Platel

přípravku.
CLARINET a PICOLO studie byly provedeny za použití vytvořených roztoků klopidogrelu. Ve studii
relativní biologické dostupnosti u dospělých, naředěný roztok klopidogrelu prokázal podobný rozsah
a mírně vyšší rychlost absorpce hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu ve srovnání
s registrovanými tabletami.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.
Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2–2,5 ng/ml po
jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě měření
vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50%.
Distribuce
Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické
proteiny (z 98 %, resp. z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.
Biotransformace
Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován
dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na
neaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována
mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-
klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní
metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. Aktivní metabolit je vytvářen převážně CYP2C19 za pomocí
několika dalších izoenzymů CYP, včetně CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Aktivní thiolový metabolit,
který byl izolován in vitro, se rychle a ireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje agregaci
destiček.
Cmax aktivního metabolitu po jednorázové úvodní dávce 300 mg klopidogrelu je dvakrát větší, než po
čtyřech dnech podávání 75 mg udržovací dávky. Cmax je dosažena přibližně 30 až 60 minut po podání.
Eliminace
Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného 14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí
a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas
klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu činí
hodin po jednorázovém i opakovaném podání.
Farmakogenetika
CYP2C19 se podílí na vzniku aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu.
Farmakokinetika a protisrážlivý účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na
genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno ex vivo stanovením agregace destiček.
Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*jsou nefunkční. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 tvoří většinu alel se sníženou funkcí v kavkazské
(85 %) a v asijské (99 %) populaci pomalých metabolizátorů. Ostatní alely spojované s nepřítomností
nebo se sníženým metabolismem jsou méně časté a zahrnují: CYP2C19*4, *5, *6, *7 a 8. Jak je uvedeno
výše, pacient se statutem pomalého metabolizátora bude mít dvě nefunkční alely. Publikované údaje
o genotypových frekvencích pomalých metabolizátorů CYP2C19 udávají zhruba 2 % v kavkazské
populaci, 4 % v černošské populaci a 14 % u Číňanů. Jsou k dispozici testy pro zjištění pacientova
genotypu CYP2C19.
V překřížené studii zahrnující 40 zdravých subjektů, přičemž v každé ze čtyř skupin metabolizátorů
CYP2C19 (ultrarychlí, rychlí, středně rychlí a pomalí) bylo 10 subjektů, byly hodnoceny
farmakokinetické a protisrážlivé odpovědi při podávání dávky 300 mg a následně 75 mg/den, a 600 mg
a následně 150 mg/den, v obou případech celkem po dobu 5 dní (ustálený stav). Mezi ultrarychlými,
rychlými a středně rychlými metabolizátory nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly v expozici
aktivnímu metabolitu a ve střední hodnotě inhibice agregace destiček (IPA). U pomalých metabolizátorů
byla expozice aktivnímu metabolitu snížena o 63–71 % ve srovnání s rychlými metabolizátory.
V dávkovacím režimu 300 mg/75 mg byly u pomalých metabolizátorů se střední hodnotou IPA (5 μmol
ADP) 24 % (24 hodin) a 37 % (den 5) protisrážlivé odpovědi sníženy, ve srovnání s IPA 39 % (24 hodin)
a 58 % (den 5) u rychlých metabolizátorů a 37 % (24 hodin) a 60 % (den 5) u středně rychlých
metabolizátorů. V případě dávkovacího režimu 600 mg/150 mg byla u pomalých metabolizátorů

expozice aktivnímu metabolitu vyšší, než při režimu 300 mg/75 mg. Kromě toho byly hodnoty IPA
32 % (24 hodin) a 61 % (den 5), což byly hodnoty vyšší než u pomalých metabolizátorů v režimu
300 mg/75 mg, a byly obdobné jako u jiných skupin metabolizátorů CYP2C19 dostávajících dávky
300 mg/75 mg. V klinických studiích dosud nebyl pro tuto populaci pacientů stanoven odpovídající
dávkovací režim.
V souladu s výše uvedenými výsledky bylo meta-analýzou 6 studií zahrnujících 335 subjektů léčených
klopidogrelem v ustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivnímu metabolitu u středně rychlých
metabolizátorů byla snížena o 28 %, a u pomalých metabolizátorů o 72 %, zatímco inhibice agregace
destiček (5 μmol ADP) byla snížena, přičemž IPA byla o 5,9 %, resp. 21,4 % nižší než u rychlých
metabolizátorů.
Vliv genotypu CYP2C19 na klinický výsledek u pacientů léčených klopidogrelem ještě nebyl
v prospektivních randomizovaných kontrolovaných klinických studiích hodnocen. Pro vyhodnocení
jeho vlivu však byla u pacientů léčených klopidogrelem provedena řada retrospektivních analýz, z nichž
jsou známy výsledky genotypu: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),
TRITON-TIMI 38 (n=1477) a ACTIVEA-A (n=601), stejně jako množství publikovaných kohortních
studií.
V TRITON-TIMI 38 a 3 kohortních studiích (Collet, Sibbig, Giusti) byl u kombinované skupiny
pacientů se statutem buď středně rychlých nebo pomalých metabolizátorů vyšší výskyt
kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) nebo trombózy stentu ve
srovnání s rychlými metabolizátory.
V CHARISMA a v jedné kohortní studii (Simon) byl pozorován zvýšený výskyt příhod pouze
u pomalých metabolizátorů ve srovnání s rychlými metabolizátory.
V CURE, CLARITY, ACTIVEA-A a v jedné kohortní studii (Trenk) nebyl zjištěn zvýšený výskyt
příhod na základě metabolického statutu.
Žádná z těchto analýz nebyla dostatečná pro zjištění odlišností výsledku u pomalých metabolizátorů.
Zvláštní populace
Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:
Porucha funkce ledvin
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí
(clearance kreatininu 5–15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší
(25 %) než u zdravých jedinců, nicméně prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých
dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u všech
pacientů.
Porucha funkce jater
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých
dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.
Rasa
Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se
liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné
omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny.
Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25násobku expozice u člověka, které je dosaženo při
podávání klinických dávek 75 mg/den, a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy zúčastněné
v metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní
enzymy pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí potíže/intolerabilita
(gastritida, žaludeční eroze a/nebo zvracení).
Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů myším
a 104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25násobek expozice
u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).
Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou genotoxickou
aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní
u potkanů ani u králíků. U laktujících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje
potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem
ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich
účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).