Vorikonazol accordpharma

Shrnutí bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti vorikonazolu vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes 2000 jedinců
(včetně 1603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve studiích
profylaxe. To představuje
heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými malignitami, pacienty infikované HIV
s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi, pacienty bez neutropenie s kandidemií
nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly poruchy zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea,
průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, respirační tíseň a bolest břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle
věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřená, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky,
které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se o
nežádoucí účinky pozorované u 1873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických (270)
studiích dohromady, a to podle jednotlivých orgánových systémů.

Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

V rámci každého systému v organismu jsou nežádoucí účinky uváděny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky uváděné u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:


Třídy
orgánových
systémů
Velmi
časté
(≥1/10)
Časté ≥1/100 až
≥1/1000 až
≥1/10,000 až
<1/1 Není
známo (z
dostupnýc
h údajů
nelze určit)
Infekce a
infestace
sinusitida pseudo-
membranózní
kolitida

Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
(zahrnující
cysty a polypy)
spinocelulá
rní
karcinom*(
včetně
kožního
SCC in situ
nebo
Bowenovy
choroby)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
agranulocytóza1,
pancytopenie,
trombocytopenie2,
leukopenie, anémie
selhání kostní
dřeně,
lymfadenopatie,
eozinofilie
diseminovaná
intravaskulární
koagulace

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivita anafylaktoidní
reakce

Endokrinní
poruchy
adrenální
insuficience,
hypotyreóza
hypertyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
periferní
edém
hypoglykemie,
hypokalemie,
hyponatremie

Psychiatrické
poruchy
deprese,
halucinace, úzkost,
insomnie,
agitovanost, stav
zmatenosti

Poruchy
nervového
systému
bolest
hlavy
křeče, synkopa,
tremor, hypertonie parestezie,
somnolence, závrať
otok mozku,
encefalopatie4,
extrapyramidová
porucha5, periferní
neuropatie, ataxie,
hypestezie,
dysfeuzie
hepatální
encefalopatie,
Guillain-
Barréův
syndrom,
nystagmus

Poruchy oka postižení
zrakuretinální krvácení porucha optického
nervu7,
papiloedém8,
okulogyrická krize,
diplopie, skleritida,
blefaritida
atrofie
optického
nervu, zákal
rohovky

Poruchy ucha a
labyrintu
hypakuze, vertigo,
tinitus

Srdeční poruchy supraventrikulární
arytmie,
ventrikulární
fibrilace,
torsades de
pointes, úplná


tachykardie,
bradykardie
ventrikulární
extrasystoly,
ventrikulární
tachykardie,
prodloužení QT
intervalu,
supraventrikulární
tachykardie
AV blokáda,
blokáda
Tawarova
raménka,
nodální rytmus
Cevní poruchy hypotenze, flebitida tromboflebitida,
lymfagitida

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dechová
tíseň9
syndrom akutní
repirační tísně, otok
plic

Gastrointestinál
ní poruchy
průjem,
zvracení,
bolest
břicha,
nauzea
cheilitida,
dyspepsie, zácpa,
gingivitida
peritonitida,
pankreatitida, otok
jazyka,
duodenitida,
gastroenteritida,
glositida

Poruchy jater a
žlučových cest
ab-
normální
funkční
jaterní
test
žloutenka,
cholestatická
žloutenka,
hepatitida10,
selhání jater,
hepatomegalie,
cholecystitida,
cholelitiáza

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka exfoliativní
dermatitida,
alopecie,
makulopapulózní
vyrážka, pruritus,
erytém
Stevens-Johnsonův
syndrom8,
fototoxicita,
purpura, urtikarie,
alergická
dermatitida,
papulózní vyrážka,
makulózní vyrážka,
ekzém
toxická
epidermální
nekrolýza8,
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)8,
angioedém,
aktinická
keratóza*,
pseudoporfyrie
, erythema
multiforme,
psoriáza,
polékový
exantém,
léková reakce
s eozinofílií a
systémovými
příznaky
(DRESS)

kožní lupus
erythema-
todes*,
ephelides*,
lentigo*
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
bolest zad artritida periostitida
*
Poruchy ledvin
a močových
cest
akutní selhání
ledvin, hematurie
renální tubulární
nekróza, nefritida,
proteinurie


Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
horečka bolest na hrudi,
otok obličeje11,
astenie, zimnice
reakce v místě
injekce, příznaky
podobné chřipce

Vyšetření zvýšení kreatininu
v krvi
zvýšená hladina
urey v krvi,
zvýšená hladina
cholesterolu v krvi

*Nežádoucí účinky identifikované během poregistračního sledování
Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.
Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.
Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.
Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8.
Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.
Viz bod 4.4.
Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi.
10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy zraku
V klinických studiích byla postižení zraku (včetně rozmazaného vidění, fotofobie, chloropsie,
chromatopsie, barvosleposti, cyanopsie, poruch oka, halo vidění, šerosleposti, oscilopsie, fotopsie,
scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci
a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi častá. Tyto poruchy zraku byly přechodné a plně
reverzibilní, přičemž většina případů odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky
významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Poruchy
zraku byly obvykle mírného rázu, vzácně vedly k vysazení přípravku a nebyly spojovány s
dlouhodobými důsledky. Poruchy zraku mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi
a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii u zdravých
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny způsobil vorikonazol snížení
amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby
změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz
bod 4.4).

Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi
často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků.
Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. Během léčby přípravkem Vorikonazol
Accordpharma se u pacientů vyskytly i závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), včetně Stevens-
Johnsonova syndromu (SJS) (méně často), toxické epidermální nekrolýzy (vzácně), lékové reakce s
eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod 4.4).

Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba je důkladně sledovat a v případě progrese léze
přípravek Vorikonazol Accordpharma vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou
ephelides, lentigo a aktinická keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz bod 4.4).


U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárnícho
karcinomu kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl
stanoven (viz bod 4.4)

Jaterní testy
Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno
s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768) u
dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně z terapeutických
nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými
koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během
léčby bez úpravy dávky nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.

Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším
závažným základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, a vzácné případy hepatitidy a
selhání jater vedoucí k úmrtí (viz bod 4.4).

Reakce v souvislosti s podáním infuze
Během infuze intravenózní formy vorikonazolu zdravým jedincům došlo k rozvoji anafylaktoidního
typu reakcí, včetně návalů horka, horečky, pocení, tachykardie, pocitů svírání na hrudi, dyspnoe,
mdlob, nauzey, pruritu a vyrážek. Symptomy se objevily okamžitě po zahájení infuze (viz též bod
4.4).

Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární
profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či
pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení používání vorikonazolu v důsledku nežádoucích
účinkůu 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky
související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %)
léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace
Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let (169) a 12 až
< 18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely
v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských
pacientů ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu (compassionate use).
Celkově byl bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých.
Nicméně u dětských pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů
zvýšené hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí účinky v klinických studiích (zvýšená
hladina aminotransferáz u 14,2 % dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení
přípravku na trh naznačují, že u dětských pacientů by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt
kožních reakcí (zvláště erytém) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze
soucitu byly hlášeny následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s
vorikonazolem): fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1),
zvýšení jaterních enzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém (1). U dětských pacientů byla po uvedení
přípravku na trh hlášena pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek