Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Torvacard 80 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 80 mg (jako atorvastatinum calcicum).

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 286,08 mg monohydrátu
laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Žlutooranžové, oválné, bikonvexní potahované tablety o velikosti přibližně 20,1 mm × 10,1 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie
Přípravek Torvacard je indikován jako doplněk k dietě ke snížení zvýšené hladiny celkového
cholesterolu (TC), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triacylglycerolů u
dospělých, dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolemií včetně
familiární hypercholesterolemie (heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou)
hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona), pokud dieta a jiná
nefarmakologická opatření nebyla dostatečně účinná.

Přípravek Torvacard je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u
dospělých s homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické
terapii (jako je LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první
kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Před zahájením léčby přípravkem Torvacard má mít pacient naordinován standardní
nízkocholesterolový dietní režim, který by měl dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem
Torvacard.

Dávka přípravku je zvolena individuálně na základě výchozích hladin LDL-cholesterolu, cíle léčby a
reakce pacienta na léčbu.

Obvykle se léčba zahajuje dávkou 10 mg 1× denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnů
nebo delším. Maximální dávka je 80 mg 1× denně.

Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky
U pacientů užívajících antivirotika elbastir/grazoprevir proti hepatitidě C nebo letermovir v profylaxi
infekce cytomegalovirem souběžně s atorvastatinem nesmí dávka atorvastatinu překročit 20 mg/den
(viz body 4.4 a 4.5).
Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný
s cyklosporinem (viz body 4.4 a 4.5).

Primární hypercholesterolemie a smíšená (kombinovaná) hyperlipidemie
Ve většině případů je dávka 10 mg přípravku Torvacard 1× denně dostačující. Terapeutický účinek se
objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Účinek
je při dlouhodobé terapii stálý.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
Léčba se zahajuje přípravkem Torvacard 10 mg denně. Další úprava dávkování je pak individuální a
má být prováděna po 4 týdnech až do dávky 40 mg denně. Poté může být buď dávkování zvýšeno až
na maximální dávku 80 mg denně nebo se může atorvastatin v dávce 40 mg 1× denně kombinovat se
sekvestranty žlučových kyselin.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).
U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií se atorvastatin podává v dávce 10-80 mg
denně (viz bod 5.1). Atorvastatin se u těchto pacientů má podávat jako přídatná léčba k další
hypolipidemické terapii (jako je např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody
nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění
V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin
(LDL) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.

Porucha funkce ledvin
Není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
Přípravek Torvacard je nutné používat s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 4.4 a
5.2). Přípravek Torvacard je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu
(viz bod 4.3).

Starší pacienti
Účinnost a bezpečnost je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní
populací.

Pediatrická populace

Hypercholesterolemie
O podávání dětem má rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčbě
hyperlipidemie u dětí, pacienti mají být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu má být
pravidelně vyhodnocována.

U pacientů ve věku 10 let a starších s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je doporučena
zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denně (viz bod 5.1). Dávku lze zvýšit na 80 mg denně podle
odpovědi a snášenlivosti. Dávky přípravku mají být zvoleny individuálně na základě doporučeného
cíle léčby. Úpravy je třeba provádět s odstupem 4 týdnů nebo delším. Titrace dávky na 80 mg denně je
podporována údaji ze studií u dospělých pacientů a omezenými klinickými údaji ze studií u dětí
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (viz body 4.8 a 5.1).

K dispozici jsou pouze omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti u dětí s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií ve věku 6-10 let odvozené z otevřených studií. Atorvastatin není indikován
k léčbě pacientů mladších 10 let. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2,
ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Jiné farmaceutické formy/síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější.

Způsob podání
Přípravek Torvacard je určen k perorálnímu podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává celá
najednou, užívání není závislé na denní době či příjmu potravy.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Torvacard je kontraindikován u pacientů:
- s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku,
uvedenou v bodu 6.1,
- s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením
sérových aminotransferáz na více než trojnásobek normálních hodnot,
- v těhotenství, v období kojení a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou
antikoncepci (viz bod 4.6),
- léčených antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti hepatitidě C.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce jater
Jaterní testy mají být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v jejím průběhu.
Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy jaterního poškození, mají být
provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšené hodnoty aminotransferáz v séru, musí
být sledováni až do doby, než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvává zvýšení hodnot sérových
aminotransferáz více než trojnásobně nad horní hranicí normálu (ULN), doporučuje se dávku
přípravku Torvacardu snížit nebo léčbu ukončit (viz bod 4.8).

Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je
nutné léčit přípravkem Torvacard s opatrností.

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by
Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)
V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby
srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA), byl vyšší
výskyt hemoragické CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty
užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo
lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním
infarktem v anamnéze není poměr riziko-přínos při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před
zahájením léčby by mělo být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Vliv na kosterní svalstvo
Atorvastatin, stejně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech
vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgii, myositidu a myopatii, které mohou progredovat do
rhabdomyolýzy – potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami
kreatinfosfokinázy (CK) (CK > desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinemií a
myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby
některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní
proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení
léčby statiny, pozitivními protilátkami proti HMG CoA reduktáze a zlepšením při podávání
imunosupresiv.

Před zahájením léčby
Atorvastatin je nutné předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro
rhabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu kreatinfosfokinázy (CK) v
následujících případech:
- porucha funkce ledvin,
- hypotyreóza,
- osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění,
- svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze,
- jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu,
- u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost
predisponujících faktorů pro rhabdomyolýzu,
- případy, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a
zvláštní populace včetně subpopulací s geneticky podmíněnými chorobami (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným prospěchem a je doporučeno
klinické monitorování.
Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (CK > pětinásobek horní hranice normálních hodnot) oproti
normálním hodnotám, léčba nemá být zahájena.

Měření kreatinfosfokinázy
Kreatinfosfokináza (CK) se nemá měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná
příčina zvýšení CK, neboť to ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (CK
> pětinásobek horní hranice normálních hodnot) oproti normálním hodnotám, mají být pro potvrzení
výsledků přeměřeny během dalších 5-7 dní.

Během léčby
- Pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena
malátností a horečkou.
- Objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CK.
Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (CK > pětinásobek horní hranice normálních hodnot), je
vhodné léčbu přerušit.
- Jsou-li svalové příznaky vážné a jsou obtěžující, je vhodné zvážit přerušení léčby, i když
hladiny CK jsou nižší než ≤ pětinásobek horní hranice normálních hodnot.
- Jsou-li symptomy odstraněny a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podávání
atorvastatinu nebo jiného statinu, v nejnižší dávce a pod pečlivým dohledem.
- Léčbu atorvastatinem je třeba přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (CK
> desetinásobek horní hranice normálních hodnot > 10× ULN), nebo je-li diagnostikována, příp.
předpokládána rhabdomyolýza.

Souběžná léčba s jinými léčivými přípravky
Riziko rhabdomyolýzy při užívání atorvastatinu je zvýšené při současném podávání určitých léčivých
přípravků, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory
CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin,
delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir a inhibitory
HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir atd.).
Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a jiných derivátů
kyseliny fibrové, antivirotik k léčbě hepatitidy C (např. bocepreviru, telapreviru,
elbasviru/grazopreviru, ledipasviru/sofosbuviru), erythromycinu, niacinu nebo ezetimibu. Pokud je to
možné, má se namísto těchto léčivých přípravků zvážit jiná léčba, při které k interakcím nedochází.

V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, má být pečlivě zvážen
poměr riziko/přínos souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léčivé přípravky, které zvyšují
plazmatickou koncentraci atorvastatinu, je doporučena nižší maximální dávka atorvastatinu. V případě
silných inhibitorů CYP3A4 má být zvážena nižší zahajovací dávka atorvastatinu a je doporučeno
pečlivé klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Atorvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů
po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové
považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly
hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou
a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj
objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku
Torvacard a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Pediatrická populace
Ve 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového zrání a vývoje, hodnocení Tannerovy stupnice a
měření tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní
dozrávání (viz bod 4.8).

Intersticiální plicní onemocnění
V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění,
zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří:
dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta tělesné hmotnosti a horečka).
Při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta musí být terapie statiny
přerušena.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů se
zvýšeným rizikem vzniku diabetes mellitus, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje
diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí
kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným
rizikem pro vznik diabetes mellitus (glukóza nalačno 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30kg/m2, zvýšení
triacylglycerolů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu
s národními doporučeními.

Pomocné látky
Přípravek Torvacard obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorbcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních
transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer resistence protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současná léčba
inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů může vést ke zvýšení
plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i
při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii,
jako jsou fibráty a ezetimib (viz body 4.3 a 4.4).

Inhibitory CYP3ABylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu
(viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např.
cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,
itrakonazol, posakonazol, některá antivirotika používaná k léčbě hepatitidy C (např.
elbasvir/grazoprevir) a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, atd.) je třeba se, pokud možno, vyvarovat. V případech, kdy souběžnému podání není
možné zabránit, je nutné užít nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno
pečlivě sledovat pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou
zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se
statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo
verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční
aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici
atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat
nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení
léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3ASoučasné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin,
třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S
ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice
transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s
rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za
podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací
atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám,
a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta sledovat kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportérů
Inhibitory transportních proteinů mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu. Cyklosporin a
letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se na eliminaci atorvastatinu, tj.
OATP1B1/1B3, P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu (viz tabulka 1).
Účinek inhibice transportních proteinů na expozici atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Není-
li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování kvůli
účinnosti léčby (viz Tabulka 1).
Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný
s cyklosporinem (viz bod 4.4).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrové
Použití samotných fibrátů je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému
podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat
pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib
Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité
klinické sledování pacienta.

Kolestipol
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena (poměr koncentrace
atorvastatinu = 0,74) při současném užívání atorvastatinu a kolestipolu (asi o 25 %). Hypolipidemický
účinek byl vyšší při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku
samostatně.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem (viz bod 4.4).

Kolchicin
Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy
myopatie při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem. Při předepisování atorvastatinu s
kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky

Digoxin
Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila
koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva
Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení plazmatické koncentrace
norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin
V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem vedlo souběžné užívání atorvastatinu v
dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času
(o 1,7 sekundy), který se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno
pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů
užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem
a poté opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času.
Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých
intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo
vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo
změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Pediatrická populace
Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace
není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při
léčbě dětí.

Lékové interakce
Tabulka 1: Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžně podávané léčivé
přípravky a dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení#
Glekaprevir 400 mg 1× denně/
Pibrentasvir 120 mg 1× denně, dnů
10 mg 1× denně po
dobu 7 dnů
8,3 Souběžné podávání
s přípravky obsahujícími
glekaprevir nebo pibrentasvir
je kontraindikováno (viz bod
4.3).
Tipranavir 500 mg 2× denně/
Ritonavir 200 mg 2× denně, dnů (14. – 21. den)
40 mg 1. den,
10 mg 20. den
9,4 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné,
nepřekračujte dávku 10 mg
atorvastatinu denně. Je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Telaprevir 750 mg po hodinách, 10 dnů
20 mg, jednorázová
dávka
7,Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg 1× denně po
dobu 28 dnů
8,Lopinavir 400 mg 2× denně/
Ritonavir 100 mg 2× denně, dnů
20 mg 1× denně po
dobu 4 dnů
5,9 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné, je
doporučena nižší udržovací
dávka atorvastatinu. Při
dávkách atorvastatinu
překračujících 20 mg je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Klarithromycin 500 mg 2×
denně, 9 dnů
80 mg 1× denně po
dobu 8 dnů
4,5
Sachinavir 400 mg 2× denně/
Ritonavir (300 mg 2× denně od
5. - 7. dne, zvýšení na 400 mg
2× denně 8. den), 4. – 18. den,
30 min po podání atorvastatinu
40 mg 1× denně po
dobu 4 dnů
3,9 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné, je
doporučena nižší udržovací
dávka atorvastatinu. Při
dávkách atorvastatinu
překračujících 40 mg je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Darunavir 300 mg 2× denně/
Ritonavir 100 mg 2× denně, dnů
10 mg 1× denně po
dobu 4 dnů
3,4
Itrakonazol 200 mg 1× denně, dny
40 mg, jednorázová
dávka
3,3
Fosamprenavir 700 mg 2×
denně/ Ritonavir 100 mg 2×
denně, 14 dnů
10 mg 1× denně po
dobu 4 dnů
2,5
Fosamprenavir 1 400 mg 2×
denně, 14 dnů
10 mg 1× denně po
dobu 4 dnů
2,3
Elbasvir 50 mg 1× denně/
Grazoprevir 200 mg 1× denně,
13 dnů
10 mg, jednorázová
dávka
1,95 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícími
elbasvir nebo grazoprevir
nesmí dávka atorvastatinu
přesáhnout denní dávku mg.
Letermovir 480 mg 1× denně,
10 dnů
20 mg, jednorázová
dávka
3,29 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícími
letermovir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout
denní dávku 20 mg.
Nelfinavir 1 250 mg 2× denně,
14 dnů
10 mg 1× denně po
dobu 28 dnů
1,74 Žádné zvláštní doporučení.
Grapefruitová šťáva, 240 ml 1×
denně*
40 mg, jednorázová
dávka
1,37



Příjem velkého množství
grapefruitové šťávy současně
s atorvastatinem se
nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg 1× denně, dnů
40 mg, jednorázová
dávka
1,51 Po zahájení léčby nebo po
úpravě dávky diltiazemu je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Erytromycin 500 mg 4× denně,
dnů
10 mg, jednorázová
dávka
1,33 Doporučuje se nižší
maximální dávka a klinické
sledování pacientů.
Amlodipin 10 mg, jednorázová
dávka
80 mg, jednorázová
dávka
1,18 Žádné zvláštní doporučení.
Cimetidin 300 mg 4× denně, týdny
10 mg 1× denně po
dobu 2 týdnů
1,00 Žádné zvláštní doporučení.
Kolestipol 10 g 2× denně, týdnů
40 mg 1×denně po
dobu 8 týdnů
0,74** Žádné zvláštní doporučení.
Antacida obsahující suspenzi
hydroxidu hořečnatého a
hlinitého, 30 ml 4× denně, dnů
10 mg 1× denně po
dobu 15 dnů
0,66 Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg 1× denně, dnů
10 mg po dobu 3 dnů 0,59 Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg 1× denně, dnů (souběžné podání)


40 mg, jednorázová
dávka
1,12 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné, je souběžné
podání atorvastatinu s
rifampicinem doporučeno, s
klinickým sledováním. Rifampicin 600 mg 1× denně, dnů (oddělené dávky)
40 mg, jednorázová
dávka
0,20
Gemfibrozil 600 mg 2× denně, dnů
40 mg, jednorázová
dávka
1,35 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a klinické
sledování pacientů.
Fenofibrát 160 mg 1× denně, dnů
40 mg, jednorázová
dávka
1,03 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a klinické
sledování pacientů.
Boceprevir 800 mg 3× denně, dnů
40mg, jednorázová
dávka
2,3 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a klinické
sledování pacientů. Dávka
atorvastatinu nesmí při
souběžném podávání s
boceprevirem překročit denní
dávku 20 mg.
& Představuje poměr léčby (současné podávání léku a atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.
* Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace
léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za
následek snížení AUC o 20,4 % u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství
grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5× a
AUC aktivních inhibitorů HMG-CoA reduktázy (atorvastatin a metabolity) 1,3×.
** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8-16 h po dávce.

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a
dávkování
Souběžně podávané léčivé přípravky
Léčivý přípravek/ Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení
80 mg 1× denně
po dobu 10 dnů
Digoxin 0,25 mg 1× denně, dnů
1,15 Pacienti užívající digoxin musí
být klinicky sledováni.
40 mg 1× denně
po dobu 22 dnů
Perorální kontraceptiva 1×
denně, 2 měsíce
- norethisteron 1 mg
- ethinylestradiol 35 μg
1,28
1,19
Žádné zvláštní doporučení.
80 mg 1× denně
po dobu 15 dnů
* Fenazon, 600 mg,
jednorázová dávka
1,03 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg jednotlivá
dávka
Tipranavir 500 mg 2× denně
/ritonavir 200 mg 2× denně, dnů
1,08 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, 1× denně
po dobu 4 dnů
Fosamprenavir 1400 mg 2×
denně, 14 dnů
0,73 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, 1× denně
po dobu 4 dnů
Fosamprenavir 700 mg 2×
denně /ritonavir 100 mg 2×
denně, 14 dnů
0,99 Žádné zvláštní doporučení.
& Představuje poměr léčby (současné podávání léku a atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo
nezjistitelný účinek na clearance fenazonu.

Pediatrická populace
Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace
není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při
léčbě dětí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají během léčby používat vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).

Těhotenství
Přípravek Torvacard je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost u těhotných žen
nebyla doložena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po
intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, jenž je prekurzorem biosyntézy
cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství
může mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.
Z těchto důvodů přípravek Torvacard nemá být podáván těhotným, ženám plánujícím těhotenství nebo
pravděpodobně těhotným. Léčba přípravkem Torvacard má být vysazena po celou dobu těhotenství
nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena těhotná není. (viz bod 4.3).

Kojení
Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka. U
potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce
jako v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků nesmějí ženy
užívající přípravek Torvacard kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz
bod 4.3).

Fertilita
Ve studiích na zvířatech neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Torvacard má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnující 16 066 pacientů
léčených v průměru 53 týdnů (8 755 atorvastatin vs. 7 311 placebo), ukončilo léčbu atorvastatinem
kvůli nežádoucím účinkům 5,2 % pacientů ve srovnání se 4 % pacientů užívajících placebo.
Na základě dat získaných z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh byl stanoven
profil nežádoucích účinků atorvastatinu v následujícím přehledu.

Uvedeny jsou podle odhadované frekvence: časté ( ≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <
1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (≤ 1/10 000) a není známo (z dostupných
údajů nelze určit).

Infekce a infestace
Časté: nasofaryngitida

Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Časté: alergické reakce
Velmi vzácné: anafylaxe

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: hyperglykemie
Méně časté: hypoglykemie, nárůst tělesné hmotnosti, anorexie

Psychiatrické poruchy
Méně časté: noční můry, insomnie

Poruchy nervového systému
Časté: bolest hlavy
Méně časté: závrať, parestezie, hypestezie, dysgeuzie, amnézie
Vzácné: periferní neuropatie.

Poruchy oka
Méně časté: rozmazané vidění
Vzácné: poruchy zraku

Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: tinitus
Velmi vzácné: ztráta sluchu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe

Gastrointestinální poruchy
Časté: zácpa, plynatost, dyspepsie, nauzea, průjem
Méně časté: zvracení, bolest horní i dolní části břicha, říhání, pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: hepatitida
Vzácné: cholestáza
Velmi vzácné: jaterní selhání

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: kopřivka, kožní vyrážka, pruritus, alopecie
Vzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitida (včetně erythema multiforme, Stevensova-
Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otok kloubů, bolesti zad
Méně časté: bolest krku, svalová únava
Vzácné: myopatie, myozitida, rhabdomyolýza, ruptura svalu, tendinopatie, někdy komplikovaná
rupturou
Velmi vzácné: lupus-like syndrom
Není známo: imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4)

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: malátnost, astenie, bolest na hrudi, periferní otok, únava, pyrexie

Vyšetření
Časté: abnormální jaterní funkční testy, zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi
Méně časté: leukocyturie

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem
pozorován vzestup aminotransferáz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a
nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot)
sérových aminotransferáz se vyskytlo u 0,8 % pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je
závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní.

Zvýšení sérové kreatinfosfokinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických
studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů
HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u
0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti ve věku 10-17 let léčení atorvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně
podobný pacientům léčeným placebem. Nejčastější nežádoucí účinky pozorované v obou skupinách
byly, bez ohledu na zhodnocení kauzality, infekce. Ve 3leté studii nebyl na základě hodnocení
celkového zrání a vývoje, hodnocení dle Tannerovy stupnice, a měření tělesné výšky a hmotnosti
pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní dozrávání. Profil bezpečnosti a
snášenlivosti byl u pediatrických pacientů podobný známému bezpečnostnímu profilu atorvastatinu u
dospělých pacientů.

Databáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 520 pediatrických pacientů, kterým byl
podáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 121 pacientů bylo ve věku 6-9 let a pacientů bylo ve věku 10-17 let.

Na základě dostupných údajů jsou u dětí podobné četnosti, typ a závažnost nežádoucích účinků jako u
dospělých.
V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
- sexuální dysfunkce.
- deprese.
- výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, především při dlouhodobé terapii
statiny (viz bod 4.4).
- diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových
faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triacylglycerolů v krvi,
hypertenze v anamnéze).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Speciální léčba při předávkování přípravkem Torvacard není dostupná. Pokud dojde k předávkování,
je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba
monitorovat jaterní testy a CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické
proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemika, inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA
Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym
katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor
sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triacylglyceroly a cholesterol zabudovány do lipoproteinů o
velmi nízké hustotě (VLDL) a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké
hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a
následně biosyntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném
povrchu, a tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity
LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně
snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je
populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny
celkového cholesterolu (o 30-46 %), LDL-cholesterolu (o 41-61 %), apolipoproteinu B (o 34-50 %) a
triacylglycerolů (o 14-33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu
a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi
včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetem mellitem.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje
riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
V multicentrické 8týdenní otevřené studii s dobrovolnou možností prodloužení léčby bylo zapojeno
335 pacientů, z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolemií. U těchto 89 pacientů
bylo průměrné snížení LDL-cholesterolu přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávce až mg/den.

Ateroskleróza
Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil
efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické
léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS
(intravaskulárního ultrazvuku) během angiografie u pacientů s ICHS. V tomto randomizovaném,
dvojitě zaslepeném, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při
zahájení a poté po 18 měsících, a sice u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n = 253) nebyla
zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním
hodnotám, vyjádřená v procentech, činila - 0,4 % (p = 0,98) ve skupině s atorvastatinem a + 2,7 % (p
= 0,001) ve skupině s pravastatinem (n = 249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu
statisticky významné (p = 0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární
endpointy (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto
klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,mg/dl ± 30) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) a ve skupině s pravastatinem
byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) oproti základní
hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky
významnému snížení střední hodnoty TC o 34,1% (pravastatin: - 18,4 %, p < 0,0001), středních hladin
TG o 20 % (pravastatin: - 6,8 %, p < 0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1 %
(pravastatin: - 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9 %
(pravastatin: + 5,6 %, p = NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4 %, v
porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině s pravastatinem (p < 0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž
extrapolovat na sílu nižších dávek.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii
sledován. Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci
kardiovaskulárních příhod znám.

Akutní koronární syndrom
Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3 086 pacientů (atorvastastin n = 1 538;
placebo n = 1 548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina
pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba
atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového
parametru účinností definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční
zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischemií vyžadující hospitalizaci ukazující na snížení rizika
o 16 % (p = 0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26 % (p = 0,018) snížení hospitalizací pro
anginu pectoris s prokázanou ischemií. Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické
signifikance (souhrnně: placebo 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm
(ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo
léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes
mellitus, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická
choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické
abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první
kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu, nebo na
atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n = 5 168), nebo placebem (n = 5 137).

Absolutní a relativní snížení rizika atorvastatinem byla následující:

Příhoda Relativní
pokles rizika
(%)
Počet příhod
(atorvastatin vs.
placebo)
Absolutní pokles
rizika (%)Hladina
významnosti (p)
Fatální ICHS nebo
nefatální IM
36 % 100 vs. 154 1,1 % 0,Celkové kardiovaskulární
příhody a revaskularizace
20 % 389 vs. 483 1,9 % 0,Celkové koronární
příhody
29 % 178 vs. 247 1,4 % 0,1 Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,3 roku.
ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p =
0,17 a 74 vs. 82 příhod, p = 0,51). V analýze podskupin rozdělených podle pohlaví (81 % mužů a
19 % žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být
stanoven u žen, pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a
kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické
významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní
terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem
u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených
atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v
randomizované, dvojitě zaslepení, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem mellitem II. typu, ve věku 40-75 let,
bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů:
hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makroalbuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n = 1 428), nebo placebem (n = 1 410), medián
doby sledování byl 3,9 let.

Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byly následující:

Příhoda Relativní
pokles rizika
(%)
Počet příhod
(Atorvastatin
vs. placebo)
Absolutní
pokles rizika
(%)p-hodnota
Hlavní kardiovaskulární příhody
(fatální a nefatální IM, němý IM,
náhlá srdeční smrt, nestabilní
angina pectoris, CABG, PTCA,
revaskularizace, CMP)
37 % 83 vs. 127 3,2 % 0,IM (fatální a nefatální AIM, němý
IM)
42 % 38 vs. 64 1,9 % 0,CMP (fatální a nefatální) 48 % 21 vs. 39 1,3 % 0,1 Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.
IM = infarkt myokardu, AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft
(aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní
transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.

Nebyl prokázán rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách
LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p = 0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)
Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen
účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří
prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli
ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60 % pacientů byli muži ve věku 21-92 let
(průměrný věk 63 let) a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Průměrný
LDL-C byl 73 mg/dl (1,9 mmol/l) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby
placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální CMP
o 15 % (HR 0,85; 95 % CI 0,72-1,00; p = 0,05 nebo 0,84; 95 % CI 0,71-0,99; p = 0,03 po úpravě
vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2 365) u
atorvastatinu vs. 8,9 % (211/2 366) u placeba.

V post-hoc analýze atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2 365, 9,2 % vs.
274/2 366, 11,6 %, p = 0,02) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2 365, 2,3 % vs. 33/2 366,
1,4 %, p = 0,02) ve srovnání s placebem.

- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou
CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % CI 0,84-19,57), a
riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba;
HR 1,64; 95 % CI 0,27-9,82).

14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu
vs. 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % CI 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u
pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu versus 10,4 % (5/48) u podskupiny
pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708) u
atorvastatinu vs. 9,1 % (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním
infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6-17 let
U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí
hodnotou LDL-C  4 mmol/l byla provedena 8týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit
farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo
zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6-17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6-12 let,
vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10-17 let, vývojový
stupeň  2 dle Tannera.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně
ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt
nedosáhl cílové hladiny LDL-C < 3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se
zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšení
dávky. Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort,
nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se hladina
LDL cholesterolu snížila v průměru o 40 % ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového
cholesterolu v průměru o 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou.

Ve druhé otevřené studii s jedním ramenem bylo zahrnuto 271 chlapců a děvčat s HeFH ve věku 6-let a léčeno atorvastatinem až po dobu 3 let. Pro zahrnutí do této studie bylo nutné potvrzení HeFH a
výchozí hladina LDL cholesterolu ≥ 4mmol/l (cca 152 mg/dl). Studie zahrnovala 139 dětí ve
vývojovém stupni 1 dle Tannerovy stupnice (obecně rozmezí 6 až 10 let). Dávkování atorvastatinu
(jednou denně) bylo u dětí mladších 10 let zahájeno na 5 mg (žvýkací tableta). U dětí ve věku od let bylo zahájeno na 10 mg atorvastatinu (jednou denně). U všech dětí mohla být titrována vyšší dávka
k dosažení cíle < 3,35 mmol/l LDL cholesterolu. Průměrná vážená dávka u dětí ve věku 6-9 let byla
19,6 mg a průměrná vážená dávka u dětí ve věku od 10 let byla 23,9 mg.

Průměrná výchozí hodnota (+/- směrodatná odchylka) LDL cholesterolu byla 6,12 (1,26) mmol/l, což
bylo cca 233 (48) mg/dl. Konečné výsledky viz níže uvedená tabulka 3.

Údaje byly konzistentní a bez účinku léčiva na kterýkoli z parametrů růstu a vývoje (tj. tělesná výška,
tělesná hmotnost, BMI, Tannerova stupnice, hodnocení zkoušejícího stran celkového zrání a vývoje) u
pediatrických a dospívajících subjektů s HeFH podstupujících léčbu atorvastatinem během 3leté
studie. Při návštěvách nebyl zkoušejícími zaznamenán žádný účinek léčiva na tělesnou výšku, tělesnou
hmotnost ani BMI podle věku či podle pohlaví.

Tabulka 3 Účinky atorvastatinu na snižování lipidů u dospívajících chlapců a dívek
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (mmol/l)
Časový bod N TC (SD) LDL-C (SD) HDL-C (SD) TG (SD) Apo B (SD)#
Výchozí
hodnota
271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,314 (0,2663) 0,93 (0,47) 1,42 (0,28)**
30. měsíc 206 4,95 (0,77)* 3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38)* 0,90 (0,17)*
36.
měsíc/ukončení
léčby
240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,308 (0,2739) 0,78 (0,41) 0,93 (0,20)***
TC= celkový cholesterol; LDL-C = LDL cholesterol; HDL-C = HDL cholesterol; TG = triglyceridy;
Apo B = apolipoprotein B; “36 měsíc/ukončení léčby” zahrnuje data z konečné návštěvy u subjektů,
které ukončily účast před naplánovaným časovým bodem za 36 měsíců a také úplná 36měsíční data
od subjektů, které dokončily 36měsíční účast; “*”= N pro 30. měsíc tohoto parametru bylo 207;
“**”= N pro výchozí hodnotu tohoto parametru bylo 270; “***” = N pro 36. měsíc/ukončení léčby
tohoto parametru bylo 243; “#”= g/L pro Apo B.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 let
Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (průměrný věk 14,1 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů
randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n = 140), nebo placebem (n = 47), a poté byl všem
po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1× denně) byla první 4 týdny mg a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C > 3,36 mmol/l. Během 26týdenní dvojitě
zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plazmatické hladiny celkového
cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B. Během 26týdenní dvojitě zaslepené
fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve
skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině
užívající placebo.
Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve
věku 10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n = 25), v porovnání s podáváním kolestipolu (n =
31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p < 0,05).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní
hypercholesterolemie) zahrnoval 46 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle
odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let:
LDL-C byl snížen o 36 %.

Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti
nebyla stanovena.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
atorvastatinem u dětí ve věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0-let v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, smíšené hypercholesterolemie, primární
hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je
dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Po
perorálním podání mají tablety atorvastatinu v porovnání s roztokem 95-99 % biologickou dostupnost.
Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční
aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30 %. Nízká systémová dostupnost bývá připisována
presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech.

Distribuce
Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 98 % na
plazmatické proteiny.

Biotransformace
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na ortho- a parahydroxylové deriváty a různé
beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty je tento přípravek metabolizován cestou
glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy ortho- a parahydroxylovými metabolity
ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA
reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Vylučování
Atorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by
atorvastatin procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Průměrný eliminační poločas
atorvastatinu z plasmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy
je asi 20-30 hod vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.
Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1.
Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP
(breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho
biliární clearance.

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších osob
než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly u obou skupin srovnatelné.

Pediatrická populace
V 8týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6-17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1×
denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n =
15)), nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1× denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň ≥ dle Tannerovy stupnice (n = 24)). V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla
jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla
u pediatrických subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.
V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány
konzistentní poklesy LDL-C a TC.

Pohlaví
Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20 % vyšší Cmax a o
10 % nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky
významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Porucha funkce ledvin
Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo
na jeho účinek na lipidy.

Porucha funkce jater
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (zhruba 16×
vyšší Cmax a 11× vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh
skóre B).

Polymorfismus SLOC1B1
Jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu zahrnuje transportér
OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu,
které může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus genu kódujícího
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4× vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů
bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky podmíněné
zhoršené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinnost nejsou známé.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani klastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro a v
jednom testu in vivo. Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní, ale vysoké dávky podávané myším
(6-11× vyšší AUC než AUC0-24h dosažená u člověka při nejvyšší doporučené dávce) měly za následek
hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic.

Z experimentálních studií se zvířaty vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit
vývoj embrya a plodu. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin účinek na fertilitu a nebyl
teratogenní, ale u dávek toxických pro matku byla u potkanů a králíků pozorovaná toxicita pro plod.
Vývoj potomků potkanů byl opožděn a poporodní přežívání bylo při expozici samic vysokým dávkám
atorvastatinu sníženo. U potkanů byl prokázán přechod placentou. U potkanů byly plazmatické
koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho
metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
meglumin
mikrokrystalická celulóza (E 460)
monohydrát laktózy
sodná sůl kroskarmelózy
částečně substituovaná hyprolóza
koloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
hypromelóza (E 464)
makrogol oxid titaničitý (E 171)
mastek
žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před kyslíkem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al blistr, papírová krabička

Velikost balení: 14, 30, 90, 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

31/741/11-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 10. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 2.