Vorikonazol sandoz

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty
ATC kód: J02A C
Mechanismus účinku

Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14α-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje
základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14α-methylsterolů koreluje s následným
úbytkem ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický
účinek vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub
než k různým enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických
koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí až
4380 ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml) (v uvedeném pořadí).
Pozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými
koncentracemi vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích
profylaxe nebyl tento vztah zkoumán.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti
mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i
poruchami zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.

Klinická účinnost a bezpečnost
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností
proti druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C.
glabrata a C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus.
Kromě toho, vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým
patogenům, včetně takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně
používaným antimykotickým přípravkům omezená.

Klinická účinnost definována jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy
Aspergillus včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně
C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis,
C. inconspicua a C. guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a
druhy Fusarium.

Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnovaly izolované
případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,
Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,
Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,


Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae,
Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.

In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů
Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž
u většiny kmenů docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do
μg/ml.

Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy
Curvularia a Sporothrix.

Hraniční hodnoty
Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická,
histopatologická) je třeba získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat
kauzativní mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a
dalších laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční
terapii příslušným způsobem upravit.
Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka zahrnují C. albicans, C. parapsilosis,
C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou
pro všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.

Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k
flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu by měl být vždy kladen důraz na druhové určení kandid.
Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány
podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti
(EUCAST).

EUCAST hraniční hodnoty

Candida a Aspergillus spp. Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace
(MIC) (mg/l)
≤S (citlivé) >R (rezistentní)
Candida albicans1 0,06 0,Candida dubliniensis1 0,06 0,Candida glabrata nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida krusei nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida parapsilosis1 0,125 0,Candida tropicalis1 0,125 0,Candida guilliermondii2 nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní
druh rodu Candidanejsou stanoveny nejsou stanoveny
Aspergillus fumigatus4 1 Aspergillus nidulans4 1 Aspergillus flavus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus niger nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus terreus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyHraniční hodnoty nevázané na konkrétní
druhnejsou stanoveny nejsou stanoveny


Kmeny s hodnotami MIC vyššími než hraniční hodnoty MIC pro citlivé/intermediární (S/I) druhy
jsou vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů
k antimykotikům se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do referenční
laboratoře. Dokud neexistuje důkaz o klinické odpovědi pro potvrzené izoláty s hodnotami MIC
vyššími než současná hraniční hodnota rezistence, mají být hlášeny jako rezistentní. Klinické odpovědi
ve výši 76 % bylo dosaženo u infekcí vyvolaných druhy uvedenými níže, kdy hodnoty MIC byly nižší
než epidemiologické předěly nebo jim byly rovny. Populace divokého typu C. albicans, C.
dubliniensis, C. parapsilosis a C. tropicalis jsou proto považovány za citlivé.
Hodnoty epidemiologických předělů (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C. albicans.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh byly stanoveny převážně na základě PK/PD údajů
a jsou nezávislé na distribuci hodnot MIC u určitých druhů rodu Candida. Používají se pouze pro
mikroorganismy, které nemají stanoveny konkrétní hraniční hodnoty.
Oblast technické nejistoty (ATU) je 2. Uveďte jako R s následujícím komentářem: „V některých
klinických situacích (neinvazivní formy infekcí) lze použít vorikonazol za předpokladu, že je zajištěna
jeho dostatečná expozice.
Hodnoty ECOFF pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh nebyly stanoveny.

Klinické zkušenosti

Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos
vorikonazolu z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní
aspergilózy byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s
poruchou imunity léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s
nasycovací dávkou 6 mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací
dávkou 4 mg/kg každých 12 hodin po dobu minimálně 7 dnů. Poté by mohla být léčba převedena na
perorální formu v dávce 200 mg každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla dnů (rozmezí 2-85 dnů). Střední doba léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v.
formou vorikonazolu byla 76 dnů (rozmezí 2-232 dnů).

Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo
možno onemocnění připisovat, i radiografických/bronchoskopických abnormalit přítomných při
výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 %
pacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla
statisticky významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl
zjištěn ve prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.

Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek
u jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli
(graft versus host disease) a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř
100% mortalitou).

Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy u pacientů
po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým
onemocněním a AIDS.

Kandidemie u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární
léčbě kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů
bez neutropenie (ve věku nad 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno
vorikonazolem. 9 pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené
amfotericinem B a následně flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání.
Pacienti se selháním ledvin byli z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15 dnů v obou
skupinách. V primární analýze byla úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke
studijnímu léčivému přípravku hodnotil Výbor pro vyhodnocení údajů (DRC – Data Review


Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech klinických známek a symptomů infekce, s
eradikací Candidy z krve a infikovaných hlubokých tkání za 12 týdnů po ukončení léčby (EOT –
End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po ukončení léčby provedeno vyhodnocení,
byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná odezva pozorována u 41 % pacientů z obou
léčebných ramen.

V sekundární analýze, která vycházela z hodnocení DRC o nejzazším hodnotitelném časovém
okamžiku (EOT – ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy
65 % u vorikonazolu a 71 % v režimu amfotericinu B následovaného flukonazolem. Hodnocení
vyšetřujícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna v
následující tabulce.

Časový okamžik Vorikonazol
(N = 248)
Amfotericin B →
flukonazol (N = 122)
EOT – ukončení léčby 178 (72 %) 88 (72 %)
týdny po EOT 125 (50 %) 62 (51 %)
týdnů po EOT 104 (42 %) 55 (45 %)
12 týdnů po EOT 104 (42 %) 51 (42 %)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida
Studie zahrnovala 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi druhem Candida
(včetně kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy); kdy byla předchozí
antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšná odpověď byla pozorována u pacientů (u 15 úplná, u 9 pacientů částečná odpověď). U flukonazol rezistentních druhů non
albicans byl pozorován úspěšný výsledek 3/3 C.krusei (úplná odpověď) a 6/8 C. glabrata (úplných, 1 částečná odpověď). Ve prospěch dat o klinické účinnosti hovořilo i omezené množství
údajů o citlivosti.

Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium
Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým
patogenům:

Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných,
10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum u 2 (obě částečné
odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď
pozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů
Scedosporium.

Druhy Fusarium: 7 (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem.
Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekcí, jeden infekci dutin, a 3 měli diseminovanou infekci. Další čtyři
pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný
u 2.

Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí
antimykotickou léčbu buď nesnášela, nebo byla vůči ní refrakterní.

Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí – účinnost u příjemců HSCT bez předchozí
prokázané či pravděpodobné IMI
Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací,
multicentrické studii s dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí
prokázané či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v
profylaktickém užívání hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > dní) a přežití bez prokázané nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-
to-treat (MITT) populace zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo
AML. 58 % všech pacientů podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným
přípravkem byla zahájena ihned po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo
itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u
vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.



V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:

Cíle studie Vorikonazol
N = Itrakonazol
N = Rozdíl v
procentuálních
podílech a 95%
interval spolehlivosti
(CI)
P-
hodnota
Úspěch ke dni 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,%)**
0,0002**
Úspěch ke dni 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,%)**
0,0006**
Dokončilo alespoň 100 dnů
profylaxe hodnoceným lékem
120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,Přežilo do dne 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI do dne 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI do dne 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI během
užívání hodnoceného léku
3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) 0,* Primární cíl studie
**Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci

V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl
studie, což je úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými
režimy:

AML

Cíle studie Vorikonazol
(N = 98)
Itrakonazol
(N = 109)
Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI – den 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **
Úspěch ke dni 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladin 5%
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci

Myeloablativní přípravné režimy

Cíle studie Vorikonazol
(N = 125)
Itrakonazol
(N = 143)
Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI – den 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5 % (-3,7 %, 2,7 %) **
Úspěch ke dni 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladin 5%
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% získaný po úpravě pro randomizaci

Sekundární profylaxe IMI – účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo
pravděpodobnou IMI
Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické


studii dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI.
Primárním cílem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku
po HSCT.
Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu, 5 kandidózu, a
jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace MITT 95,5 dní.

Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40)
pacientů. Tyto 3 IMI zahrnovaly:1 případ kandidémie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se
jednalo o recidivu předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 %
(32/40) a v 1 roce činila 70,0 % (28/40).

Délka léčby
V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž
164 pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.

Pediatrická populace
Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních
bylo vorikonazolem léčeno 53 dětských pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala
31 pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s
IA prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie
zahrnovala 22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou
(EC) vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz
účinnosti. U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra
globální odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dětí ve věku od 12 do < let 77,8 % (7/9). U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů
s EC činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC
dohromady) činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od do < 18 let.

Klinické studie zkoumající QTc interval
Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná,
placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu
a ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg
dávce vorikonazolu byly 5,1, 4,8 a 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z
účastníků studie v žádné skupině neměl nárůst QTc ≥60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán
interval převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.