Sortis

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních


transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současná léčba
inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů, může vést ke zvýšení
plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i
při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii,
jako jsou fibráty a ezetimib (viz body 4.3 a 4.4)

Inhibitory CYP3ABylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu
(viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např.
cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,
itrakonazol, posakonazol, některých antivirotik používaných k léčbě hepatitidy C (např.
elbasviru/grazopreviru) a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, atd.) je třeba se vyvarovat, pokud je to možné. V případech, kdy souběžnému podání není
možné zabránit, je nutné užít nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno
pečlivě sledovat pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou
zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se
statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo
verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční
aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici
atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat
nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení
léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3ASoučasné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin,
třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.
S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice
transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu
s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za
podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací
atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám,
a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta sledovat kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportérů
Inhibitory transportních proteinů mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu. Cyklosporin a
letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se na eliminaci atorvastatinu, tj.
OATP1B1/1B3, P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1).
Účinek inhibice transportních proteinů na expozici atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Není-
li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování kvůli
účinnosti léčby (viz Tabulka 1).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný s
cyklosporinem (viz bod 4.4).

Gemfibrozil/fibráty
Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému
podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat
pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib


Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité
klinické sledování pacienta.

Kolestipol
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání
přípravku SORTIS a kolestipolu (poměr koncentrace atorvastatinu: 0,74). Hypolipidemický účinek byl
vyšší při souběžném podání přípravku SORTIS a kolestipolu než při podání každého přípravku
samostatně.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem (viz bod 4.4).

Kolchicin
Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy
myopatie při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu
s kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky

Digoxin
Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila
koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva
Současné užívání přípravku SORTIS a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace
norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin
V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo současné užívání atorvastatinu
v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového
času (o 1,7 sekundy), což se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo
hlášeno pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů
užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem
a poté opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času.
Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých
intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo
vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo
změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Pediatrická populace

Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace
není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při
léčbě pediatrické populace.



Lékové interakce

Tabulka 1: Účinek souběžné podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu
Souběžné podávané léčivé
přípravky a dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení#
Glekaprevir 400 mg jednou
denně/Pibrentasvir 120 mg
jednou denně, 7 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 7 dnů
8,3 Souběžné podávání s
přípravky obsahujícími
glekaprevir nebo pibrentasvir
je kontraindikováno (viz bod
4.3).
Tipranavir 500 mg 2x denně/
Ritonavir 200 mg 2x denně, dnů (14. – 21. den)
40 mg 1. den,
10 mg 20. den
9,4 V případech, kdy je
souběžné podání nezbytné,
nepřekračujte dávku 10 mg
atorvastatinu denně. Je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Telaprevir 750 mg po hodinách, 10 dnů
20 mg,
jednorázová
dávka
7,Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg 1x denně
po dobu 28 dnů
8,Lopinavir 400 mg 2x denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně, dnů
20 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
5,9 V případech, kdy je
souběžné podání nezbytné, je
doporučena nižší udržovací
dávka atorvastatinu. Při
dávkách atorvastatinu
překračujících 20 mg, je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Klarithromycin 500 mg 2x
denně, 9 dnů
80 mg 1x denně
po dobu 8 dnů
4,Sachinavir 400 mg 2x denně/
Ritonavir (300 mg 2x denně od
5. - 7. dne, zvýšení na 400 mg
2x denně 8. den), 4. - 18. den,
30 min po podání atorvastatinu
40 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
3,9 V případech, kdy je
souběžné podání nezbytné, je
doporučena nižší udržovací
dávka atorvastatinu. Při
dávkách atorvastatinu
překračujících 40 mg, je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Darunavir 300 mg 2x denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně, dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
3,Itrakonazol 200 mg 1x denně,
dny
40 mg,
jednorázová
dávka
3,Fosamprenavir 700 mg 2x
denně/Ritonavir 100 mg 2x
denně, 14 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
2,Fosamprenavir 1400 mg 2x
denně, 14 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
2,Elbasvir 50 mg 1x denně/
Grazoprevir 200 mg 1x denně,
13 dnů
10 mg,
jednorázová
dávka
1,95 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícími
elbasvir nebo grazoprevir
nesmí dávka atorvastatinu
přesáhnout denní dávku mg.
Letermovir 480 mg 1x denně,
10 dnů
20 mg,
jednorázová
dávka
3,29 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícími
letermovir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout



&Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
#Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.
*Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých
přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za následek snížení
AUC o 20,4% u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 l
denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních inhibitorů HMG-CoA
reduktáz (atorvastatin a metabolity) 1,3x.
** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8–16 h po dávce.

denní dávku 20 mg.
Nelfinavir 1250 mg 2x denně,
14 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 28 dnů
1,74 Žádné zvláštní doporučení.
Grapefruitová šťáva, 240 ml
1x denně*
40 mg,
jednorázová
dávka
1,37 Příjem velkého množství
grapefruitové šťávy současně
s atorvastatinem se
nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg 1x denně,
28 dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
1,51 Po zahájení léčby nebo po
úpravě dávky diltiazemu, je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Erythromycin 500 mg 4x
denně, 7 dnů
10 mg,
jednorázová
dávka
1,33 Doporučuje se nižší
maximální dávka a klinické
sledování pacientů.
Amlodipin 10 mg, jednorázová
dávka
80 mg,
jednorázová
dávka
1,18 Žádné zvláštní doporučení.
Cimetidin 300 mg 4x denně, týdny
10 mg 1x denně
po dobu 2 týdnů
1,00 Žádné zvláštní doporučení.
Kolestipol 10 g 2x denně,
24 týdnů
40 mg 1x denně
po dobu 8 týdnů
0,74** Žádné zvláštní doporučení.
Antacida obsahující hořčík a
hydroxidy hliníku, 30 ml 4x
denně, 17 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 15 dnů
0,66 Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg 1x denně, dnů
10 mg po dobu dnů
0,59 Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg 1x denně,
dnů (souběžné podání)
40 mg,
jednorázová
dávka
1,12 V případech, kdy je
souběžné podání nezbytné,
je souběžné podání
atorvastatinu s rifampicinem
doporučeno, s klinickým
sledováním.
Rifampicin 600 mg 1x denně,
dnů (oddělené dávky)
40 mg,
jednorázová
dávka
0,Gemfibrozil 600 mg 2x denně,
dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
1,35 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a klinické
sledování pacientů.
Fenofibrát 160 mg 1x denně, dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
1,03 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a klinické
sledování pacientů.
Boceprevir 800 mg 3x denně,
dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
2,3 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a klinické
sledování pacientů. Dávka
atorvastatinu nesmí při
souběžném podávání
s boceprevirem překročit
denní dávku 20 mg.


Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků
&Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
*Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný účinek na
clearance fenazonu.