Reverantza

16
Olmesartan-medoxomil/amlodipin

Olmesartan-medoxomil a amlodipin dosahují maximální koncentrace v plasmě za 1,5–2 hodiny,
resp. 6–8 hodin po perorálním podání přípravku olmesartan-medoxomil/amlodipin. Rychlost a
rozsah absorpce obou léčivých látek z přípravku olmesartan-medoxomil/amlodipin odpovídá
rychlosti a rozsahu absorpce po užití obou látek samostatně. Potrava neovlivňuje biologickou
dostupnost olmesartanu ani amlodipinu z přípravku Reverantza.

Olmesartan-medoxomil (léčivá látka přípravku Reverantza)

Absorpce a distribuce
Olmesartan-medoxomil je proléčivo. Během absorpce z gastrointestinálního traktu je rychle
přeměňován esterázami ve střevní sliznici a v portální krvi na farmakologicky účinný metabolit
olmesartan. V plasmě ani exkretech nebyl objeven žádný intaktní olmesartan-medoxomil nebo
intaktní boční řetězec medoxomilové složky. Průměrná absolutní biologická dostupnost
olmesartanu z tablet byla 25,6 %.

Průměrné maximální koncentrace (Cmax) olmesartanu v plasmě je dosaženo přibližně do 2 hodin
po perorálním podání olmesartan-medoxomilu. Při perorálním podání se koncentrace olmesartanu v
plasmě zvyšuje přibližně lineárně se zvyšující se jednotlivou dávkou až do cca 80 mg.

Potrava má minimální vliv na biologickou dostupnost olmesartanu, a proto olmesartan-medoxomil
smí být podáván s jídlem i nezávisle na jídle.

Mezi pohlavími nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice olmesartanu.

Olmesartan se značně váže na plasmatické proteiny (99,7 %), avšak potenciál pro klinicky
významné interakce způsobené vytěsněním z vazby na proteiny mezi olmesartanem a jinými
současně podávanými léčivými látkami, které se také velmi vážou na plasmatické proteiny, je
nízký (což bylo potvrzeno nepřítomností klinicky významných interakcí mezi olmesartan-
medoxomilem a warfarinem). Vazba olmesartanu na krevní buňky je zanedbatelná. Průměrný
distribuční objem po nitrožilním podání je malý (16–29 l).

Biotransformace a vylučování
Celková clearance olmesartanu z plasmy byla typicky 1,3 l/hod (CV 19 %) a ve srovnání s
průtokem krve játry byla relativně pomalá (cca 90 l/hod). Po jednorázovém perorálním podání
olmesartan-medoxomilu označeného uhlíkem 14C se 10–16% podané radioaktivity vyloučilo
ledvinami (převážná většina do 24 hodin po podání dávky) a zbytek objevené radioaktivity se
vyloučil stolicí. Vzhledem k systémové dostupnosti 25,6 % lze spočítat, že vstřebaný olmesartan se
vylučuje jak ledvinami (cca 40 %) tak hepatobiliární cestou (cca 60 %). Všechna objevená
radioaktivita byla identifikována jako olmesartan. Žádný jiný významný metabolit nebyl
zaznamenán. Enterohepatální recyklace olmesartanu je minimální. Protože velké množství
olmesartanu se vylučuje ve žluči, je podání pacientům s obstrukcí žlučových cest kontraindikováno
(viz bod 4.3).

Terminální eliminační poločas olmesartanu po opakovaném perorálním podání je 10–15 hodin.
Rovnovážného stavu je dosaženo po několika prvních dávkách a po 14 dnech opakovaného
podávání není patrná další akumulace léčiva. Renální clearance je přibližně 0,5–0,7 l/hod a není
závislá na dávce.

Lékové interakce
Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin
Současné užívání 40 mg olmesartan-medoxomilu a 3750 mg kolesevelam hydrochloridu
zdravými dobrovolníky mělo za následek 28% snížení Cmax a 39% snížení AUC olmesartanu. Menší
účinek, 4% a 15% snížení Cmax a AUC bylo pozorováno, pokud byl olmesartan-medoxomil podán
hodiny před užitím kolesevelam hydrochloridu. Eliminační poločas olmesartanu byl snížen o 52 % bez ohledu na to, zda byl podán současně s kolesevelam hydrochloridem nebo 4 hodiny před
17
kolesevelam hydrochloridem (viz bod 4.5).

Amlodipin (léčivá látka přípravku Reverantza)

Absorpce a distribuce
Po perorálním podání terapeutické dávky je amlodipin dobře vstřebáván, maximální hladiny v krvi
je dosaženo za 6–12 hodin po podání. Odhaduje se, že absolutní biologická dostupnost je mezi
64 a 80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. V in vitro studiích bylo prokázáno, že přibližně
97,5 % cirkulujícího amlodipinu se váže na plasmatické bílkoviny.
Vstřebávání amlodipinu není ovlivněno současnou konzumací jídla.

Biotransformace a vylučování
Plasmatický poločas terminální eliminace je okolo 35–50 hodin a odpovídá dávkování jednou
denně. Amlodipin je výrazně metabolizován játry na neúčinné metabolity, 10 % parentní látky
a 60 % metabolitů se vylučuje v moči.

Olmesartan-medoxomil a amlodipin (léčivé látky přípravku Reverantza)

Zvláštní populace

Pediatrická populace (mladší 18 let)
Farmakokinetické údaje o pediatrických pacientech nejsou k dispozici.

Starší lidé (65 let a starší)
U pacientů s hypertenzí je AUC olmesartanu v rovnovážném stavu zvýšena u starších lidí (65–let) o přibližně 35 % a u velmi starých lidí ( 75 let) o přibližně 44 % ve srovnání s mladšími
věkovými skupinami (viz bod 4.2). To by mohlo alespoň částečně souviset s mírným poklesem
funkcí ledvin v této skupině pacientů. Doporučené dávkování pro starší osoby je však stejné, i
když při zvyšování dávek je třeba opatrnosti.

Čas potřebný k dosažení maximální plasmatické koncentrace amlodipinu je podobný u starších
i mladších subjektů. U starších lidí má clearance amlodipinu snižující se tendenci, což vede ke
zvýšení AUC a eliminačního poločasu. Zvýšení AUC a eliminačního poločasu u starších lidí s
městnavým srdečním selháním bylo v této studii očekávané (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
V porovnání se zdravými dobrovolníky se u pacientů s poškozenými funkcemi ledvin AUC
olmesartanu v rovnovážném stavu zvyšuje o 62 %, 82 % a 179 % u pacientů s lehkým,
středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2, 4.4).

Amlodipin je rozsáhle metabolizován na neúčinné metabolity. Deset procent látky se vylučuje v
nezměněné podobě ledvinami. Změny v plasmatické koncentraci amlodipinu nejsou ve vzájemném
vztahu se stupněm poškození ledvin. U těchto pacientů smí být amlodipin podáván v běžných
dávkách. Amlodipin nelze dialyzovat.

Porucha funkce jater
Po jednorázovém perorálním podání jsou hodnoty AUC olmesartanu při lehkém a středně
závažném poškození jater o 6 % a 65 % vyšší než u odpovídajících skupin zdravých
dobrovolníků. Nevázaná frakce olmesartanu v druhé hodině po podání je u zdravých dobrovolníků,
pacientů s lehkou poruchou funkce jater a pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater 0,%, 0,34 % a 0,41 %. Po opakovaném podání pacientům se středně závažným poškozením jater je
průměrná AUC olmesartanu opět o 65 % vyšší než u odpovídající skupiny zdravých dobrovolníků.
Průměrná Cmax olmesartanu je u pacientů s poškozenými játry téměř stejná jako u zdravých
dobrovolníků. Olmesartan-medoxomil nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
(viz bod 4.2, 4.4).

K podávání amlodipinu pacientům s poškozením jater jsou k dispozici velmi omezená klinická data.
18
U pacientů s poškozenými funkcemi jater se clearance amlodipinu snižuje a poločas se prodlužuje,
což má za následek zvýšení AUC o přibližně 40–60 % (viz bod 4.2, 4.4).