Parnido

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, jiná antipsychotika ATC kód: N05AX
Parnido obsahuje racemickou směs (+)- a (-)-paliperidonu.

Mechanismus účinku
Paliperidon je selektivní blokátor monoaminových účinků, jejichž farmakologické vlastnosti jsou
odlišné od tradičních neuroleptik. Paliperidon se silně váže na serotoninergní 5-HT2 receptory a
dopaminergní D2 receptory. Paliperidon také blokuje alfa1-adrenergní receptory a v menším rozsahu
H1-histaminergní a alfa2-adrenergní receptory. Farmakologická účinnost (+)- a (-)-enanciomérů
paliperidonu je kvalitativně i kvantitativně podobná.

Paliperidon se neváže na cholinergní receptory. Přestože je paliperidon silným D2-antagonistou,
o kterých se předpokládá, že zmírňují pozitivní projevy schizofrenie, působí méně katalepticky a snižuje
motorické funkce v menším rozsahu než tradiční neuroleptika. Dominující centrální serotoninový
antagonismus může snížit tendenci paliperidonu vyvolat exprapyramidové nežádoucí účinky.

Klinická účinnost

Schizofrenie
Účinnost paliperidonu při léčbě schizofrenie byla stanovena ve třech multicentrických placebem



kontrolovaných dvojitě zaslepených 6týdenních studiích u pacientů, kteří splnili DSM-IV kritéria pro
schizofrenii. Dávky paliperidonu byly různé ve třech studiích a pohybovaly se v rozmezích od 3 do
15 mg jednou denně. Primární cílový parametr účinnosti byl definován jako snížení celkového skóre
stupnice pozitivních a negativních příznaků (PANSS), jak je prezentováno v následující tabulce.
Stupnice PANSS je schválený vícepoložkový soupis vycházející z pěti faktorů na hodnocení pozitivních
symptomů, negativních symptomů, neuspořádaných myšlenek, nekontrolovaného nepřátelství/rozrušení
a úzkosti/deprese. Všechny testované dávky paliperidonu jsou odděleny od placeba v den 4 (p < 0,05).
Předdefinované sekundární cílové parametry zahrnovaly stupnici osobní a sociální dovednosti (Personal
and Social Performance = PSP) a stupnici Clinical Global Impression – Severity (CGI-S). Ve všech
třech studiích byl paliperidon lepší než placebo v PSP a CGI-S. Jako sekundární cílový parametr byla
hodnocena účinnost také výpočtem odezvy na léčbu (definované jako snížení celkového skóre PANSS
o ≥ 30 %).

Studie zaměřené na schizofrenii: Celkové skóre stupnice pro pozitivní a negativní symptomy
schizofrenie (PANSS) - Změny od výchozích hodnot ke konečné hodnotě – LOCF ve studiích
R076477-SCH-303, R076477-SCH-304, a R076477-SCH-305: Intent-to-Treat Analysis Set
Placebo Paliperidon
mg
Paliperidon
mg
Paliperidon
mg
Paliperidon
12 mg
R076477-SCH-Střední výchozí
hodnota (SD)
Střední hodnota
změny (SD)
P-hodnota (vs.
placebo)
Rozdíl středních
hodnot LS (SE)
(n=126)
94,1 (10,74)

-4,1 (23,16)
(n=123)
94,3 (10,48)

-17,9 (22,23)

<0,
-13,7 (2,63)
(n=122)
93,2 (11,90)

-17,2 (20,23)

<0,
-13,5 (2,63)
(n=129)
94,6 (10,98)

-23,3 (20,12)

<0,
-18,9 (2,60)
R076477-SCH-Střední výchozí
hodnota (SD)
Střední hodnota
změny (SD)
P-hodnota (vs.
placebo)
Rozdíl středních
hodnot LS (SE)
(n=105)
93,6 (11,71)

-8,0 (21,48)
(n=111)
92,3 (11,96)

-15,7 (18,89)

0,
-7,0 (2,36)
(n=111)
94,1 (11,42)

-17,5 (19,83)

<0,
-8,5 (2,35)
R076477-SCH-Střední výchozí
hodnota (SD)
Střední hodnota
změny (SD)
P-hodnota (vs.
placebo)
Rozdíl středních
hodnot LS (SE)
(n=120)
93,9 (12,66)

-2,8 (20,89)
(n=123)
91,6 (12,19)

-15,0 (19,61)

<0,
-11,6 (2,35)
(n=123)
93,9 (13,20)

-16,3 (21,81)

<0,
7PANSS. Dávka 15 mg byla také zahrnuta do studie Study R076477-SCH-305, ale výsledky nejsou
prezentovány, protože dávka převyšuje nejvyšší doporučenou denní dávku 12 mg.

Studie zaměřené na schizofrenii: Podíl pacientů se stavem odezvy na konečnou hodnotu LOCF
Studie R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 a R076477-SCH-305: Intent-to-Treat Analysis Set
Placebo Paliperidon
mg
Paliperidon
mg
Paliperidon
mg
Paliperidon
12 mg
R076477-SCH-n







S odezvou, n (%)
Bez odezvy, n (%)
P-hodnota (vs.
placebo)
38 (30,2)
88 (69,8)
69 (56,1)
54 (43,9)
< 0,62 (50,8)
60 (49,2)
0,79 (61,2)
50 (38,8)
< 0,R076477-SCH-n
S odezvou, n (%)
Bez odezvy, n (%)
P-hodnota (vs.
placebo)

36 (34,3)
69 (65,7)

55 (50,0)
55 (50,0)
0,
57 (51,4)
54 (48,6)
0,R076477-SCH-n
S odezvou, n (%)
Bez odezvy, n (%)
P-hodnota (vs.
placebo)

22 (18,3)
98 (81,7)

49 (39,8)
74 (60,2)
0,
56 (45,5)
67 (54,5)
< 0,

V dlouhodobých studiích koncipovaných za účelem zhodnocení trvání účinku byl paliperidon významně
účinnější než placebo při udržovací léčbě projevů a oddálení relapsu schizofrenie. Po 6týdenní léčbě
akutní epizody a po stabilizaci po dalších 8 týdnů paliperidonem (dávkové rozpětí od 3 do 15 mg jednou
denně) byli pacienti randomizováni ve dvojitě zaslepeném uspořádání, buď do skupiny pokračující
v léčbě paliperidonem, nebo do skupiny s placebem, a to až do doby, než se u nich objevily příznaky
relapsu schizofrenie. Studie byla časně ukončena z důvodu účinnosti, kdy byla prokázána významně
delší doba do relapsu u pacientů léčených paliperidonem ve srovnání s placebem (p = 0,0053).

Schizoafektivní porucha
Účinnost paliperidonu při akutní léčbě psychotických a manických symptomů u schizoafektivní poruchy
byla stanovena ve dvou placebem kontrolovaných 6týdenních studiích u dospělých pacientů bez
začlenění starších pacientů. Zařazené subjekty 1) splňovaly kritéria DSM-IV pro schizoafektivní
poruchu ověřená při řízeném klinickém rozhovoru pro poruchy DSM-IV, 2) měly celkové skóre podle
stupnice pozitivních a negativních příznaků (PANSS) nejméně 60 a 3) vykazovaly význačné náladové
symptomy, což potvrdilo minimální skóre 16 dle škály Young Mania Rating Scale (YMRS) a/nebo
Hamiltonovy stupnice 21 pro posuzování deprese (HAM-D 21). Populace zahrnovala pacienty se
schizoafektivní poruchou bipolárního i depresivního typu. V jedné z těchto studií byla stanovena
účinnost u 211 pacientů, kteří dostávali proměnlivé dávky paliperidonu (3 – 12 mg jednou denně).
Ve druhé studii byla stanovena účinnost u 203 pacientů, kteří užívali jednu ze dvou hladin dávek
paliperidonu: 6 mg s možností snížení na 3 mg (n = 105) nebo 12 mg s možností snížení na 9 mg (n = 98)
jednou denně. Obě studie zahrnovaly pacienty, kteří dostávali paliperidon buď jako monoterapii nebo v
kombinaci se stabilizátory nálady a/nebo antidepresivy. Dávka se podávala ráno bez ohledu na jídlo.
Účinnost byla hodnocena pomocí stupnice PANSS.

Skupina užívající paliperidon ve studii s proměnlivou dávkou (dávkování mezi 3 až 12 mg/den, střední
modální dávka 8,6 mg/den) a skupina s vyšší dávkou paliperidonu ve studii sledující dvě hladiny dávky
(12 mg/den s možností snížení na 9 mg/den) vykazovaly za 6 týdnů na stupnici PANSS lepší výsledky
v porovnání s placebem. Ve skupině s nižší dávkou ve studii sledující dvě hladiny dávky (6 mg/den
s možností snížení na 3 mg/den) nevykazoval paliperidon v porovnání s placebem výrazné rozdíly.
Pouze několik subjektů dostávalo dávku 3 mg v obou studiích a účinnost této dávky nebylo možné
stanovit. Statisticky významné zlepšení manických symptomů měřených dle YMRS (sekundární škála
pro hodnocení účinnosti) bylo pozorováno u pacientů ze skupiny s proměnlivou dávkou a ve druhé studii
u pacientů ze skupiny s vyšší dávkou paliperidonu.

Po sloučení výsledků z obou studií lze říci, že paliperidon zlepšil ve srovnání s placebem v konečném
bodě psychotické a manické symptomy schizoafektivní poruchy při podávání buď jako monoterapie
nebo v kombinaci se stabilizátory nálady a/nebo antidepresivy. Nicméně celkový rozsah účinku, co se
týče PANSS a YMRS, pozorovaného u monoterapie byl vyšší než v případě účinku pozorovaného
u souběžně podávaných antidepresiv a/nebo stabilizátorů. Ve sloučené populaci navíc nebyl paliperidon



účinný z hlediska psychotických symptomů u pacientů, kteří souběžně užívali stabilizátory nálady a
antidepresiva, tato populace však byla malá (30 pacientů ve skupině s paliperidonem a 20 pacientů
ve skupině s placebem). Dále ve studii SCA-3001 v ITT (Intent to Treat) populaci byl účinek na
psychotické příznaky měřený pomocí PANSS zřetelně nižší a u pacientů užívajících zároveň
stabilizátory nálady a/nebo antidepresiva nedosáhl statistické prokazatelnosti. Účinek paliperidonu na
depresivní symptomy nebyl v těchto studiích prokázán, ale byl prokázán v dlouhodobé studii s injekčně
podávaným paliperidonem s dlouhodobým účinkem (viz níže v tomto bodě).

Sledování podskupin populace neprokázalo rozdíly v odezvě z hlediska pohlaví, věku nebo zeměpisné
oblasti. Nebyl dostatek údajů k výzkumu rozdílů na základě rasové příslušnosti. Jako sekundární cílový
parametr byla hodnocena účinnost také výpočtem odezvy na léčbu (definované jako snížení celkového
skóre PANSS o ≥ 30 % a skóre CGI-C ≤ 2).

Studie zaměřené na schizoafektivní poruchu: Primární parametr účinnosti, změna celkového
skóre PANSS z výchozí hodnoty ve studiích R076477-SCA-3001 a R076477-SCA-3002: Intent-
to-Treat Analysis Set
Placebo Paliperidon
nižší dávka
(3 - 6 mg)
Paliperidon
vyšší dávka
(9 - 12 mg)
Paliperidon
proměnlivá
dávka
(3 - 12 mg)
R076477-SCA-Střední výchozí hodnota (SD)
Střední hodnota změny (SD)
P-hodnota (vs. placebo)
Rozdíl středních hodnot LS
(SE)
(n = 107)
91,6 (12,5)
-21,7 (21,4)
(n = 105)
95,9 (13,0)
-27,4 (22,1)
0,-3,6 (2,7)
(n = 98)
92,7 (12,6)
-30,6 (19,1)
0,-8,3 (2,8)

R076477-SCA-Střední výchozí hodnota (SD)
Střední hodnota změny (SD)
P-hodnota (vs. placebo)
Rozdíl středních hodnot LS
(SE)
(n = 93)
91,7 (12,1)
-10,8 (18,7)
(n = 211)
92,3 (13,5)
-20,0 (20,23)
< 0,-13,5 (2,63)
Poznámka: Negativní změna skóre indikuje zlepšení. LOCF = poslední provedené sledování.

Studie zaměřené na schizoafektivní poruchu: Sekundární parametr účinnosti, podíl pacientů se
stavem odezvy na konečnou hodnotu LOCF: Studie R076477-SCA-3001 a R076477-SCA-
3002: Intent-to- Treat Analysis Set
Placebo Paliperidon
nižší dávka
(3 - 6 mg)
Paliperidon
vyšší dávka
(9 - 12 mg)
Paliperidon
proměnlivá
dávka
(3 - 12 mg)
R076477-SCA-n
S odezvou, n (%)
Bez odezvy, n (%)
P-hodnota (vs. placebo)

43 (40,2)
64 (59,8)

59 (56,7)
45 (43,3)
0,
61 (62,2)
37 (37,8)
0,
R076477-SCA-n
S odezvou, n (%)
Bez odezvy, n (%)
P-hodnota (vs. placebo)

26 (28,0)
67 (72,0)

85 (40,5)
125 (59,5)
0,Odezva definována jako snížení z výchozí hodnoty o ≥ 30 % v celkovém skóre PANSS a ≤ 2 skóre
CGI-C

V dlouhodobé studii koncipované za účelem zhodnocení trvání účinku byl injekčně podávaný
paliperidon s dlouhodobým účinkem významně účinnější než placebo v udržení symptomatické kontroly



i v oddálení psychotických, manických relapsů a depresivních symptomů schizoafektivní poruchy. Po
13týdenní úspěšné léčbě akutní psychotické nebo afektivní epizody byli pacienti stabilizováni po dalších
12 týdnů injekčně podávaným paliperidonem s dlouhodobým účinkem (dávkami v rozmezí od 50 do
150 mg). Poté byli pacienti randomizováni do 15měsíční dvojitě zaslepené fáze studie prevence relapsu,
a to buď do skupiny pokračující v léčbě injekčně podávaným paliperidonem s dlouhodobým účinkem,
nebo do skupiny s placebem, a to až do doby, než se u nich objevily příznaky relapsu schizoafektivních
symptomů. Studie ukázala významně delší dobu do relapsu u pacientů léčených injekčně podávaným
paliperidonem s dlouhodobým účinkem ve srovnání s placebem (p<0,001).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s paliperidonem u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci léčba schizoafektivní
poruchy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Účinnost paliperidonu při léčbě schizofrenie u dospívajících ve věku od 12 do 14 let nebyla dosud
stanovena.

Účinnost paliperidonu u dospívajících pacientů se schizofrenií (paliperidon n = 149, placebo n = 51)
byla sledována v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 6týdenní studii s použitím
fixní dávky vycházející z tělesné hmotnosti léčených subjektů ve skupině, jimž byla podávána dávka
v rozmezí od 1,5 mg/den do 12 mg/den. Pacienti byli ve věku od 12 do 17 let a splňovali DSM-IV
kritéria pro schizofrenii. Účinnost byla hodnocena pomocí stupnice PANSS. Tato studie prokázala
účinnost paliperidonu u dospívajících pacientů se schizofrenií léčených střední dávkou. Sekundární
analýza dávek prokázala účinnost 3mg, 6mg a 12mg dávek podávaných jednou denně.

Studie zaměřená na schizofrenii u dospívajících: R076477-PSZ-3001: 6týdenní, s fixní dávkou,
placebem kontrolovaná Intent-to-Treat Analysis Set. LOCF změny cílového parametru od výchozích
hodnot
Placebo


n=Paliperidon
nízká dávka
1,5 mg
n=Paliperidon
střední dávka
nebo 6 mg*
n=Paliperidon
vysoká dávka
nebo mg**
n=Změna v PANSS skóre
Střední výchozí hodnota (SD)
Střední hodnota změny (SD)
P-hodnota (vs. placebo)
Rozdíl středních hodnot LS
(SE)

90,6 (12,13)
-7,9 (20,15)

91,6 (12,54)
-9,8 (16,31)
0,-2,1 (3,17)

90,6 (14,01)
-17,3 (14,33)
0,-10,1 (3,27)

91,5 (13,86)
-13,8 (15,74)
0,-6,6 (3,29)
Analýza odezvy
S odezvou, n (%)
Bez odezvy, n (%)
P-hodnota (vs. placebo)

17 (33,3)
34 (66,7)

21 (38,9)
33 (61,1)
0,
31 (64,6)
17 (35,4)
0,
24 (51,1)
23 (48,9)
0,Odezva definována jako snížení z výchozí hodnoty o ≥ 20 % v celkovém skóre PANSS
Poznámka: Negativní změna skóre indikuje zlepšení. LOCF = poslední provedené sledování.
* Skupina se střední dávkou: 3 mg pro subjekty < 51 kg, 6 mg pro subjekty ≥ 51 kg
** Skupina s vysokou dávkou: 6 mg pro subjekty < 51 kg, 12 mg pro subjekty ≥ 51 kg

Účinnost přípravku paliperidonu u dospívajících pacientů (ve věku 12 let a starších) se schizofrenií
(paliperidon n = 112, aripiprazole n = 114), jimž byly podávány proměnlivé dávky v rozmezí od
mg/den do 9 mg/den, byla rovněž hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně
kontrolované klinické studii s 8týdenní, dvojitě zaslepenou akutní fází a 18týdenní, dvojitě zaslepenou
udržovací fází. Změny v celkovém skóre PANSS oproti výchozímu stavu do 8. a 26. týdne byly mezi
skupinami léčenými paliperidonem a aripiprazolem numericky podobné. Navíc byl rozdíl v procentu
pacientů prokazujících ≥ 20 % zlepšení celkového skóre PANSS ve 26. týdnu mezi dvěma léčebnými
skupinami numericky podobný.




Studie zaměřená na schizofrenii u dospívajících: R076477-PSZ-3003: 26týdenní, s pružnou dávkou,
aktivně kontrolovaná Intent-to-Treat Analysis Set. LOCF změny cílového parametru od výchozích
hodnot
Paliperidon
3-9 mg
n=Aripiprazol
5-15 mg
n=Změna v PANSS skóre týdnů, akutní cílový parametr
Střední výchozí hodnota (SD)
Střední hodnota změny (SD)
P-hodnota (vs. aripiprazol)
Rozdíl středních hodnot LS
(SE)


89,6 (12,22)
-19,3 (13,80)
0,0,1 (1,83)


92,0 (12,09)
-19,8 (14,56)
Cílový parametr změna v
PANSS skóre ve 26. týdnu
Střední výchozí hodnota (SD)
Střední hodnota změny (SD)
P-hodnota (vs. aripiprazol)
Rozdíl středních hodnot LS
(SE)


89,6 (12,22)
-25,6 (16,88)
0,-0,3 (2,20)


92,0 (12,09)
-26,8 (18,82)
Cílový parametr analýza
odezvy ve 26. týdnu
S odezvou, n (%)
Bez odezvy, n (%)
P-hodnota (vs. aripiprazol)


86 (76,8)
26 (23,2)
0,

93 (81,6)
21 (18,4)
Odezva definována jako snížení z výchozí hodnoty o ≥ 20 % v celkovém skóre PANSS
Poznámka: Negativní změna skóre indikuje zlepšení. LOCF = poslední provedené sledování.