73 -0,13 (0,026) 74 1,30 (0,148)
17
jednotek
12. týden 73 -0,12 (0,026) 74 1,21 (0,152)
jednotek
16. týden 73 -0,11 (0,027) 74 0,93 (0,152)
uSFR: Rychlost nestimulovaného toku slin; GICS: Škála globálního vnímání změny n obs:
Pozorovaný počet; LS: Průměrný rozdíl proti výchozí hodnotě; SE: Standardní chyba

Ve 4. týdnu bylo zlepšení GICS (jeden z primárních cílových parametrů) o nejméně 1 bod pozorováno
u 73 % pacientů léčených 100 jednotkami přípravku XEOMIN v porovnání se 44 % pacientů v
placebo skupině. Ověřovací analýza všech primárních parametrů účinnosti (uSFR a GICS za 4 týdny
po injekci) prokázala statisticky signifikantní zlepšení ve skupině léčené 100 jednotkami v porovnání s
placebem. Bylo prokázáno zlepšení parametrů účinnosti za 8 a 12 týdnů po injekci a udrželo se až do
okamžiku posledního hodnocení v HO v 16. týdnu. Další primární parametry účinnosti ve 4. týdnu
prokázaly superiorní výsledky při aplikaci vedené ultrazvukovou kontrolou v porovnání s metodou dle
anatomických bodů (uSFR hodnota p 0,019 vs. 0,099 a GICS 0,003 vs. 0,171).
HO dokončilo 173 léčených pacientů, kteří pak vstoupili do prodloužení studie (PS). PS zahrnovalo tři
cykly se zaslepenou dávkou s jedním ošetřením (celková dávka 100 nebo 75 jednotek přípravku
XEOMIN se stejným dávkovým poměrem jako v HO) následované 16týdenním obdobím následného
sledování. PS dokončilo 151 pacientů. Výsledky z PS potvrdily zjištění z HO a prokázaly trvalý
terapeutický přínos 100 jednotek přípravku XEOMIN.

Chronická sialorea (děti/dospívající)
V jedné dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze III bylo léčeno celkem 255 dětí
a dospívajících (ve věku od 2 do 17 let) s tělesnou hmotností (BW) nejméně 12 kg s chronickou
sialoreou související s neurologickými poruchami a/nebo mentálním postižením. Během hlavního
období (MP) bylo 220 pacientů ve věku od 6 do 17 let léčeno přípravkem XEOMIN podle skupiny
tělesné hmotnosti (BW) až do 75 jednotek nebo placebem. Léčba byla podávána s ultrazvukovou
kontrolou intraglandulárně s definovaným poměrem dávek 3:2 do příušní a submandibulární slinné
žlázy.

uSFR (g/min) GICS (body skóre)
Léčba Časový bod n obs LS mean (SE) n obs LS mean (SE)
Placebo 4. týden 72 -0,07 (0,015) 72 0,63 (0,104)
XEOMIN
dle skupiny
BW
4. týden 148 -0,14 (0,012) 148 0,91 (0,075)
8. týden 146 -0,16 (0,012) 146 0,94 (0,068)
12. týden 147 -0,16 (0,013) 147 0,87 (0,073)
16. týden 145 -0,15 (0,013) 146 0,77 (0,070)
uSFR: Rychlost nestimulovaného toku slin; GICS: Škála globálního vnímání změny; BW: tělesná
hmotnost; n obs: Pozorovaný počet; LS: Průměrný rozdíl oproti výchozí hodnotě; SE: Standardní
chyba

Potvrzující analýza vedlejších proměnných účinnosti (uSFR a GICS ve 4. týdnu po injekci) prokázala
statisticky významné a klinicky relevantní zlepšení u skupiny s přípravkem XEOMIN ve srovnání s
placebem. U obou parametrů účinnosti byly statisticky významné rozdíly mezi léčebnými skupinami
pozorovány až do ukončení MP v 16. týdnu.
Všech 35 dětí ve věku od 2 do 5 let bylo léčeno přípravkem XEOMIN podle skupiny tělesné
hmotnosti, přičemž nebyla použita žádná kontrolní skupina s placebem.U všech dětí bylo zjištěno
18
zlepšení hodnocených proměnných účinnosti, které bylo podobné zlepšení pozorovému u skupiny
léčené přípravkem XEOMIN ve věku od 6 do 17 let.
Následujícího prvního cyklu otevřeného prodloužení léčby (z angl. Open-label Extension Period,
OLEX) se zúčastnilo 247 pacientů. OLEX se skládalo ze tří dalších cyklů, z nichž v každém proběhlo
jedno léčebné sezení, po kterém následovalo 16týdenní pozorovací období. Všichni pacienti byli
léčeni přípravkem XEOMIN podle stejného, předem stanoveného dávkovacího schématu a ve stejném
poměru dávek jako v MP. OLEX dokončilo celkem 222 pacientů. Výsledky OLEX potvrdily výsledky
MP, které ukázaly pokračující přínos léčby. Nebyly zjištěny žádné nová nebo neočekávaná
bezpečnostní rizika.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem XEOMIN
• u všech podskupin pediatrické populace v léčbě dystonie
• u kojenců a batolat ve věku od 0 do 24 měsíců v léčbě svalové spasticity a chronické sialorey.
Informace o použití u dětí viz bod 4.2.