Quetiapine polpharma

kteří jsou vystaveni vyššímu riziku střevní neprůchodnosti, včetně těch, kteří dostávají souběžně více
léků snižujících střevní motilitu a/nebo udávají příznaky zácpy. Pacienti se střevní obstrukcí/ileem
mají být léčeni s pečlivým sledováním a neodkladnou péčí.

Žilní tromboembolizmus (VTE)
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE).
Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory
pro VTE, měly by být před i během léčby kvetiapinem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně
mají být uplatněna preventivní opatření.

Pankreatitida
Pankreatitida byla hlášena jak v klinických sledováních, tak ve sledováních po zavedení přípravku na
trh. V případě poregistračních hlášení, i když ne všechny případy byly komplikovány rizikovými
faktory, vykazovalo mnoho pacientů rizikové faktory, které jsou spojovány s pankreatitidou, jako jsou
zvýšené triglyceridy (viz bod 4.4 Lipidy), žlučníkové kameny nebo konzumace alkoholu.

Nesprávné použití a zneužití
Byly hlášeny případy nesprávného použití nebo zneužití. Při předepisování kvetiapinu pacientům se
zneužíváním alkoholu nebo drog v anamnéze může být nezbytná zvýšená opatrnost.

Další informace
Data o kvetiapinu podávaného v kombinaci s valproátem sodným nebo lithiem u akutních, středně
těžkých až těžkých manických epizod jsou omezená; kombinovaná terapie však byla dobře tolerována
(viz bod 4.8 a 5.1). Údaje svědčí o aditivním účinku ve 3. týdnu léčby.

Laktosa
Quetiapine Polpharma obsahuje monohydrát laktosy.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k účinku kvetiapinu na centrální nervový systém, je třeba věnovat zvýšenou pozornost
podávání přípravku Quetiapine Polpharma v kombinaci s jinými centrálně působícími látkami nebo
alkoholem.

Je třeba postupovat opatrně při léčbě pacientů užívajících jiné léky s anticholinergními
(muskarinovými) účinky (viz bod 4.4).

Na metabolismu kvetiapinu se primárně podílí cytochrom P450, zejména enzym CYP3A4.
V interakční studii se zdravými dobrovolníky způsobilo současné podávání kvetiapinu (v dávce mg) s ketokonazolem (inhibitor CYP 3A4) 5 až 8násobné zvýšení AUC kvetiapinu. Z tohoto důvodu
je souběžné podávání kvetiapinu a inhibitorů CYP 3A4 kontraindikované. Dále se nedoporučuje
konzumovat během léčby kvetiapinem grapefruitovou šťávu.

V klinické studii pro stanovení farmakokinetiky s opakovanými dávkami kvetiapinu, který byl
podávaný před a v průběhu léčby karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů), souběžné
podávání karbamazepinu signifikantně zvýšilo clearance kvetiapinu. Toto zvýšení clearance snižuje
systémovou dostupnost kvetiapinu (měřenou jako plocha pod křivkou – AUC) průměrně až na 13 %
systémové dostupnosti kvetiapinu podávaného samostatně, u některých pacientů bylo dokonce
pozorováno větší snížení. V důsledku této interakce může dojít ke snížení plazmatické koncentrace
kvetiapinu, což může mít vliv na účinnost léčby. Současné podávání kvetiapinu a fenytoinu (jiný
induktor mikrozomálních enzymů) zvyšuje clearance kvetiapinu přibližně o 450 %.

Pacienti užívající induktory jaterních enzymů mohou začít s terapií kvetiapinem pouze tehdy, jestliže
lékař dojde k závěru, že výhody léčby kvetiapinem převáží rizika vysazení induktorů jaterních
enzymů. Je důležité, aby jakákoliv změna v léčbě induktory probíhala postupně a pokud je potřeba,
aby byly induktory nahrazeny léčivem, které jaterní enzymy neindukuje (např. valproát sodný) (viz
bod 4.4).

Farmakokinetika kvetiapinu se signifikantně nezměnila při současném podávání s antidepresivy
imipraminem (inhibitor CYP 2D6) nebo s fluoxetinem (inhibitor CYP 3A4 a CYP 2D6).

Farmakokinetika kvetiapinu se signifikantně nezměnila při současném podávání antipsychotik jako
risperidon nebo haloperidol. Současné podávání kvetiapinu a thioridazinu způsobilo zvýšení clearance
kvetiapinu přibližně o 70 %.

Farmakokinetika kvetiapinu se signifikantně nezměnila při současném podávání s
cimetidinem.

Při současném podávání kvetiapinu a lithia nedochází ke změnám ve farmakokinetice lithia.

V 6týdenní randomizované studii s lithiem a kvetiapinem ve formě tablet s prodlouženým
uvolňováním ve srovnání s placebem a s kvetiapinem ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním u
dospělých pacientů s akutní mánií byl pozorován vyšší výskyt extrapyramidových příhod (zejména
třes), somnolence a přírůstku hmotnosti ve skupině s přidaným lithiem ve srovnání se skupinou
s přidaným placebem (viz bod 5.1).

Při souběžném podávání valproátu sodného a kvetiapinu nebyla klinicky relevantně ovlivněna
farmakokinetika ani jednoho z nich. Na rozdíl od skupin s monoterapií byl v kombinační skupině
s valproátem, kvetiapinem nebo oběma zjištěn v retrospektivní studii u dětí a dospívajících vyšší
výskyt leukopenie a neutropenie.

Nebyly prováděny interakční studie s běžně používanými kardiovaskulárními přípravky.

Je třeba opatrnost v případech, kdy je kvetiapin užíván současně s léčivy způsobujícími elektrolytovou
nerovnováhu nebo prodloužení QT intervalu.

U pacientů užívajících kvetiapin byly hlášeny falešně pozitivní výsledky imunoenzymatických testů
na metadon a tricyklická antidepresiva. Je vhodné ověřit sporné výsledky takových
imunoenzymatických testů pomocí odpovídající chromatografické metody.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
První trimestr
Přiměřené množství publikovaných dat o těhotných ženách (tj. mezi 300 až 1000 výsledků u těhotných
žen), včetně jednotlivých hlášení a některých observačních studií, nenaznačují zvýšené riziko
malformací v důsledku léčby. Avšak na základě všech dostupných údajů není možné učinit definitivní
závěr. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Proto má být kvetiapin
používán během těhotenství pouze tehdy, pokud přínos převáží nad možnými riziky.

Třetí trimestr
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
kvetiapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z
vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy
agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu
potravy. Proto mají novorozenci být pečlivě monitorováni.

Kojení
Na základě velmi omezených údajů ze zveřejněných hlášení o vylučování kvetiapinu do mateřského
mléka, se vylučování kvetiapinu při terapeutických dávkách zdá být nekonzistentní. Vzhledem k
nedostatku robustních údajů je nutné učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení, nebo přerušit léčbu
kvetiapinem, a současně brát v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu.

Fertilita
Účinky kvetiapinu na fertilitu u člověka nebyly hodnoceny. Účinky spojené se zvýšenými hladinami
prolaktinu byly pozorovány u potkanů, ačkoli ty nejsou přímo relevantní pro člověka (viz bod
5.3 Předklinické údaje).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem ke svému účinku na centrální nervový systém může kvetiapin ovlivňovat činnosti
vyžadující zvýšenou pozornost. Pacientům je proto třeba doporučit, aby neřídili motorová vozidla ani
neobsluhovali stroje do doby, než bude známa jejich individuální vnímavost.

4.8 Nežádoucí účinky

Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky spojené s užíváním kvetiapinu (≥10 %) patří somnolence,
závrať, sucho v ústech, příznaky z vysazení (přerušení léčby), zvýšené sérové hladiny triglyceridů,
zvýšení celkového cholesterolu (zejména LDL cholesterolu), snížení HDL cholesterolu, přibývání na
váze, snížená hladina hemoglobinu a extrapyramidové symptomy.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků spojených s terapií kvetiapinem je uvedena v tabulce níže
(tabulka 1) (podle doporučení pracovní skupiny CIOMS III, 1995).

Tabulka 1 Nežádoucí účinky spojené s terapií kvetiapinem

Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následovně: Velmi časté (≥1/10), časté
(≥1/100, <1/10), méně časté (≥1/1 000, <1/100), vzácné (≥1/10 000,<1/1 000), velmi vzácné (<000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída
orgánovýc
h systémů
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není
zná
mo
Poruchy
krve a
lymfatickéh
o systému
Snížené
hodnoty
hemoglobin
uLeukopenie, snížený
počet
neutrofilů28,
zvýšený
počet
eozinofilůNeutropenietrombocytopenie
, anémie,
snížený počet
krevních
destiček13
Agranulocytóza6

Poruchy
imunitního
systému
Reakce z
přecitlivělosti
(včetně
alergických
kožních reakcí)
Anafylaktická
reakce
Endokrinní
poruchy
Hyperprolakt
inémie15,
snížení
celkového
T424, snížení
volného T424,
snížení
celkového
T324, zvýšení
TSHSnížení volného
T324,
hypotyreóza Nepřiměřená
sekrece
antidiuretickéh
o hormonu

Poruchy
metabolism
u a výživy

Zvýšené
hladiny
sérových
triglyceridů
10, 30,
zvýšené
hladiny
celkového
cholesterol
u (zvláště
pak LDL
cholesterol
u)11, 30,
snížené
hladiny
HDL
cholesterol
u17, 30,
přírůstek
hmotnosti8,

Zvýšená
chuť k jídlu,
hladina
krevní
glukózy
zvýšena na
hyperglykem
ické
hodnoty6, Hyponatremie19,
diabetes
mellitus1, 5,
zhoršení již
existujícího
diabetu
Metabolický
syndrom

Psychiatric
ké poruchy
Abnormální
sny a noční
můry,
sebevražedné
myšlenky a
sebevražedné
chování
Náměsíčnost a
podobné reakce
jako mluvení ze
spánku a
poruchy příjmu
potravy
související se
spánkem

Poruchy
nervového
systému
Závratě4,16,
somnolence
2,16, bolest
hlavy,
extrapyram
idové
symptomyDysartrie Epileptické
záchvaty1,
syndrom
neklidných
nohou, tardivní
dyskineze1,5,
synkopa 4,
Srdeční
poruchy
Tachykardie, palpitaceProdloužení
QT1, 12, 18,
bradykardie Kardiomyo
patie,
myokarditi
da
Poruchy
oka
Rozmazané
vidění

Cévní
poruchy
Ortostatická
hypotenze
4,16
Žilní
tromboembolis
mus
Respirační,
hrudní a
mediastiná
lní poruchy
Dyspnoe 23 Rýma
Gastrointe
stinální
poruchy
Sucho
v ústech
Zácpa,
dyspepsie,
zvraceníDysfagie7 Pancreatitida1,
střevní
obstrukce/ileus


Poruchy
jater a
žlučových
cest
Zvýšené
hladiny
sérové
alaninaminot
ransferázy
(ALT)3,
zvýšené
hladiny
gama-GTZvýšené hladiny
sérové
aspartátaminotra
nsferázy (AST)Žloutenka5,
hepatitida

Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
Angioedém5,
Stevens-
Johnsonův
syndromToxická
epidermální
nekrolýza,
erythema
multiforme
Poléková
vyrážka s
eosinofilií a
systémový
mi příznaky
(DRESS),
kožní
vaskulitida
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Rhabdomyolý
za

Poruchy
ledvin a
močových
cest
Retence moči
Stavy
spojené s
těhotenství
m,
šestinedělí
m a
perinatální
m obdobím
Syndrom z
vysazení
léku u
novorozenc
ůPoruchy
reprodukčn
ího
systému a
prsu
Sexuální
dysfunkce
Priapismus,
galaktorea, otok
prsu,
menstruační
porucha

Celkové
poruchy a
reakce v
místě
aplikace
Symptomy
spojené s
vysazením
1,9
Mírná
astenie,
periferní
edém,
podrážděnost
, pyrexie
Neuroleptický
maligní
syndrom1,
hypotermie

Vyšetření Zvýšení hladin
kreatin-
fosfokinázy v
krvi14

Viz bod 4.4.
Může se objevit somnolence, obvykle během prvních dvou týdnů léčby kvetiapinem, a v průběhu
pokračující léčby většinou vymizí.
U některých pacientů užívajících kvetiapin bylo pozorováno asymptomatické zvýšení (změna
z normálu na >3xULN kdykoliv) hladiny sérové transaminázy (ALT, AST) nebo gama-GT. Tato
zvýšení byla obvykle během pokračující léčby reverzibilní.
Tak jako i ostatní antipsychotika s alfa-1 adrenergní blokádou, může také kvetiapin často vyvolat
ortostatickou hypotenzi spojenou se závratí, tachykardií a u některých pacientů se synkopou,
zejména v průběhu úvodní titrační periody (viz bod 4.4).
Frekvence výskytu těchto nežádoucích účinků pochází pouze z údajů získaných po zavedení
přípravku na trh u kvetiapinu s okamžitým uvolňováním.
Hladina krevního cukru nalačno ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) nebo hladina krevního cukru po jídle
≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) naměřená přinejmenším v jednom případě.
Zvýšení poměru dysfagie u kvetiapinu vs. placebo bylo pozorováno pouze v klinických pokusech
u bipolární deprese.
Na základě nárůstu tělesné hmotnosti o >7 % oproti počátku léčby. Objevuje se převážně
v prvních týdnech léčby u dospělých.
Následující symptomy spojené s vysazením byly pozorovány nejčastěji v akutních, placebem
kontrolovaných klinických studiích, které sledovaly výskyt příznaků z vysazení při monoterapii:
nespavost, nauzea, bolesti hlavy, průjem, zvracení, závrať a podrážděnost. Výskyt těchto reakcí
se signifikantně snižoval po jednom týdnu po vysazení léčby.
10 Výskyt hladiny triglyceridů ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacienti ve věku ≥18 let) nebo ≥mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (pacienti ve věku <18 let) přinejmenším jednou.
11 Výskyt hladiny cholesterolu ≥240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (pacienti ve věku ≥18 let) nebo ≥mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (pacienti ve věku <18 let) přinejmenším jednou. Bylo pozorováno velmi
časté zvýšení LDL cholesterolu o ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Průměrná změna u pacientů, u
kterých nastalo takovéto zvýšení, byla 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).
12 Viz text níže.
13 Výskyt počtu krevních destiček ≤100 x 109/l přinejmenším jednou.
14 Na základě hlášení o nežádoucích účincích z klinických studií týkajících se zvýšené krevní
hladiny kreatinfosfokinázy, bez spojitosti s neuroleptickým maligním syndromem.
15 Hladiny prolaktinu (u pacientů starších 18 let): >20μg/l (>869,56 pmol/l) u mužů; >30μg/l
(>1304,34 pmol/l) u žen kdykoliv.
16 Může vést k pádu.
17 HDL cholesterol: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) muži; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) ženy kdykoliv.
18 Výskyt pacientů se změnou QTc z hodnoty <450 ms na ≥450 ms a se zvýšením ≥30 ms.
Průměrná změna a incidence pacientů s posunem na klinicky významné hodnoty jsou u
kvetiapinu a placeba v placebem kontrolovaných studiích s kvetiapinem podobná.
19 Přesun z hodnoty >132 mmol/l na hodnotu ≤132 mmol/l minimálně v jednom případě.
20 Případy sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování byly hlášeny během terapie
kvetiapinem nebo bezprostředně po jejím ukončení (viz odstavce 4.4 a 5.1).
21 Viz bod 5.1.
22 Hladina hemoglobinu snížená na ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) u mužů resp. ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u
žen byla minimálně v jednom případě zjištěna u 11 % pacientů léčených kvetiapinem ve všech
klinických studiích, včetně pokračujících nezaslepených sledování. U těchto pacientů byl střední
maximální pokles hemoglobinu kdykoliv -1,50 g/dl.
23 Tato hlášení se často vyskytovala při tachykardii, závratích, ortostatické hypotenzi popřípadě
základním srdečním či respiračním onemocnění.
24 Na základě posunu z normální výchozí hodnoty na potenciálně klinicky významnou hodnotu
kdykoliv po zahájení ve všech klinických studiích. Posuny hodnot celkového T4, volného T4,
celkového T3 a volného T3 jsou definovány jako <0,8 × LLN (pmol/l) a posun TSH je >5 mIU/l
kdykoliv.
25 Na základě zvýšené míry zvracení u starších pacientů (ve věku ≥ 65 let).
26 Na základě změn výchozích hodnot neutrofilů z ≥1,5 × 109/l na 0,5 × 109/l kdykoliv v průběhu
léčby a na základě pacientů se silnou neutropenií (<0,5 × 109/l ) a infekce během všech
klinických studií s kvetiapinem (viz bod 4.4).
27 Na základě posunů z normální výchozí hodnoty na potenciálně klinicky významnou hodnotu
kdykoliv po zahájení ve všech klinických studiích. Změny hodnot eozinofilů jsou definovány
jako > 1 × 109 buněk/l kdykoliv.
28 Na základě posunů z normální výchozí hodnoty na potenciálně klinicky významnou hodnotu
kdykoliv po zahájení ve všech klinických studiích. Změny hodnot počtu bílých krvinek jsou
definovány jako ≤3 × 109 buněk/l kdykoliv.
29 Na základě hlášení nežádoucích příhod metabolického syndromu ze všech klinických studií
kvetiapinu.
30 U některých pacientů bylo v klinických studiích hlášeno zhoršení více než jednoho
metabolického faktoru – tělesné hmotnosti, krevní glukózy a lipidů (viz odstavec 4.4).
31 Viz bod 4.6.
32 Může se vyskytnout při zahájení léčby nebo přibližně v tomto období a mohou souviset s
vysokým krevním tlakem popřípadě se synkopou. Četnost vycházející z hlášení nežádoucích
příhod bradykardie a podobných příhod ve všech klinických pokusech s kvetiapinem.

Při užití neuroleptik byly hlášeny případy prodloužení intervalu QT, ventrikulární arytmie, náhlého
nevysvětlitelného úmrtí, srdeční zástavy a torsades de pointes a jsou považovány za účinky vázané na
lékovou třídu.

V souvislosti s léčbou kvetiapinem byly hlášeny těžké kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN), polékovou vyrážku s
eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS).

Děti a dospívající
U dětí a dospívajících pacientů je nutno počítat se stejnými nežádoucími účinky, jako jsou výše
popsané účinky u pacientů dospělých. Dále uváděný přehled shrnuje nežádoucí účinky vyskytující se u
dětí a dospívajících pacientů (ve věku 10-17 let) s vyšší frekvencí, než je tomu u populace dospělých,
nebo nežádoucí účinky, které nebyly u dospělé populace vůbec zjištěny.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících spojené s léčbou kvetiapinem, které se
vyskytují s vyšší frekvencí než u dospělých, nebo nebyly u dospělé populace vůbec zjištěny.

Četnost výskytu nežádoucích účinků je utříděna následujícím způsobem: velmi časté (>1/10), časté
(>1/100, <1/10), méně časté (>1/1 000, <1/100), vzácné (>1/10 000, <1/1 000) a velmi vzácné
(<1/10 000).

Třída
orgánových systémů
Velmi časté Časté
Endokrinní poruchy Zvýšené hladiny
prolaktinu1

Poruchy metabolismu a
výživy
Zvýšená chuť k jídlu
Poruchy nervového
systému
Extrapyramidové
symptomy3, 4
Synkopa
Cévní poruchy Zvýšený krevní tlak2
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Rýma
Gastrointestinální
poruchy
Zvracení
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Podrážděnost1 Hladiny prolaktinu (pacienti ve věku <18 let): >20 ug/l (>869,56 pmol/l) u mužů; >26 ug/l (>
1130,428 pmol/l) u žen kdykoliv. Necelé 1 % pacientů vykazovalo zvýšení hladiny prolaktinu
>100 ug/l.
Na základě posunů nad klinicky významný práh (upraveno dle kritérií Národních zdravotních
ústavů) nebo zvýšení >20 mmHg pro systolický respektive >10 mmHg pro diastolický krevní tlak
kdykoliv ve dvou akutních (3-6 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studiích u dětí a
dospívajících.
Poznámka: Frekvence je shodná s frekvencí zjištěnou u dospělých pacientů, podrážděnost však
může u dětí a dospívajících mít ve srovnání s dospělými pacienty jiné klinické důsledky.
Viz bod 5.1.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek