Tagrisso

Farmakokinetické parametry osimertinibu byly charakterizovány uzdravých subjektůa upacientů
sNSCLC. Nazákladěpopulačnífarmakokinetické analýzy jezdánlivá plazmatická clearance
osimertinibu 14,3l/h, zdánlivý distribuční objem 918l aterminální poločas eliminace přibližně
44hodin. Plocha pod křivkou koncentrací dávce vdávkovém rozmezí 20 až 240mg. Podáváníosimertinibu jednou denněvede kpřibližně
3násobné kumulaci a rovnovážné expozice je dosaženo po 15dnech podávání. Obvyklé koncentrace
vcirkulující plazměvrovnovážném stavu jsou vrozmezí 1,6násobku vprůběhu 24hodinového
dávkového intervalu.
Absorpce
Po perorálním podání přípravku TAGRISSO bylo dosaženo maximálních plazmatických koncentrací
osimertinibu smediánem uněkterých pacientů vprůběhuprvních24hodin. Absolutníbiologická dostupnost přípravku
TAGRISSOje 70% sdávkou 80mg potrava neovlivňuje klinickyvýznamným způsobembiologickoudostupnost
osimertinibudobrovolníků, ukterých bylo žaludečnípH zvýšeno po podávání omeprazolu po dobu 5dnů, nebyla
expozice osimertinibu 80mg změněna expozicevrozmezílimitů 80-125%.
Distribuce
Populační odhadovaný střední distribuční objem vrovnovážnémstavu což ukazuje na rozsáhlou distribucido tkání. Vpodmínkách in vitroje vazba osimertinibuna
plazmatické bílkoviny94,7% kovalentní vazbou na plazmatické bílkoviny ulaboratorních potkanů a učlověka, lidský sérový
albumin a hepatocyty ulaboratorních potkanů aučlověka.
Biotransformace
Studie invitroprokázaly,že osimertinibje metabolizován převážně přes CYP3A4 a CYP3A5.
Metabolismus zprostředkovaný CYP3A4 může být minoritní cestou. Mohou existovat i alternativní
metabolické cesty,které nebyly zcela charakterizovány ve studiíchin vitro. Na základě studií invitro
byly identifikovány 2farmakologicky aktivní metabolity předklinických druhů a učlověkapo perorálním podání osimertinibu; AZ7550 mělpodobný
farmakologický profil jako TAGRISSO, AZ5104 měl vyšší účinnostjak umutovaného,tak divokého
typu EGFR.Po podání přípravku TAGRISSO pacientůmse oba metabolity objevují vplazměpomalu
smediánem vlidsképlazmě0,8% celkovéradioaktivityspřevážnoukovalentní vazbou na plazmatické bílkoviny,
2metabolity přispívají 0,08%, resp. 0,07%. Geometrická střední expoziceAZ5104, resp. AZvrovnovážném stavuna základěAUC byla přibližně10% expozice osimertinibupro každou látku
zvlášť.
Hlavnímetabolickou cestouosimertinibu je oxidaceadealkylace. Vsebraných vzorcích močea
stolice ulidíbylo zjištěnonejméně 12láteka 5znich tvořilo >1% dávky. Nezměněnýosimertinib,
AZ5104 a AZ7550 tvořilypřibližně 1,9%; resp.6,6%, resp. 2,7% dávky a adiční produkt
scysteinylem Na základě studií invitroje osimertinib vklinicky relevantních koncentracích kompetitivním
inhibitorem CYP3A4/5,ale nikoli CYP1A2,2A6, 2B6, 2C8, 2C9,2C19,2D6 a 2E1.Nazákladě studií
in vitronení osimertinib vklinicky relevantních koncentracích inhibitorem UGT1A1 a UGT2Bvjátrech. Inhibice UGT1A1 vtenkém střevě je možná, ale klinické konsekvence nejsou známé.
Eliminace
Popodáníjednotlivé perorální dávky 20mg bylo po 84dnech sběru vzorků nalezeno 67,8% dávky ve
stolici Nezměněný osimertinib tvoří přibližně 2% eliminovanýchlátek, ztoho0,8% vmoči a 1,2% ve
stolici.
Interakce stransportními proteiny
Ve studiích in vitrobylo prokázáno, že osimertinib není substrátem pro OATP1B1 a OATP1B3.
Vpodmínkách in vitroosimertinib neinhibuje vklinicky relevantních koncentracíchOAT1, OAT3,
OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2aMATE2K.
Na základě studií in vitroje osimertinib substrátem pro P-gp a BCRP , avšak vklinicky relevantních
dávkách jsou klinicky relevantní interakcenepravděpodobné.Na základě údajůin vitro je osimertinib
inhibitorem BCRP a P-gp Zvláštní populace
Vpopulační farmakokinetické analýze predikovanou rovnovážnou expozicíetnikemstatusemkouření analýza ukázala,žetělesná hmotnost je významným přidruženým faktorem variability sočekávanou
variabilitou AUCssosimertinibu méně než 20%pro tělesnou hmotnost vrozmezí od 88kg do43kg
oextrémních tělesných hmotnostech <43kg a >88kg bylpoměrvariabilitmetabolitu AZvrozmezí od 11,8% do 9,6% a pro metabolit AZ7550vrozmezí od 12,8%do 8,1%.Nazákladě
farmakokineticképopulační analýzybylsérovýalbuminidentifikovánjako významný přidružený
faktor variability sočekávanouzměnou AUCssosimertinibu <30%přikoncentracích albuminu od do 46g/l Změny expozice vdůsledku rozdílů vtělesné hmotnosti nebo vstupníhodnoty albuminu se nepovažují
za klinicky relevantní.
Poruchafunkce jate
Osimertinib je vylučován převážně játry. Po jednorázové dávce přípravku TAGRISSO 80mg nedošlo
vklinické studiike zvýšení expoziceupacientůsrůznými typy pokročilých solidních nádorů a
slehkou poruchou funkce jater poruchou funkce jater funkcí jater byl upacientů slehkou poruchou funkce jater 63,3% upacientů se středně těžkou poruchou funkce jater 68,4%umetabolitu AZ5104 byla AUC, resp.Cmaxupacientů slehkou poruchou funkce jater 66,5% 101,981,6populační farmakokinetické analýzy nebyl zjištěn žádný vztah mezi markery funkce jater bilirubinfarmakokinetiku osimertinibu. Vprovedených klinických studiích bylivyloučeni pacienti sAST nebo
ALT >2,5násobek horní hranicenormálních hodnot>5násobek ULN nebo scelkovým bilirubinem >1,5násobekULN. Na základě farmakokinetické
analýzy u134pacientů slehkou poruchoufunkce jater, 8pacientů se středně těžkou poruchou funkce
jatera 1216pacientů snormální funkcíjater byla expozice osimertinibupodobná. Nejsou kdispozici
žádnéúdajeupacientů stěžkou poruchou funkcejater Poruchafunkce ledvin
Vklinické studiibylo upacientůstěžkou poruchou funkceledvin n=7k1,85násobnémuzvýšení AUC ledvin30ml/minosimertinibu podobná. Pacienti sClcrmenšínebo rovnou 10ml/min nebyli zařazeni do klinických
studií.
Pacienti smozkovými metastázami
Po podání mikrodávek [11C]osimertinibuupacientůsNSCLC s pozitivnímutacíEGFR smozkovými
metastázami homogenně distribuován do všech oblastí mozku jakupacientů, tak uzdravých dobrovolníků.