Virten

Souhrn bezpečnostního profilu
HIV-1 a hepatitida B: U pacientů užívajících tenofovir-disoproxil byly hlášeny vzácné případy poruch
funkce ledvin, selhání ledvin a méně časté případy proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho
syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (občas přispívajícím ke zlomeninám).
U pacientů užívajících přípravek Virten se doporučuje sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).

HIV-1: U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem v kombinaci
s jinými antiretrovirovými látkami nežádoucí účinky. Tyto účinky jsou obvykle mírné nebo středně
těžké gastrointestinální potíže. Přibližně 1 % dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxilem
přerušilo léčbu z důvodu gastrointestinálních potíží.

Hepatitida B: U přibližně jedné čtvrtiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem
nežádoucí účinky, z nichž většina bývá mírná. V klinických studiích prováděných u pacientů
infikovaných HBV byla nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem tenofovir-disoproxilu nauzea
(5,4 %).

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena jak u léčených pacientů, tak i u pacientů, kteří přerušili
léčbu hepatitidy B (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxilu je založeno na údajích o bezpečnosti
z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení na trh. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny
v tabulce 2.

Klinické studie zaměřené na HIV-1: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií
zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými pacienty,
kteří dostávali tenofovir-disoproxil (n = 443) nebo placebo (n = 210) v kombinaci s dalšími
antiretrovirovými léčivými přípravky po dobu 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené
komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených pacientů dostávalo tenofovir-
disoproxil 245 mg (n = 299) nebo stavudin (n = 301) v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem po
dobu 144 týdnů.

Klinické studie zaměřené na hepatitidu B: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických
studií zaměřených na HBV je primárně založeno na zkušenostech ze dvou dvojitě zaslepených
komparativních kontrolovaných studií, ve kterých bylo po dobu 48 týdnů léčeno 641 dospělých
pacientů s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater, kteří byli léčeni
tenofovir-disoproxilem 245 mg denně (n = 426) nebo adefovir-dipivoxilem 10 mg denně (n = 215).
Nežádoucí účinky pozorované při pokračování léčby po dobu 384 týdnů byly v souladu
s bezpečnostním profilem tenofovir-disoproxilu. Po úvodním poklesu přibližně o -4,9 ml/min (podle
Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) nebo -3,9 ml/min/1,73 m2 (podle rovnice stanovené na základě vlivu
diety u onemocnění ledvin [modification of diet in renal disease, MDRD]) po prvních 4 týdnech léčby
byl meziroční pokles funkcí ledvin oproti výchozí hodnotě, hlášený u pacientů léčených tenofovir-
disoproxilem, -1,41 ml/min za rok (podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) a -0,74 ml/min/1,73 m2 za
rok (podle rovnice MDRD).

Pacienti s jaterní dekompenzací: Bezpečnostní profil tenofovir-disoproxilu u pacientů s jaterní
dekompenzací byl hodnocen v dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii (GS-US-174-0108), ve
které užívali dospělí pacienti tenofovir-disoproxil (n = 45) nebo emtricitabin s tenofovir-disoproxilem
(n = 45) nebo entekavir (n = 22) po dobu 48 týdnů.

Ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem přerušilo 7 % pacientů léčbu z důvodu nežádoucího účinku;
u 9 % pacientů se v období do 48. týdne vyskytlo potvrzené zvýšení hladiny sérového kreatininu
≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl; mezi kombinovanými skupinami
zahrnujícími tenofovir a skupinou s entekavirem nebyly zaznamenány žádné statisticky významné
rozdíly. Po 168 týdnech se vyskytlo u 16 % (7/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-disoproxilem, 4 %
(2/45) pacientů ze skupiny s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem a 14 % (3/22)
ze skupiny s entekavirem selhání tolerance. Třináct procent (6/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-
disoproxilem, 13 % (6/45) pacientů ze skupiny s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-
disoproxilem a 9 % (2/22) pacientů ze skupiny s entekavirem mělo potvrzené zvýšení hladiny
sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzenou hladinu sérového fosfátu < 2 mg/dl.

Ve 168. týdnu byla v této populaci pacientů s jaterní dekompenzací míra úmrtí 13 % (6/45) ve skupině
s tenofovir-disoproxilem, 11 % (5/45) ve skupině s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-
disoproxilem a 14 % (3/22) ve skupině s entekavirem. Míra výskytu hepatocelulárního karcinomu byla
18 % (8/45) ve skupině s tenofovir-disoproxilem, 7 % (3/45) ve skupině s emtricitabinem podávaným
spolu s tenofovir-disoproxilem a 9 % (2/22) ve skupině s entekavirem.

Jedinci s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měli vyšší riziko vzniku závažných nežádoucích
účinků (viz bod 4.4).

Pacienti s chronickou hepatitidou B rezistentní k lamivudinu: V randomizované, dvojitě zaslepené
studii (GS-US-174-0121), ve které užívalo 280 pacientů rezistentních k lamivudinu tenofovir-
disoproxil (n=141) nebo emtricitabinem/tenofovir-disoproxil (n=139) po dobu 240 týdnů, nebyly
identifikovány žádné nové nežádoucí účinky tenofovir-disoproxilu.

Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo podezření (i pouhá možnost), že souvisí s danou léčbou, jsou
uvedeny dále v rozdělení podle orgánových systémů a frekvence. V každé skupině frekvencí jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000).

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxilem na
základě zkušeností z klinických studií a po uvedení na trh

Frekvence Tenofovir-disoproxil
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté: hypofosfatemieFrekvence Tenofovir-disoproxil
Méně časté: hypokalemieVzácné: laktátová acidóza
Poruchy nervového systému:
Velmi časté: závratě
Časté: bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: průjem, zvracení, nauzea
Časté: bolest břicha, břišní distenze, flatulence
Méně časté: pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté: Zvýšení hladiny aminotransferáz
Vzácné: jaterní steatóza, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté: vyrážka
Vzácné: angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté: rhabdomyolýza1, svalová slabostVzácné: osteomalacie (projevující se jako bolest kostí a občas přispívající ke zlomeninám)1, 2, myopatiePoruchy ledvin a močových cest:
Méně časté: zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu)
Vzácné: akutní selhání ledvin, selhání ledvin, akutní tubulární nekróza, nefritida (včetně akutní intersticiální nefritidy)2, nefrogenní diabetes insipidus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté: astenie
Časté: únava
Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto onemocnění není
přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxilu.
Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích
nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle
statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil v randomizovaných
kontrolovaných klinických studiích a programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu (n = 7 319).

Popis vybraných nežádoucích účinků
HIV-1 a hepatitida B:
Porucha funkce ledvin
Protože přípravek Virten může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin (viz
body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profilu). Proximální renální tubulopatie obvykle ustoupila nebo
se zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů se však clearance
kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Pacienti s rizikem poruchy
funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým onemocněním
HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léky) mají zvýšené riziko neúplného obnovení
funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.4).

Laktátová acidóza
U tenofovir-disoproxilu podávaného samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky byly
hlášeny případy laktátové acidózy. U pacientů s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti
s dekompenzovaným onemocněním jater nebo pacienti užívající konkomitantní medikaci, u níž je
známo, že způsobuje laktátovou acidózu, existuje vyšší riziko výskytu těžké laktátové acidózy při
léčbě tenofovir-disoproxilem, a to včetně fatálních následků.

HIV-1:
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v krvi
(viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt
autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená
doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení
léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory,
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa
(viz bod 4.4).

Hepatitida B:
Exacerbace hepatitidy během léčby
Ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy se vyskytlo během léčby zvýšení hladiny ALT
o > 10násobek ULN (horní hranice normy, Upper Limit of Normal) a o > 2násobek výchozí hodnoty
u 2,6 % pacientů léčených tenofovir-disoproxilem. Medián doby do začátku zvyšování hladiny ALT
byl 8 týdnů a stav se normalizoval během léčby. Ve většině případů bylo toto zvýšení spojeno se
snížením virové nálože o ≥ 2 log10 kopií/ml, které předcházelo nebo které provázelo zvýšení hladiny
ALT. Během léčby se doporučuje pravidelné sledování funkce jater (viz bod 4.4).

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HBV se objevily klinické a laboratorní důkazy exacerbace hepatitidy po
přerušení terapie infekce HBV (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
HIV-Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích (studie
GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352) se 184 pediatrickými pacienty infikovanými HIV-1 (ve věku až < 18 let), kteří po dobu 48 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem (n = 93) nebo
placebo/srovnávací účinný přípravek (n = 91) v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami (viz
bod 5.1). Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem
byly shodné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u
dospělých (viz body 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo
Z-skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem nižší než u pacientů
dostávajících placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u pacientů, kteří
byli převedeni na tenofovir-disoproxil nižší než u pacientů, kteří byli léčeni v režimu obsahujícím
stavudin nebo zidovudin (viz body 4.4 a 5.1).

Osm z 89 pediatrických pacientů (9,0 %) léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-(medián expozice tenofovir-disoproxil 331 týdnů) ukončilo léčbu hodnoceným přípravkem kvůli
renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů (5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky
odpovídající proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm
pacientů mělo odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (GFR) mezi 70 a 90 ml/min/1,73 m2. Tři
z těchto pacientů měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení
léčby tenofovir-disoproxilem.

Chronická hepatitida B
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na randomizované studii (studie GS-US-174-0115) u dospívajících pacientů s chronickou hepatitidou B (ve věku 12 až < 18 let), kteří po dobu 72 týdnů
dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg (n = 52) nebo placebo (n = 54) a na randomizované
studii (studie GS-US-174-0144) u 89 pacientů s chronickou hepatitidou B (ve věku 2 až < 12 let), kteří
po dobu 48 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem (n = 60) nebo placebo (n = 29). Nežádoucí
účinky pozorované u pediatrických pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil, byly shodné s účinky
pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých (viz body 4.8 Tabulkový
přehled nežádoucích účinků a 5.1).

U pediatrických pacientů ve věku 2 až < 18 let infikovaných HBV bylo pozorováno snížení BMD.
BMD. Z-skóre pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem bylo nižší než u pacientů
dostávajících placebo (viz body 4.4 a 5.1).

Další zvláštní populace pacientů
Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxilem (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Protože tenofovir-disoproxil může být nefrotoxický, u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin
léčených přípravkem Virten se doporučuje pečlivé sledování funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje
(viz body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek